Les maladies cardiovasculaires, rénales et métaboliques coexistent souvent et représentent une charge de morbidité considérable à l’échelle mondiale. Le diabète de type 2, l’obésité et les maladies rénales chroniques sont étroitement liés et augmentent le risque d’infarctus du myocarde, d’accident vasculaire cérébral, d’insuffisance cardiaque et de mortalité. De grandes études cliniques («outcome trials») ont montré que les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les inhibiteurs du SGLT2 offrent des bénéfices significatifs sur les critères d’évaluation («endpoints») cardiovasculaires et rénaux. Leurs effets protecteurs reposent sur des mécanismes d’action complémentaires qui vont audelà de la simple réduction de la glycémie. Utilisés en association, et complétés par la finérénone, ils ouvrent la voie à une approche thérapeutique holistique qui peut améliorer durablement le pronostic des patients atteints de diabète de type 2 avec des comorbidités cardiométaboliques. Ceci marque un changement de paradigme dans la prévention et le traitement.

Cardiovascular, renal, and metabolic diseases often coexist and account for a major global health burden. Type 2 diabetes, obesity, and chronic kidney disease are closely interrelated and increase the risk of myocardial infarction, stroke, heart failure, and mortality. Large outcome trials have demonstrated that GLP-1 receptor agonists and SGLT2 inhibitors provide significant cardiovascular and renal benefits. These protective effects result from complementary mechanisms that extend beyond glycemic control. In combination with finerenone, they enable a comprehensive treatment strategy that improves outcomes in patients with type 2 diabetes and cardiometabolic comorbidities, representing a paradigm shift in prevention and therapy.
Keywords: GLP-1 Receptor Agonists, Cardiometabolic Health, Type 2 Diabetes, Heart Failure

Introduction

Les maladies cardiovasculaires, rénales et métaboliques comptent parmi les pathologies chroniques les plus fréquentes dans le monde. Elles surviennent rarement de manière isolée, mais sont étroitement liées les unes aux autres. On estime qu’ environ 850 millions de personnes souffrent d’une maladie rénale chronique (MRC), ce qui correspond à une prévalence de plus de 11 %. La MRC étant souvent asymptomatique à ses débuts, elle passe souvent inaperçue. Environ 523 millions de personnes dans le monde sont atteintes d’une maladie coronarienne (MC), plus de 60 millions souffrent d’insuffisance cardiaque et environ la moitié de ces patient/es décèdent dans les cinq ans suivant le diagnostic. Le diabète sucré de type 2 (DT2) touche désormais plus de 530 millions de personnes et sa prévalence continue d’augmenter.

Comorbidités et facteurs de risque

Les maladies cardiométaboliques chroniques partagent des facteurs de risque pertinents tels que l’hypertension artérielle, la dyslipidémie, l’hyperglycémie, l’obésité abdominale et l’inflammation chronique. Si celles-ci ne sont pas traitées de manière adéquate, elles peuvent entraîner des complications graves telles qu’un infarctus du myocarde, un accident vasculaire cérébral, une insuffisance cardiaque avec fraction d’éjection préservée (HFpEF), une stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH), une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (AOMI) ou une progression de la MRC.

La charge des comorbidités est particulièrement élevée chez les personnes atteintes de DT2. En Suisse, 6.4 % de la population est touchée, dont 60 à 90 % souffrent d’obésité, alors que ce n’est qu’environ 12 % dans la population générale. Environ un quart des patient/es atteints de diabète de type 2 présentent une maladie cardiovasculaire, et autant souffrent d’un déficit en insuline. De 50 et 70 % développent une stéatose hépatique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD),et 30–40 % une MASH, et environ 25 % souffrent d’insuffisance cardiaque. L’obésité sans diabète s’accompagne également d’une charge de morbidité élevée. Plus de 1.1 milliards de personnes sont touchées dans le monde, dont jusqu’à 25 % développent en plus un DT2, près de la moitié une apnée du sommeil, plus de la moitié une hypertension et plus des deux tiers une dyslipidémie (Fig. 1).

Incrétines et mécanismes d’action

La découverte des hormones incrétines GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) dans les années 1970 et GLP-1 (glucagon-like peptide 1) dans les années 1980 a ouvert de nouvelles perspectives thérapeutiques. Le GLP-1 est libéré après l’ingestion d’aliments par les cellules L dans l’iléon distal, tandis que le GIP est sécrété par les cellules K dans le duodénum. Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RA) ont de nombreux effets directs et indirects. Ils améliorent la fonction endothéliale, augmentent la biodisponibilité de l’oxyde nitrique, inhibent les molécules d’adhésion telles que l’ICAM-1 et la VCAM-1 ainsi que la prolifération des cellules musculaires lisses, et réduisent les dépôts lipidiques et l’inflammation vasculaire. Indirectement, ils contribuent à la réduction de la pression artérielle, du poids corporel et de l’HbA1c.

Études avec des «endpoints» cardiovasculaires

Depuis 2008, la FDA américaine impose des études avec des critères d’évaluation (endpoints) cardiovasculaires pour les nouveaux antidiabétiques afin de prouver leur innocuité au-delà du contrôle glycémique. «Le MACE à 3 points» est un critère d’évaluation standard. Il comprend l’infarctus du myocarde non mortel, l’accident vasculaire cérébral non mortel et la mort cardiovasculaire.

La première étude ayant démontré un bénéfice clair était EMPA-REG OUTCOME: l’empagliflozine a réduit le risque de MACE à 3 points de 14 %, la mortalité cardiovasculaire de 38 %, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque de 35 % et la mortalité globale de 32 %. L’étude LEADER a fourni la première preuve d’efficacité d’un agoniste du récepteur du GLP-1. Le liraglutide a réduit la mortalité cardiovasculaire de 22 % et la mortalité globale de 15 %. D’autres études, telles que SUSTAIN-6 (semaglutide) et REWIND (dulaglutide), ont confirmé ces résultats (Fig. 2). Des études plus récentes ont élargi le spectre. L’étude SELECT a montré une réduction relative de 20 % du risque du MACE à 3 points sous semaglutide chez les patients en surpoids atteints d’une maladie cardiovasculaire, mais sans diabète. L’étude SOUL avec le semaglutide par voie orale a montré une réduction significative de 14 % du MACE chez plus de 9600 patients atteints de diabète de type 2 et de maladies cardiovasculaires ou de MRC. L’essai FLOW a démontré pour la première fois un avantage pour un agoniste des récepteurs du GLP-1 chez les patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique, avec une réduction de 27 % des événements d’insuffisance cardiaque et de mortalité cardiovasculaire.

Approches thérapeutiques synergiques

Les mécanismes d’action différents des agonistes des récepteurs du GLP-1 et des inhibiteurs du SGLT2 expliquent leurs effets complémentaires. Alors que les GLP-1 RA ont principalement des effets anti-inflammatoires, antiathérogènes et métaboliques, les inhibiteurs du SGLT2 ont des effets hémodynamiques, anti-fibrotiques et antiarythmiques. De plus, ils réduisent la précharge et la postcharge, diminuent le stress oxydatif et améliorent l’hémodynamique rénale. L’interaction de ces mécanismes justifie la thérapie combinée, qui est de plus en plus considérée comme le standard dans la pratique clinique. L’ajout de la finérénone, un antagoniste non stéroïdien des récepteurs minéralocorticoïdes, renforce encore les effets protecteurs cardiovasculaires et rénaux. La finérénone s’est révélée efficace dans des essais cliniques chez des patients atteints de diabète de type 2 et d’insuffisance rénale chronique. Il a été démontré qu’elle réduit significativement le risque de survenue d’événements combinés cardiovasculaires et rénaux, de 14 % avec un nombre de patients à traiter (NNT) de 46 et de 23 % avec un NNT de 60, après trois ans. Chez les patients atteints d’insuffisance cardiaque avec HFpEF, la finérénone a également réduit de 16 % le risque de péjoration de l’insuffisance cardiaque ou de décès.

Les résultats de la thérapie combinée sont particulièrement prometteurs. Des analyses approfondies d’études (notamment CANVAS, CREDENCE, FIDELIO-DKD, FIGARO-DKD) ont montré que la triple combinaison avec des GLP-1 RA, inhibiteurs du SGLT2 et finérénone offre le plus grand potentiel pour obtenir des améliorations significatives en termes d’événements cardio-vasculaires et rénaux, d’insuffisance cardiaque et de survie globale chez les patients atteints de DT2 avec albuminurie modérément élevée. La double combinaison s’est également révélée supérieure aux substances individuelles. Dans ce contexte, les données actuelles plaident clairement en faveur de l’utilisation de la finérénone en association avec des agonistes du récepteur du GLP-1 et des inhibiteurs du SGLT2 afin d’optimiser la protection cardio-rénale chez cette population à haut risque.

Objectifs thérapeutiques et critères cliniques

Le choix du traitement antidiabétique dépend à la fois des préférences du patient et des objectifs médicaux. Alors que les patients préfèrent généralement un traitement sans hypoglycémies, avec une perte de poids et une administration aussi simple que possible, les médecins mettent le focus davantage sur la réduction de la mortalité, la prévention des complications micro- et macrovasculaires, ainsi que sur la prise en compte de l’âge, de la durée du diabète, de la fonction rénale, des comorbidités, des effets secondaires et des coûts.

Les recommandations suisses actuelles prévoient un traitement combiné initial associant la metformine et un inhibiteur du SGLT2 ou un agoniste des récepteurs du GLP-1. En cas de résultat insuffisant, une triple combinaison doit être mise en place. Les sulfonylurées ne sont plus considérées comme un traitement standard en raison du risque élevé d’hypoglycémie et de prise de poids. Ce n’est que lorsque ces stratégies s’avèrent insuffisantes qu’un traitement à l’insuline devient nécessaire.

Il convient également de tenir compte d’aspects pratiques. En cas de maladies aiguës telles que vomissements, diarrhées, infections graves, hospitalisations ou opérations, il est recommandé d’arrêter temporairement la metformine et les inhibiteurs du SGLT2 et d’utiliser de l’insuline selon besoin afin d’éviter des risques tels que l’acidocétose ou l’acidose lactique. Le traitement combiné doit être choisi avec soin: alors que l’utilisation simultanée d’agonistes des récepteurs du GLP-1 et d’inhibiteurs de la DPP-4 n’est pas très judicieuse en raison de leur mécanisme d’action identique, la combinaison d’insuline et de sulfonylurées doit être strictement évitée, car elle augmente considérablement le risque d’hypoglycémie.

Les valeurs cibles individuelles d’HbA1c constituent un autre aspect important. Chez les patient/es jeunes sans risque d’hypoglycémie, l’objectif est une valeur cible inférieure à 6.5 %, chez les patients d’âge moyen une valeur entre 6.5 et 7.0 %, et chez les patients de plus de 80 ans une valeur entre 7.5 et 8.0 %. En cas de traitements présentant un risque d’hypoglycémie, une valeur cible < 8.0 % est considérée comme suffisante. À noter que déjà à partir d’un taux d’HbA1c de 5.5 %, le risque de maladie coronarienne et d’accident vasculaire cérébral augmente considérablement. Chaque point de pourcentage supplémentaire augmente le risque de maladie coronarienne de 50 % et celui d’accident vasculaire cérébral de 55 %. C’est pourquoi l’HbA1c doit être maintenue aussi proche que possible de la valeur normale à l’aide de médicaments sûrs.

La physiopathologie et la perspective des patient/es

De nouvelles découvertes sur la pathogenèse du diabète de type 2 soulignent le rôle de la répartition des graisses et des facteurs génétiques. Même de faibles quantités de graisse hépatique peuvent être pertinentes sur le plan physiopathologique. Des valeurs supérieures à 5 % favorisent la progression vers la fibrose et la cirrhose. La capacité de stockage de graisse sous-cutanée est déterminée par plus de 50 loci génétiques. Si des dépôts ectopiques de graisse se produisent dans le foie ou le pancréas, le diabète ne se développe que chez les personnes génétiquement prédisposées. Le fait que l’obésité ne conduit pas nécessairement au diabète est illustré par le constat que 73 % des personnes ayant un IMC supérieur à 40 kg/m² ne développent pas de diabète. Dans le même temps, jusqu’à 90 % des patient/es nouvellement diagnostiqués avec un DT2 peuvent obtenir une rémission grâce à une perte de poids (étude DiRECT).

La perspective des patient/es et des considérations économiques sont également pertinents. Beaucoup préfèrent les traitements sans hypoglycémie, qui permettent une perte de poids et sont faciles à utiliser. Les agonistes du récepteur du GLP-1 répondent largement à ces critères, en particulier sous forme d’applications hebdomadaires. De plus, ils réduisent l’appétit, ce qui entraîne souvent une diminution des dépenses alimentaires. Ces économies peuvent compenser au moins en partie les coûts du traitement et faciliter ainsi la participation financière individuelle à long terme.

Nouveaux développements

Des études récentes ont mis en évidence le potentiel des GLP-1 RA qui vont au-delà des indications classiques. Dans l’essai ESSENCE, le semaglutide a amélioré l’histologie hépatique chez les patients atteints de MASH. Le tirzepatide, un agoniste double GLP-1/GIP, ainsi que le retatrutide, un agoniste triple, ont montré des effets significatifs sur la perte de poids, la graisse hépatique et des paramètres métaboliques. Ces substances rapprochent la perspective d’offrir une alternative médicamenteuse à la chirurgie bariatrique. De plus, des études indiquent que les GLP-1 RA peuvent réduire le risque de démence de plus de 50 %.

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Cet article est une traduction de «der informierte arzt – die informierte ärztin» 10_2025.