La maladie d’Alzheimer (MA) est la principale cause de démence dans le monde. Malgré sa prévalence élevée, une grande proportion de cas reste non diagnostiquée ou diagnostiquée tardivement. Le développement de biomarqueurs in vivo a profondément transformé le paradigme diagnostique de la MA, en permettant une détection plus précoce et plus précise des altérations neuro-pathologiques caractéristiques, notamment les plaques amyloïdes (Aß) et la tauopathie. Les biomarqueurs sont désormais regroupés dans le cadre conceptuel AT(N), intégrant les anomalies amyloïdes (A), tau (T) et la neurodégénérescence (N). Les techniques d’imagerie moléculaire (PET amyloïde, tau, FDG) et structurelle (IRM), ainsi que les analyses de fluides biologiques (LCR et plasma), permettent une stadification fine de la maladie, depuis les phases précliniques jusqu’aux stades avancés. L’intégration de ces outils dans la pratique clinique est guidée par des algorithmes décisionnels en plusieurs étapes, tenant compte des caractéristiques cliniques et des performances respectives des biomarqueurs. Toutefois, leur utilisation doit être contextualisée, car la présence de biomarqueurs pathologiques chez des individus cognitivement normaux n’indique pas nécessairement une conversion vers la démence. De plus, l’interprétation diagnostique repose sur une approche clinico-biologique, associant données objectives et évaluation du patient. Dans cette revue, nous explorons les différents types de biomarqueurs, leurs performances, leurs limites, ainsi que leur rôle croissant dans le diagnostic des patients atteints ou à risque de MA.

Alzheimer’s disease (AD) is the leading cause of dementia worldwide. Despite its high prevalence, a large proportion of cases remain undiagnosed or are diagnosed at an advanced stage. The development of in vivo biomarkers has radically changed the diagnostic paradigm of AD by enabling earlier and more accurate detection of its key neuropathological features, notably amyloid-beta (Aß) plaques and tauopathy. Biomarkers are now integrated into the AT(N) framework, encompassing amyloid pathology (A), tau pathology (T), and neurodegeneration (N). Molecular imaging techniques (amyloid PET, tau PET, FDG PET), structural MRI, and biofluid analysis (CSF and plasma) allow for precise staging of the disease across its entire continuum, from preclinical to advanced stages. Their clinical integration follows structured diagnostic algorithms based on clinical presentation and the diagnostic performance of each biomarker. However, interpretation requires a clinico-biological integration, as pathological biomarkers may be present in cognitively normal individuals without necessarily indicating future dementia. Thus, diagnosis must rely on a combined clinico-biological approach that incorporates objective biomarker data and clinical evaluation. This review outlines the different types of biomarkers, their diagnostic and prognostic value, their limitations, and their growing role in guiding diagnosis in patients with or at risk for AD.
Keywords: Amyloid PET, Tauopathy, Biomarker Integration, Neurodegeneration, Plasma Biomarkers

Introduction

La maladie d’Alzheimer (MA) est une maladie neurodégénérative se caractérisant sur le plan neuro-pathologique par l’accumulation extracellulaire de plaques amyloïdes composées de peptides amyloïdes bêta (Aβ) agrégés, ainsi que par des dépôts intracellulaires neurofibrillaires de protéines tau hyperphosphorylée (1) (Fig. 1). Ces anomalies sont corrélées à une perte synaptique et neuronale, à des déficits en neurotransmetteurs, à une neuro-inflammation chronique, conduisant de manière progressive à la neurodégénérescence et au déclin cognitif. Le phénotype clinique typique de la MA se manifeste par une démence d’évolution progressive, marquée par un syndrome amnésique affectant la mémoire épisodique. Toutefois, des formes cliniques atypiques ou focales ont également été décrites, rendant le diagnostic fondé uniquement sur les manifestations cliniques particulièrement complexe (2,3). En effet, 15 à 30 % des patients ayant reçu un diagnostic clinique de MA dans des centres mémoire spécialisés et en l’absence de recours aux biomarqueurs, ne remplissent pas les critères biologiques et neuro-pathologiques requis pour confirmer ce diagnostic (4,5). Du point de vue épidémiologique, la MA constitue la forme de démence la plus prévalente à l’échelle mondiale, représentant environ 60-70 % des cas diagnostiqués (6) et exerçant un impact majeur sur les systèmes de santé et de protection sociale ainsi que sur les populations concernées (7–9). De plus, on estime que 75 % des individus atteints de démence demeurent non diagnostiqués à l’échelle mondiale, ce qui suggère que la prévalence réelle et l’impact de la MA sont probablement bien plus importants que les estimations actuelles ne le reflètent (10). Dans ce contexte, les limites du diagnostic clinique isolé, combinées à la fréquence élevée de cas non identifiés, mettent en évidence la nécessité d’une détection plus précoce et plus fiable de la maladie. Une identification anticipée de la MA est en effet essentielle pour optimiser les interventions thérapeutiques, retarder la progression vers la démence avérée et permettre une prise en charge globale et adaptée dès les stades prodromiques.

L’émergence de biomarqueurs in vivo reflétant les altérations neuro-pathologiques caractéristiques de la MA, a profondément transformé le paradigme diagnostique, en offrant des outils permettant de surmonter les défis précédemment évoqués. En premier lieu, l’utilisation des biomarqueurs de la MA a permis une détection plus précoce de la pathologie (11) et a mis en évidence que la progression de la MA s’inscrit dans un continuum allant de la phase préclinique (présence de biomarqueurs pathologiques sans symptômes cognitifs ou avec des troubles subtils), au stade prodromique (trouble neurocognitif mineur dû à la MA), jusqu’aux stades de démence débutante, puis modérée à sévère (2,11) (Fig. 2). L’introduction des biomarqueurs a aussi profondément modifié le paradigme diagnostique de la MA, en faisant évoluer ce dernier d’une approche exclusivement clinique vers un cadre clinico-biologique (2). De plus, l’utilisation des biomarqueurs a également permis d’affiner le diagnostic dans des situations où les données cliniques et d’imagerie cérébrale structurelle ne permettaient pas de distinguer la MA d’autres affections présentant un tableau clinique similaire (3,12). Le diagnostic précis et précoce a permis aussi de maximiser l’efficacité des traitements modificateurs de la maladie qui sont désormais approuvés dans certains pays ou en cours de développement, ciblant principalement les stades précoces de la MA. Ces thérapies, telles que le lecanemab – un anticorps monoclonal dirigé contre les formes agrégées d’Aβ récemment approuvé en Europe pour le traitement de la MA précoce (13) – ont démontré une efficacité maximale lorsqu’elles sont administrées précocement (14). Par ailleurs, un diagnostic précis facilite également la mise en place d’interventions ciblées visant à prévenir ou à réduire les facteurs de risque associés à la MA (18,19). Cette revue propose une analyse approfondie des différents biomarqueurs disponibles pour la MA, en abordant leur classification, leurs méthodes de détection, leur utilité diagnostique et pronostique, ainsi que leur intégration progressive dans la pratique clinique à travers un parcours décisionnel structuré.

Profils de biomarqueurs de la maladie d’Alzheimer

L’un des principaux systèmes de classification des biomarqueurs de la MA est le système AT(N), qui regroupe ces biomarqueurs en trois grandes catégories: A pour les dépôts Aβ, T pour les agrégats de protéine tau, et (N) pour la neurodégénérescence (20). Les biomarqueurs Aβ incluent la Tomographie par Émission de Positons (PET)/tomographie axiale computérisée (CT) amyloïde, les concentrations des peptides Aβ dans le liquide cérébrospinal (LCR) (le plus souvent Aβ42 ou le ratio Aβ42/40), ainsi que, plus récemment, l’Aβ plasmatique. Les biomarqueurs de la protéine tau comprennent la PET tau et les concentrations de tau phosphorylée (p-tau)181 et p-tau231 dans les biofluides. Enfin, les biomarqueurs de la neurodégénérescence comprennent la PET au 18F-fluorodésoxyglucose, l’IRM structurelle, ainsi que la tau totale (t-tau) dans le LCR. Concernant la chronologie d’apparition des altérations des biomarqueurs de la MA, comme mentionné dans la section précédente, ces modifications précèdent l’émergence des symptômes cliniques (11). Selon le cadre conceptuel de la MA préclinique proposé en 2010 et modifié en 2013 (11,21), le stade initial est caractérisé par une positivité du biomarqueur amyloïde (Aβ), détectée d’abord dans le LCR, puis par imagerie PET/CT amyloïde, en l’absence de signes de lésion neuronale ou de perturbation cognitive. Le stade suivant se définit par la persistance d’une positivité Aβ, accompagnée de signes biologiques de neurodégénérescence induite par l’accumulation de la protéine tau, mais toujours sans manifestation clinique cognitive significative. Enfin, le dernier stade est marqué par l’accumulation d’amyloïde, la présence de biomarqueurs de neurodégénérescence, et l’apparition de troubles cognitifs subtils évoluant progressivement vers un tableau de démence avancée (Fig. 2).

Dans les prochaines sections, nous allons explorer les différents biomarqueurs, leur rôle dans le diagnostic et dans l’évaluation de la progression de la MA.

Marqueurs PET/CT

L’imagerie par PET/CT amyloïde et PET tau permettent non seulement de fournir une classification binaire des résultats (positif vs négatif), mais aussi d’apporter des informations de résolution spatiale, permettant une stadification fondée sur la progression de la distribution des lésions, facilitant non seulement le diagnostic, mais permettant également dans le contexte de la recherche, le suivi de la progression de la MA chez les patients atteints.

PET/CT amyloïde

Le PET/CT amyloïde permet la visualisation in vivo des dépôts de plaques amyloïdes à l’aide de traceurs spécifiques. Trois radiotraceurs sont actuellement disponibles en pratique clinique, présentant des performances diagnostiques comparables : le ¹⁸F-florbétapir (22), le ¹⁸F-flutémétamol (23) et le ¹⁸F-florbétabène (24). Le PET/CT amyloïde représente aujourd’hui le biomarqueur le plus rigoureusement validé pour identifier les dépôts d’Aβ, avec une haute précision. En effet, les études corrélant l’imagerie PET/CT amyloïde aux données d’autopsie retrouvent une sensibilité de 91-98% et une spécificité de 87-100 % (22–24). La séquence d’accumulation régionale de l’Aβ, représentée par la distribution du radiotraceurs, indique une accumulation initiale dans les cortex d’association médians du néocortex, tels que le cortex préfrontal médian, le cingulaire postérieur et le précuneus, suivie par les régions sensori-motrices (Fig. 3) (25–27). De plus, une alternative à la stadification topographique de la pathologie Aβ est la mesure de la charge amyloïde globale via l’échelle Centiloid, qui permet d’harmoniser les rapports de fixation standardisés (SUVR) du PET/CT amyloïde entre différents traceurs (28). Un score de 0 correspond à des sujets jeunes Aβ-négatifs, et 100 à des patients atteints de MA légère à modérée. La positivité amyloïde est généralement définie autour de 20–25 Centiloids, seuil à partir duquel les dépôts deviennent significatifs (28, 29). Malgré les nombreux avantages énumérés ci-dessus, cette technique présente également certaines limitations. Celles-ci incluent les difficultés de standardisation et de reproductibilité entre les différents radiotraceurs, cohortes et méthodes analytiques (30), ainsi que le fait que ces valeurs atteignent un plateau dès les premiers stades symptomatiques de la MA, ce qui peut en limiter l’utilité aux stades cliniques plus avancés (31). De plus, l’utilisation et la disponibilité de cette technique sont également limitées par les coûts élevés.

PET/CT tau

Le PET/CT tau permet de cibler la tauopathie en visualisant les enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires composés de protéine tau hyperphosphorylée (32). Le PET/CT tau fournit non seulement une information binaire (positif ou négatif), mais également des données sur la distribution topographique du radiotraceur, avec des implications à la fois diagnostiques et pronostiques. Il constitue, à ce jour, le seul biomarqueur de la tauopathie dont la distribution anatomique reflète la progression des stades de Braak, tels que décrits dans les études neuro-pathologiques post-mortem (Fig. 3), et il est également celui qui présente la meilleure corrélation avec les symptômes cognitifs (32–37). En raison de sa corrélation avec les manifestations cliniques, le PET/CT tau représente un outil qui pourrait être utilisé pour l’estimation du risque de déclin cognitif. En effet, la présence d’un signal tau néocortical élevé chez des individus asymptomatiques est associée à une probabilité accrue de progression vers une démence, contrairement à une pathologie amyloïde isolée, dont le potentiel évolutif demeure plus limité (35, 38). Toutefois, contrairement au PET/CT amyloïde, cet examen n’est pas encore disponible en pratique clinique courante et reste, pour l’instant, limité au domaine de la recherche.

PET/CT fluorodeoxyglucose

Le PET/CT au fluorodeoxyglucose (FDG) est un biomarqueur qui permet de visualiser l’hypométabolisme régional et donc la dysfonction neuronale, phénomène tardif dans l’histoire naturelle de la MA (11) (Fig. 2). Chez les patients atteints de MA, on observe généralement une réduction bilatérale du métabolisme dans les régions pariétales et temporales médiales, incluant le précunéus (39, 40). Ce profil peut contribuer à distinguer la MA des autres formes de démence, telles que la démence à corps de Lewy ou la démence fronto-temporale, qui présentent des profils de neurodégénérescence distincts, associés à une distribution caractéristique du radiotraceur (39, 41) (Fig. 3–4).

Autres traceurs

D’autres traceurs PET/CT sont en cours d’investigation, notamment ceux ciblant la densité synaptique (via la protéine SV2A) (42–44) ou la neuro-inflammation (45, 46). Bien que ces outils ne soient pas encore utilisés en pratique clinique, ils pourraient néanmoins jouer un rôle important dans le futur dans l’évaluation du stade de la maladie et de son pronostic.

Marqueurs d’imagerie par résonance magnétique

L’imagerie par résonance magnétique (IRM) structurelle constitue un biomarqueur de la MA permettant de visualiser l’atrophie cérébrale et la perte de volume associées à la neurodégénérescence (47). L’échelle visuelle de Scheltens permet de graduer l’atrophie du lobe temporal mésial (MTA), une région précocement touchée dans la forme typique de la MA, à partir de coupes coronales d’IRM pondérées en T1, selon une échelle ordinale allant de MTA 0 à 4 (Fig. 3) (48). Les altérations détectées à l’IRM correspondent à celles mises en évidence par le PET/CT FDG, mais apparaissent généralement à un stade plus avancé de l’évolution de la maladie. Par ailleurs, les scores obtenus aux tests neuropsychologiques ciblant la mémoire chez les patients présentant un syndrome amnésique ont montré une corrélation significative avec le volume hippocampique évalué par IRM (49). Des techniques plus avancées d’IRM, telles que l’IRM de diffusion, l’IRM fonctionnelle, permettent d’explorer des dimensions complémentaires telles que l’état de la substance blanche et la connectivité cérébrale (50–52). Bien qu’elles ne soient pas encore intégrées à la pratique clinique, leur rôle pourrait devenir essentiel dans le futur.

Biomarqueurs du liquide céphalorachidien

Les biomarqueurs de la MA dans le LCR représentent une alternative aux techniques d’imagerie pour la stadiation in vivo de la MA avec une bonne corrélation avec la pathologie amyloïde et tau, les résultats PET/CT, ainsi qu’avec le diagnostic et le pronostic clinique (53, 54). Les biomarqueurs du LCR utilisé couramment dans la pratique clinique comprennent l’Aβ42, Aβ40, p-tau181, p-tau231 et t-tau. Une diminution de la concentration de Aβ42, ainsi qu’un abaissement du ratio Aβ42/Aβ40, est fortement associée à la présence de plaques amyloïdes (55). Les taux de t-tau et de p-tau181 et p-tau231 sont corrélés à la gravité de la neurodégénérescence et au développement des enchevêtrements neurofibrillaires respectivement (56, 57). Contrairement à l’imagerie, qui reflète l’accumulation pathologique dans le temps, les biomarqueurs fluides renseignent sur l’état biologique dynamique au moment du prélèvement (production, libération, clairance) (58, 59). Certaines études suggèrent qu’ils permettent de détecter plus précocement la pathologie amyloïde du PET/CT amyloïde (60, 61). En plus de leur intérêt diagnostique, les biomarqueurs fluides offrent des avantages logistiques notables, tels qu’un coût réduit, une mise en œuvre simplifiée et la possibilité d’analyser plusieurs marqueurs simultanément à partir d’un seul échantillon. Toutefois, l’un des aspects critiques de ces biomarqueurs réside dans la variabilité des seuils définissant la distinction entre des valeurs normales et pathologiques, en fonction des méthodes analytiques utilisées et de l’hétérogénéité des procédures de manipulation des échantillons, malgré les tentatives de standardisation des dosages (62, 63).

Biomarqueurs sanguins

Les biomarqueurs sanguins représentent une avancée prometteuse en raison de leur accessibilité. Le ratio plasmatique Aβ42/40, ainsi que les dosages de p-tau181, p-tau217 et p-tau231, ont montré une bonne corrélation avec les concentrations LCR et les résultats du PET/CT (64–66). Ces marqueurs pourraient, dans un avenir proche, permettre d’évaluer le profil de risque individuel et servir d’outils de dépistage ou de triage pour orienter les patients vers une évaluation neurocognitive plus poussée (65, 67). Notons que de grandes études validant leur utilisation dans la population générale sont encore nécessaires afin de confirmer leur utilité clinique. Les biomarqueurs plasmatiques n’ont pas encore été approuvés pour l’utilisation dans la pratique clinique mais devraient l’être dans l’année à venir.

Intégration des biomarqueurs dans la pratique clinique

Face au nombre de biomarqueurs de la MA aujourd’hui disponibles, des incertitudes peuvent subsister quant à la séquence optimale de leur utilisation et leur interprétation dans la pratique clinique. Dans cette perspective, des recommandations européennes ont été établies afin de proposer un parcours diagnostique structuré, permettant aux spécialistes de sélectionner les biomarqueurs les plus pertinents en fonction du contexte, afin d’optimiser l’évaluation des troubles cognitifs (68). Ce parcours s’articule en plusieurs étapes : il débute par une évaluation clinique visant à exclure les causes secondaires et à établir un diagnostic syndromique fondé sur les caractéristiques cognitives et les données d’imagerie structurelle par IRM ou CT. Ces syndromes orientent ensuite le choix des biomarqueurs de deuxième ligne. Le diagnostic est considéré comme causal lorsque les biomarqueurs permettent de confirmer la pathologie moléculaire sous-jacente, comme l’amyloïdose ou la tauopathie dans la MA. Ce parcours souligne également qu’un diagnostic fondé exclusivement sur les biomarqueurs, en l’absence d’évaluation clinique, peut s’avérer inapproprié. En effet, la progression de la MA varie considérablement d’un individu à l’autre, en raison de facteurs comme la réserve cognitive, la résilience ou la résistance cérébrale (2). De plus, l’interprétation des biomarqueurs, notamment chez les sujets asymptomatiques, mais positifs, nécessite un accompagnement adapté, car un résultat positif ne prédit pas systématiquement l’apparition de symptômes (69).

Conclusion

L’intégration des biomarqueurs dans le diagnostic de la MA a profondément transformé la pratique clinique, en permettant une détection plus précoce, une meilleure caractérisation des stades de la maladie et une orientation thérapeutique plus ciblée. Leur utilisation conjointe à l’évaluation clinique favorise une approche diagnostique plus précise et personnalisée. Toutefois, leur interprétation nécessite prudence et contextualisation, notamment face à la variabilité interindividuelle. Parmi les avancées récentes, les biomarqueurs plasmatiques constituent une innovation majeure, en raison de leur accessibilité et de leur potentiel à élargir l’accès au diagnostic biologique. Ils pourraient devenir des outils efficaces de dépistage ou de triage. Néanmoins, leur utilisation hors contexte clinique spécifique soulève encore certaines réserves, notamment en l’absence de validation à large échelle dans la population générale. À terme, l’optimisation de l’accessibilité des biomarqueurs existants et émergents, leur standardisation et leur intégration dans des parcours diagnostiques harmonisés permettront d’améliorer le diagnostic, le suivi et la prise en charge globale des patients atteints ou à risque de MA.

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