Trastuzumab Deruxtecan hat sich bei Patientinnen mit zuvor behandeltem HER2-positivem fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs als wirksam erwiesen. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Trastuzumab Deruxtecan bei Patientinnen ohne vorherige Therapie für HER2-positiven fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs ist jedoch unklar.

Methoden

Studienleiterin Sara Tolaney und ihre Mitarbeiter führten eine Phase-3-Studie mit Patientinnen durch, die an HER2-positivem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs litten und zuvor noch keine Chemotherapie oder HER2-gerichtete Therapie gegen metastasierte Erkrankungen erhalten hatten. Die Patientinnen wurden im Verhältnis 1:1:1 randomisiert und erhielten entweder Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab, Trastuzumab Deruxtecan plus Placebo oder die Kombination aus Taxan, Trastuzumab und Pertuzumab (THP). Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, das durch eine verblindete, unabhängige, zentrale Überprüfung bewertet wurde. Sekundäre Endpunkte waren das objektive Ansprechen, die Ansprechdauer und die Sicherheit.

Ergebnisse

Für diese vorab festgelegte Zwischenanalyse werden Daten zu Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab und zu THP berichtet. Die Daten zu Trastuzumab Deruxtecan plus Placebo bleiben bis zur endgültigen Analyse des progressionsfreien Überlebens verblindet. Zum Stichtag (26. Februar 2025) betrug das mediane progressionsfreie Überleben 40.7 Monate unter der Kombination aus Trastuzumab Deruxtecan und Pertuzumab (383 Patienten) sowie 26.9 Monate unter THP (387 Patienten) (Hazard Ratio für Progression oder Tod: 0.56; 95 %-Konfidenzintervall [KI]: 0.44 bis 0.71; p < 0.00001 [p-Wert-Grenze für Überlegenheit: 0.00043]). Die Inzidenz eines bestätigten Ansprechens betrug 85.1 % unter Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab und 78.6 % unter THP (vollständiges Ansprechen bei 15.1 % bzw. 8.5 %), mit einer medianen Ansprechdauer von 39.2 Monaten bzw. 26.4 Monaten. Die Sicherheit entsprach den bekannten Profilen der einzelnen Behandlungen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen des Grades 3 oder höher betrug 63.5 % unter Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab und 62.3 % unter THP. Am häufigsten traten unter Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab Neutropenie, Hypokaliämie und Anämie sowie unter THP Neutropenie, Leukopenie und Diarrhoe auf. Eine bestätigte, arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis trat bei 12.1 % der Patienten unter Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab (Grad 1 oder 2 bei 44 Patienten und Grad 5 [Tod] bei zwei Patienten) auf, während es unter THP nur 1.0 % waren (alle Grad 1 oder 2).

Schlussfolgerungen

Bei der Erstlinienbehandlung von HER2-positivem, fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs führte Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab zu einem signifikant geringeren Risiko für Progression oder Tod als THP, ohne dass neue Sicherheitssignale auftraten. (Finanziert von AstraZeneca und Daiichi Sankyo, DESTINY-Breast09, ClinicalTrials.gov-Nummer NCT04784715).

Kommentar

Das sind sehr eindrucksvolle Zahlen zur Wirksamkeit von Trastuzumab-Deruxtecan. Die entscheidende Frage für die Praxis ist, wie wir dieses Medikament am besten einsetzen. Dazu gehören folgende Fragen: Welche Patientinnen sollen Trastuzumab-Deruxtecan als Erstlinienbehandlung erhalten? Wie lange soll das Medikament gegeben werden, wenn die Krankheit gut kontrolliert ist? Wohl nicht so, wie es in dieser Registrier-Firstline-Studie gemacht wurde, die ein Modell darstellt, um die Wirksamkeit bestmöglich und am sichersten zu beweisen. In der Studie wurde Trastuzumab-Deruxtecan + Pertuzumab offenbar über im median dreieinhalb Jahre kontinuierlich verabreicht. Das ist sicher keine gängige Praxis, zumindest nicht in unserer Umgebung. Zudem warten wir auf die Beantwortung der Frage, ob Pertuzumab bei dieser Behandlung essentiell und relevant ist. Es darf daran erinnert werden, dass Trastuzumab-Deruxtecan ohne Pertuzumab in der zweiten Therapielinie (Destiny-Breast03) ein medianes progressionsfreies Überleben von 29 Monaten erreichte. Diese Patientinnen erfreuten sich während der langen Zeit der Antikörpererhaltungstherapie ohne Chemotherapie einer sehr guten Lebensqualität. Und last but not least müssen auch die Kosten berücksichtigt werden.

Um den optimalen Einsatz dieses sehr wirksamen Medikaments bei fortgeschrittenem Brustkrebs zu bestimmen, müssen diese Fragen untersucht und beantwortet werden.

Quelle
Tolaney et al.Trastuzumab Deruxtecan plus Pertuzumab for HER2-Positive Metastatic Breast Cancer. New Engl J Med. Published October 29, 2025.
DOI: 10.1056/NEJMoa2508668.