Neue Protein-Targets für die Prävention von Typ-2-Diabetes und ihre vermittelnde Rolle im ­Zusammenhang zwischen Ernährung und Krankheit

Zirkulierende Proteine stehen im Zusammenhang mit Typ-2-Diabetes (T2D), aber die Kausalität wurde bisher oft nicht untersucht. Ob Plasmaproteine geeignete Ziele für die T2D-Prävention sein könnten, bleibt ungewiss. In einer kürzlich publizierten Studie versuchten die Autoren aus zwei bevölkerungsbasierten Kohortenstudien und einer Mendelschen Randomisierungsanalyse die Zusammenhänge zwischen Plasmaproteinen und neu auftretendem T2D zu identifizieren und herauszufinden, ob Proteine Zusammenhänge zwischen Ernährung und T2D-Risiko vermitteln können.

Methoden
In der Studie wurden 276 Plasmaproteine in zwei schwedischen prospektiven Kohorten gemessen. Die Entdeckungskohorte bestand aus 4103 Frauen, die Replikationskohorte aus 1017 Frauen und 4124 Männern. Während der Nachbeobachtungszeit entwickelten 189 Frauen in der Entdeckungskohorte und 297 Teilnehmer in der Replikationskohorte T2D. Die Zusammenhänge zwischen Proteinen und neu auftretendem T2D wurden anhand von Cox-Proportional-Hazards-Modellen geschätzt. Es wurden Mendel’sche Randomisierungsanalysen unter Verwendung von cis-Protein-Quantitative-Trait-Loci durchgeführt, um die kausale Relevanz zu bewerten, sowie Kolokalisierungsanalysen, um gemeinsame kausale Varianten zwischen Proteinen und T2D zu untersuchen. Die Autoren untersuchten ausserdem, ob Proteine Zusammenhänge zwischen Ernährungsmustern, die aus der Hauptkomponentenanalyse abgeleitet wurden, und neu auftretendem T2D vermitteln könnten.

Resultate
Insgesamt wurden in zwei Kohorten 112 Proteine mit dem Auftreten von T2D in Verbindung gebracht, unabhängig von Alter, Geschlecht und Lebensstilfaktoren. Genetisch erhöhte Spiegel des Tyrosin-Proteinkinase-Rezeptors TYRO3, des interzellulären Adhäsionsmoleküls 2, Sortilin (SORT1) und des Sialomucin-Kernproteins 24 waren mit einem erhöhten T2D-Risiko assoziiert, während Catechol-O-Methyltransferase, CD2-assoziiertes Protein, Matrix-Metalloproteinase-12, Nectin-2 (NECTIN2), Reticulon-4-Rezeptor (RTN4R) und Fibroblasten-Wachstumsfaktor 21 umgekehrt assoziiert (falsch-positiv-korrigierte P < 0,05). Es wurden starke Hinweise (posterior Hypothese 4 der Kolokalisierung > 0,8) auf gemeinsame genetische Varianten von NECTIN2, RTN4R und SORT1 mit T2D gefunden. Eine phänotypweite Assoziationsuntersuchung auf Genebene bestätigte die Assoziationen von Proteinen mit T2D-Merkmalen. Die Studienleiter identifizierten eine vermittelnde Rolle von Proteinen mit genetischen Belegen für die Assoziation zwischen einem gesunden Ernährungsmuster (d.h. hoher Verzehr von Gemüse, Obst, Nüssen und Vollkornprodukten) und T2D.

Schlussfolgerungen
Die Studie liefert neue und fundierte Erkenntnisse über Proteine, die in einem kausalen Zusammenhang mit T2D stehen, und deren Zusammenhang mit der gewohnten Ernährung. Diese Erkenntnisse können als Leitfaden für Ernährungs­strategien zur Prävention von T2D dienen.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

Quellen
Shi L et al. Novel protein targets for type 2 diabetes prevention and their mediating role in the diet-disease relationship: evidence from 2 population-based cohorts and a Mendelian randomization analysis. Am J Clin Nutr 2025;122:1400-1412. doi: 10.1016/j.ajcnut.2025.07.015. Epub 2025 Sep 15.