Adjuvant therapy for resected gallbladder carcinoma (GBC) has evolved substantially, with prospective trials defining the potential roles of chemotherapy (CT) and radiotherapy (RT). Randomized studies of adjuvant CT alone, including BILCAP (capecitabine) and ASCOT (S-1), established fluoropyrimidines as a standard of care by demonstrating clear survival benefits over surgery alone. Earlier multimodality studies such as SWOG S0809 showed that adjuvant chemoradiation (CRT) with capecitabine and gemcitabine is feasible and associated with encouraging survival outcomes. The phase II GECCOR-GB trial further compared gemcitabine–cisplatin with capecitabine-based CRT in gallbladder cancer, demonstrating good short-term survival with both approaches and improved locoregional control with RT. Most recently, the ACCORD trial showed that adding immunotherapy (IT) to concurrent capecitabine-based CRT significantly improves overall and recurrence-free survival compared with observation in high-risk resected biliary cancers. Collectively, these studies suggest that RT contributes to locoregional control and may enhance survival when integrated with effective systemic therapy, while optimal patient selection and phase III validation of combined-modality strategies remain important unresolved issues.
Keywords: Gallbladder carcinoma, Radiotherapy, Immunotherapy, Chemotherapy

Einleitung

Das Gallenblasenkarzinom ist eine aggressive Erkrankung mit ungünstigen Ergebnissen trotz kurativ intendierter Resektion, was weitgehend auf häufige lokoregionäre und distante Rezidive zurückzuführen ist. Obwohl die adjuvante Radiotherapie (RT) historisch auf der Grundlage retrospektiver Evidenz zur Verbesserung der lokalen Kontrolle eingesetzt wurde, blieb ihr Beitrag zur Verbesserung des Überlebens unklar (1). In den letzten Jahren haben prospektive Studien die adjuvante Chemotherapie (CT), Chemoradiotherapie (CRT) sowie zuletzt die Immuntherapie (IT) beim Gallenblasenkarzinom und anderen biliären Tumoren untersucht und wichtige Erkenntnisse zur Rolle der RT im Kontext der systemischen Therapie geliefert. Dieser Artikel fasst einige zentrale prospektive Studien zusammen, die RT bei Gallenblasen- und biliären Tumoren einsetzten, hebt Überlebens- und Sicherheitsdaten hervor und ordnet die ACCORD-Studie (2) im Kontext früherer Studien wie SWOG S0809 (3), BILCAP (4), ASCOT (5) und GECCOR-GB (6) ein. Eine Übersicht der in diesem Artikel diskutierten Studien ist in Tab. 1 dargestellt.

Adjuvante CRT

SWOG S0809 (3)

Eine multizentrische Phase-II-Studie untersuchte eine adjuvante CRT-Strategie bei biliären Tumoren einschliesslich des Gallenblasenkarzinoms. Die Patienten erhielten zunächst Gemcitabin–Capecitabin, gefolgt von simultanem Capecitabin und RT.

Trotz ungünstiger Risikofaktoren in der Studienpopulation waren die Behandlungsergebnisse für R0- und R1-resezierte Tumoren vergleichbar. Die geringe Rate lokoregionärer Rezidive bei überwiegend distanter Krankheitsprogression spricht dabei für eine wirksame lokale Tumorkontrolle durch die CRT. Das Behandlungsschema erwies sich als gut durchführbar bei akzeptabler Toxizität und unterstützt die Rolle der RT als Bestandteil einer multimodalen adjuvanten Therapiestrategie.

GECCOR-GB (6)

Eine randomisierte Phase-II-Studie bei reseziertem Gallenblasenkarzinom im Stadium II–III verglich eine adjuvante Gemcitabin–Cisplatin-Therapie mit einer Capecitabin-basierten CRT. Beide Ansätze erreichten ein vergleichbares krankheitsfreies und Gesamtüberleben, jedoch eliminierte die CRT lokoregionäre Rezidive und unterstrich damit die Rolle der RT in der lokalen Kontrolle. Die komplette Therapiedurchführung war unter CRT geringer, und Patienten im Stadium III schienen stärker von einer upfront-CT zu profitieren. Insgesamt unterstützt die Studie den Einsatz der RT zur lokoregionären Kontrolle und hebt gleichzeitig die Notwendigkeit hervor, ihre Integration in die systemische Therapie zu optimieren.

Adjuvante CT

Randomisierte Studien zur adjuvanten CT stellen einen wesentlichen Referenzpunkt für kombinierte Therapieansätze dar. In der BILCAP-Studie (4) verbesserte Capecitabin das mediane Gesamtüberleben und das rezidivfreie Überleben im Vergleich zur Beobachtung und etablierte sechs Monate Capecitabin als adjuvanten Therapiestandard. Die ASCOT-Studie (5) zeigte ebenfalls, dass ein Jahr adjuvantes S-1 das 3-Jahres-Gesamtüberleben bei akzeptabler Toxizität verbesserte. Diese Studien etablierten Fluoropyrimidine als effektive adjuvante Therapie und erzielten ein verbessertes Gesamtüberleben ohne RT. Negative Studien wie PRODIGE-12/ACCORD-18 (7) und BCAT (8) zeigten keinen Nutzen Gemcitabin-basierter Regime und unterstreichen, dass nicht alle CT als adjuvante Partner geeignet sind, wodurch Fluoropyrimidine als Rückgrat für Studien zur Kombination von RT und systemischer Therapie gestützt werden.

Neue Ansätze: IT in Kombination mit CRT

Die ACCORD-Studie (2), eine randomisierte Phase-II-Studie bei reseziertem extrahepatischem Cholangiokarzinom und GBC, schloss 93 Hochrisikopatienten (nodal positiv oder T2–T4) ein und verglich Camrelizumab plus Capecitabin-basierte CRT mit Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 36 Monaten zeigte ACCORD einen deutlichen Nutzen mit einem 3-Jahres-Gesamtüberleben von 58,2 % gegenüber 30,5 % (HR 0,43) sowie einer Verdopplung des medianen rezidivfreien Überlebens von 13 auf 26 Monate. Die Behandlung war gut verträglich, mit vollständiger Durchführung der CRT, minimalen Verzögerungen der IT, beherrschbarer Toxizität und ohne therapiebedingte Todesfälle.

ACCORD ist die erste prospektive Studie, die zeigt, dass die Hinzunahme einer IT zur adjuvanten CRT die Ergebnisse bei biliären Tumoren signifikant verbessert und auf eine biologische Synergie zwischen RT und PD-1-Blockade hinweist. Da der Kontrollarm jedoch aus Beobachtung bestand und Capecitabin inzwischen als wirksam bekannt ist, müssen die Ergebnisse vorsichtig interpretiert werden. Direkte Vergleiche mit CT allein sind weiterhin erforderlich, und Phase-III-Studien mit aktiven Kontrollarmen werden benötigt, um zu definieren, ob dieser Ansatz einen neuen Standard darstellt.

Rolle der RT

Die aktuelle Evidenz zeigt, dass die RT primär die lokoregionäre Kontrolle verbessert, mit potenziellem Überlebensvorteil, wenn eine effektive systemische Therapie die Fernmetastasierung adressiert. SWOG S0809 (3) zeigte niedrige lokoregionäre Versagensraten und unterstützte den Einsatz der adjuvanten RT zur Kontrolle des Tumorbetts und der Lymphabflussgebiete, was durch GECCOR-GB (6) prospektiv bestätigt wurde, mit keinen lokoregionären Rezidiven nach CRT im Vergleich zu 7 % unter alleiniger CT. Diese Reduktion führte jedoch nicht zu einem überlegenen krankheitsfreien oder Gesamtüberleben, vermutlich da Fernmetastasen die Prognose dominieren. In GECCOR-GB (6) schienen Patienten im Stadium III stärker von intensiver systemischer Therapie als von früher RT zu profitieren, was die Bedeutung der Kontrolle mikrometastatischer Erkrankung unterstreicht. Diese Ergebnisse verdeutlichen die ungelöste Frage der Patientenselektion, da RT für Hochrisikopatienten mit positivem Resektionsrand oder Lymphknotenbefall am vorteilhaftesten sein könnte. Dies wird durch retrospektive Daten gestützt und spiegelt sich in prospektiven Studiendesigns wie ACCORD (2) wider, die ausschliesslich nodal positive oder ≥T2-Erkrankungen einschlossen und einen Überlebensvorteil zeigten. Ob RT bei nodal negativen, randnegativen T2-GBC erforderlich ist, bleibt unklar, und bis randomisierte Vergleiche zwischen CT und CRT vorliegen, müssen Therapieentscheidungen das Risiko lokoregionärer Rezidive gegen zusätzliche Toxizität und logistische Belastungen abwägen.

Sicherheitsprofile

Die adjuvante CRT erhöht die akute Toxizität moderat im Vergleich zur alleinigen CT, insbesondere gastrointestinale Symptome und Zytopenien, wie in den Studien SWOG S0809 (3) und GECCOR-GB (6) beobachtet. Wichtig ist, dass die Hinzunahme der IT in ACCORD (2) die Toxizität nicht wesentlich erhöhte; immunassoziierte Nebenwirkungen waren beherrschbar, mit Therapieunterbrechungen bei nur etwa 13 % der Patienten. Die relativ kurze Dauer der IT könnte die kumulative Toxizität begrenzt haben. Insgesamt zeigen diese Studien, dass die adjuvante CRT bei geeigneten Patienten durchführbar ist, mit akzeptabler Toxizität und potenziellem Überlebensvorteil bei Hochrisiko-GBC.

Kritische Bewertung und zukünftige Perspektiven

Die aktuelle Evidenz unterstützt multimodale adjuvante Therapiekonzepte beim resezierten GBC, jedoch bleibt die optimale Strategie ungeklärt. Sechs Monate Capecitabin, etabliert durch BILCAP (4), stellen den derzeitigen Referenzstandard dar, dennoch existiert keine randomisierte Studie, die CT allein direkt mit CRT verglichen hat. Die zentrale Frage ist, ob die Hinzunahme von RT und nun auch IT einen ausreichenden zusätzlichen Nutzen bietet, um die intensivere Therapie zu rechtfertigen. Obwohl ACCORD (2) beeindruckende Ergebnisse zeigte, erfordert der Beobachtungsarm als Kontrolle eine Bestätigung gegenüber aktiven Vergleichstherapien. Zukünftige Phase-III-Studien sollten CT, CRT und IT-CRT direkt vergleichen, um die individuellen Beiträge von RT und IT zu definieren. Eine verbesserte Patientenselektion ist ebenfalls notwendig, da RT insbesondere für R1- oder nodal positive Erkrankungen relevant sein könnte, während Patienten mit niedrigem Risiko mit CT allein behandelt werden könnten.

Optimale Sequenzierung der Therapie bleibt unklar

SWOG S0809 (3) bevorzugte eine Induktions-CT gefolgt von RT, während GECCOR-GB (6) einen Sandwich-Ansatz verwendete, bestehend aus Capecitabin, gefolgt von simultaner CRT mit Capecitabin und anschliessender weiterer Capecitabin-Gabe, ohne dass sich eine definitive Evidenz zugunsten einer der beiden Strategien ergab. Neue zielgerichtete Substanzen und IT könnten die adjuvante Therapie weiter verändern, wobei die RT weiterhin eine Rolle in der lokalen Kontrolle spielen dürfte. Insgesamt haben Studien der letzten Jahre gezeigt, dass die adjuvante RT die lokoregionäre Kontrolle verbessert und das Überleben steigern kann, wenn sie mit wirksamer systemischer Therapie kombiniert wird. Die ACCORD-Studie (2) legt nahe, dass die Hinzunahme einer IT den Nutzen weiter verstärken könnte, jedoch sind strenge vergleichende Studien, Langzeit-Toxizitätsanalysen und Lebensqualitätsbewertungen erforderlich. Derzeit sollte die adjuvante RT bei Hochrisiko-GBC in erfahrenen Zentren erwogen werden, bis definitive Evidenz ihre präzise Rolle definiert.

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