Statine und PCSK9-Hemmer sind die wirksamsten Medikamente zur Senkung des LDL-Cholesterinspiegels. Statine sind die Therapie der ersten Wahl zur Senkung eines erhöhten LDL-Cholesterinspiegels und zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse. PCSK9-Hemmer stellen eine wirksame Ergänzung oder Alternative dar, wenn die Lipidziele unter Statinen nicht erreicht werden oder eine Statinintoleranz besteht. Beide Therapieansätze senken das LDL-C-Level effektiv und reduzieren kardiovaskuläre Ereignisse. Für Statine ist die Evidenz zur Senkung der Gesamt- und kardiovaskulären Mortalität besonders gut belegt. PCSK9-Hemmer zeigen vor allem bei Hochrisikopatienten einen klinischen Nutzen und weisen insgesamt ein gutes Sicherheitsprofil auf. Damit ergänzen sie Statine sinnvoll in der individualisierten lipidsenkenden Therapie. Dieser Review untersucht die Vor- und Nachteile beider Substanzklassen.

Statins and PCSK9 inhibitors are the most effective medications for lowering LDL cholesterol levels. Statins are the first-line treatment for lowering elevated LDL cholesterol levels and preventing cardiovascular events. PCSK9 inhibitors represent an effective adjunct or alternative when lipid targets are not achieved with statins or when statin intolerance is present. Both treatment approaches effectively lower LDL-C levels and reduce cardiovascular events. For statins, the evidence for reducing overall and cardiovascular mortality is particularly strong. PCSK9 inhibitors demonstrate clinical benefit, particularly in high-risk patients, and have a good overall safety profile. They thus serve as a useful complement to statins in individualized lipid-lowering therapy. This review examines the advantages and disadvantages of both classes of drugs.
Keywords: Hyperlipidämie, LDL-Cholesterin, Statine, PCSK9-Hemmer

Ein erhöhter LDL-Cholesterinspiegel (LDL-C) ist einer der wichtigsten Risikofaktoren für Atherosklerose und damit für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (HKE) sowie deren Komplikationen. Die Behandlung von Hyperlipidämie ist unerlässlich, um die Mortalität und Morbidität der Millionen Menschen weltweit zu verhindern, die an HKE leiden. Die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und andere Gesellschaften haben Leitlinien zur Behandlung eines hohen Cholesterinspiegels veröffentlicht (1). Gemäss diesen Leitlinien sind Statine die primäre medikamentöse Therapie bei Patienten mit Hyperlipoproteinämie. Werden die empfohlenen Behandlungsziele jedoch nicht erreicht, müssen weitere Behandlungsoptionen in Betracht gezogen werden. Zu den wirksamsten davon gehören PCSK9-Hemmer (Tab. 1).

Wirkmechanismus von Statinen und PCSK9-Hemmern

Statine hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase, welches HMG-CoA in Mevaloninsäure umwandelt – eine Vorstufe der Cholesterinsynthese. Dies senkt die Cholesterinkonzentration in den Zellen, was wiederum die Produktion von LDL-Rezeptoren und die Aufnahme von LDL-Cholesterin in die Leberzellen erhöht. Dort wird das Cholesterin abgebaut (2). PCSK9 (Proprotein-Convertase Subtilisin/Kexin Typ 9) ist ein Protein, das den LDL-C-Spiegel erhöht, indem es den Transport von LDL-Rezeptoren von der Zelloberfläche zu den Lysosomen fördert, wo sie abgebaut werden (3). Die Hemmung von PCSK9 führt dazu, dass mehr LDL-Rezeptoren an die Zelloberfläche zurückgeführt werden. Dies hat eine erhöhte Cholesterinaufnahme und einen verstärkten Abbau durch die Leber zur Folge (4).

Kardiovaskuläre Prävention

In einer Metaanalyse von Zhao et al. (5) wurden 84 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 246 706 Patienten einbezogen. Die meisten dieser Studien wurden als Studien mit geringem Verzerrungspotenzial eingestuft. Die Wahrscheinlichkeit, dass Statine das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (CV) senken, lag bei 60.6 %, verglichen mit 37.1 % bei PCSK9-Hemmern. Es gab keinen signifikanten Unterschied in der Wirksamkeit der beiden Wirkstoffe bei der Reduzierung kardiovaskulärer Ereignisse (Odds Ratio [OR] 0.98, 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0.87–1.11). Am wirksamsten waren Statine bei der Senkung der Gesamtmortalität und der Mortalität aufgrund von Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Im Vergleich zu einem Placebo waren Statine mit einem verringerten Risiko für den Tod (OR 0.90, 95 %-KI 0.85–0.96) und den kardiovaskulären Tod (OR 0.83, 95 %-KI 0.75–0.91) verbunden. Dies war bei PCSK9-Inhibitoren und Ezetimib nicht der Fall.

Zu beachten ist, dass fast alle Studien zu PCSK9-Inhibitoren auf maximal verträglichen Statindosen in Kombination mit einem PCSK9-Inhibitor basierten. In der randomisierten, kontrollierten klinischen Phase-III-Studie MENDEL-2 wurde Evolocumab mit einem Placebo und oralem Ezetimib verglichen (6). In der bislang grössten Monotherapie-Studie mit einem PCSK9-Inhibitor führte Evolocumab bei Patienten mit Hypercholesterinämie zu einer signifikanten Senkung des LDL-C-Spiegels um 55 % bis 57 % im Vergleich zu Placebo und um 38 % bis 40 % im Vergleich zu Ezetimib (p = 0.001 für alle Vergleiche). Evolocumab wurde von diesen Patienten gut vertragen.

Statine in der primären und sekundären Prävention kardiovaskulärer Erkrankungen

Eine systematische Cochrane-Übersichtsarbeit ergab, dass Statine die Gesamtmortalität senken und zu einer Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse führen, ohne das Risiko für unerwünschte Ereignisse zu erhöhen (7). In der Sekundärprävention war eine Senkung des Cholesterinspiegels um 1 mmol/L mit einer Verringerung des Risikos für schwerwiegende vaskuläre Ereignisse um 20 % verbunden. Es gab keine Hinweise auf einen Schwellenwert innerhalb des untersuchten Cholesterinbereichs (8).

PCSK9-Hemmer in der kardiovaskulären Prävention

Eine im Jahr 2020 veröffentlichte Cochrane-Übersichtsarbeit stufte die Evidenz für die Auswirkungen der PCSK9-Hemmer Alirocumab und Evolocumab auf klinische Endpunkte als hoch ein (9). Es gibt eine starke Evidenzbasis für die Verschreibung von PCSK9-Hemmern bei Personen, die für andere lipidsenkende Therapien nicht geeignet sind oder ihre Lipidzielwerte mit einer konventionellen Therapie nicht erreichen. Dies war die primäre Patientengruppe in den verfügbaren Studien. Die meisten Studien schlossen jedoch Personen mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung oder hohem Risiko ein. Für Situationen mit niedrigem bis moderatem Risiko gibt es nur minimale Evidenz.

Evolocumab und kardiovaskuläre Prävention

In der FOURIER-OLE-Studie (10) war die langfristige Senkung des LDL-C-Spiegels durch Evolocumab über einen Zeitraum von mehr als acht Jahren mit anhaltend niedrigen Raten unerwünschter Ereignisse verbunden. Diese Raten wurden in der ursprünglichen Placebo-Gruppe nicht überstiegen. Die Patienten wiesen ein um 20 % geringeres Risiko für kardiovaskulären Tod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall sowie ein um 23 % geringeres Risiko für kardiovaskulären Tod auf.

Alirocumab und kardiovaskuläre Prävention

In der ODYSSEY OUTCOMES-Studie (11) senkte Alirocumab das Risiko für MACE und Tod nach einem akuten Koronarsyndrom bei 8242 Patienten, die mit der maximal verträglichen Statindosis behandelt wurden und für eine drei- bis fünfjährige placebokontrollierte Nachbeobachtungsphase in Frage kamen. Dabei traten keine Unterschiede hinsichtlich spezifischer Sicherheitsprofile oder der Gesamtnebenwirkungen auf.

PCSK9-Hemmer und Gesamtmortalität

PCSK9-Hemmer sind wirksam bei der Senkung der kardiovaskulären Mortalität. Eine Analyse mittels Propensity-Score-Matching zeigte, dass die Anwendung von PCSK9-Hemmern mit einem um 28.3 % geringeren Risiko für die Gesamtmortalität verbunden war (adjustierte Hazard Ratio (HR) 0.71, 95 %-Konfidenzintervall (KI) 0.673–0.763). Dabei war eine signifikante Senkung der Gesamtmortalität zu verzeichnen (12).

Das Risiko der Gesamtmortalität war auch bei Statin-Anwendern (adjustierte HR 0.72, 95 %-KI 0.65–0.76) sowie in Studien ohne kardiovaskuläre Erkrankungen (adjustierte HR 0.70, 95 %-KI 0.67–0.79) signifikant reduziert (13).

Inclisiran und kardiovaskuläre Prävention

In der sechsmonatigen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, Placebo- und aktivvergleichskontrollierten Phase-III-Studie VICTORION-Mono (V-Mono) (14) wurde die Monotherapie mit Inclisiran bei erwachsenen Teilnehmern (im Alter von 18–75 Jahren) ohne ASCVD in der Anamnese, Diabetes oder familiärer Hypercholesterinämie mit einem Nüchtern-LDL-C-Spiegel von 100–190 mg/dl und einem gemäss der Pooled-Cohort-Gleichung prognostizierten 10-Jahres-ASCVD-Risiko von < 7.5 % untersucht. Die Resultate waren mit früheren Beobachtungen bei Statin-behandelten Patienten konsistent.

Nebenwirkungen von Statinen und PCSK9-Inhibitoren

Statine werden im Allgemeinen gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Muskelschmerzen und -schwäche (15). Statine können das Risiko für die Entwicklung von Diabetes erhöhen, insbesondere bei hohen Dosen und bei Personen, die für diese Erkrankung ­prädisponiert sind. Die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase führt zu einer Herunterregulierung des Mevalonat­stoffwechsels und zu einem Anstieg der LDL-C-Konzentration in den Zellen. Dies hat eine toxische Wirkung auf die Betazellen der Bauchspeicheldrüse. Dies beeinträchtigt die Insulinsekretion und kann letztlich zu Typ-2-Diabetes führen (16). Das Risiko, durch Statine an Diabetes zu erkranken, ist bei Personen mit Prädiabetes und anderen Diabetes-Risiko­faktoren besonders hoch (17).

Eine Statintherapie führt darüber hinaus zu einem Anstieg der Alaninaminotransferase-Werte (ALT) (OR 1.89, 95 % KI 1.42–2.51) und der Kreatinkinase-Werte (CK) (OR 1.45, 95 % KI 1.09–1.93) (5).

Bei Statinen, die über CYP4503A4 metabolisiert werden, ist mit Wechselwirkungen mit Verapamil, Diltiazem, Cyclosporin, Itraconazol und Grapefruitsaft zu rechnen. Zu den unerwünschten Nebenwirkungen von PCSK9-Hemmern zählen Erkältungen oder Grippe, Reaktionen an der Injektionsstelle, Muskelschmerzen, Rückenschmerzen und Durchfall (19). Während keiner der Wirkstoffe unerwünschte Ereignisse (einschliesslich neurokognitiver Ereignisse) verursachte, erwiesen sich Statine bei der Verringerung neurokognitiver Nebenwirkungen als wirksamer als PCSK9-Hemmer.

Statine versus PCSK9-Hemmer: Neurokognitive Auswirkungen

Eine besonders diskutierte unerwünschte Wirkung von Statinen und PCSK9-Hemmern ist der durch diese Behandlungen verursachte kognitive Verlust. Zhao et al. untersuchten die vergleichende Wirksamkeit und Sicherheit der lipidsenkenden Medikamente bei Menschen mit Hypercholesterinämie (5). Weder PCSK9-Hemmer (OR 1.26, KI 0.80–2.00) noch Statine (OR 0.97, KI 0.51–1.86) waren im Vergleich zum Placebo mit einem Anstieg neurokognitiver Ereignisse verbunden. Bei der Verringerung neurokognitiver Nebenwirkungen schnitten Statine im Vergleich zu PCSK9-Hemmern besser ab.

Schlussfolgerungen

Zahlreiche Studien zur Lipidsenkung legen nahe, dass Statine und PCSK9-Hemmer bei Patienten mit erhöhtem Cholesterinspiegel gleichermassen wirksam sind, um kardiovaskuläre Ereignisse zu reduzieren.

In den meisten dieser Studien (Tab. 2) wurden Statine mit einem Placebo verglichen. PCSK9-Hemmer wurden hingegen zusätzlich zu einer maximal verträglichen Statin­therapie verabreicht. Die wenigen Studien, in denen PCSK9-Hemmer mit einem Placebo verglichen wurden, zeigten jedoch für beide Medikamentengruppen ähnliche LDL-Cholesterin-senkende Wirkungen.

Was die Nebenwirkungen betrifft, haben sich beide Medikamente als sicher und gut verträglich erwiesen. Die ­häufigste Nebenwirkung von Statinen sind Muskelschmerzen und die häufigste Nebenwirkung von PCSK9-Hemmern sind Infektionen an der Injektionsstelle. Diese werden durch nur zwei Injektionen pro Jahr mit Inclisiran reduziert.

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