PET-adaptierte Therapie-Eskalation beim Low-Risk Diffus-grosszelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Hintergrund

Das diffus-grosszelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist das häufigste Lymphom und bei Erstdiagnose in 25–30 % der Fälle lokalisiert. Für Patienten ohne Risikofaktoren gemäss adjustiertem Alters-IPI (aaIPI = 0) – d.h. normale LDH, Stadium I–II, guter Allgemeinzustand – ist R-CHOP der etablierte Therapiestandard. Die exzellente Langzeitprognose dieser Patientengruppe (10-Jahres-OS ≥ 70–80 %) wirft die Frage auf, ob sechs Zyklen R-CHOP für alle Patienten notwendig sind oder ob eine PET-gesteuerte Therapieverkürzung möglich ist, ohne die Wirksamkeit zu kompromittieren.

Methoden

LNH2009-1B ist eine zweiarmige, offene, multizentrische, prospektive, randomisierte Phase-3-Noninferiority-Studie (NCT01285765), koordiniert von der Lymphoma Study Association (LYSARC) an 64 Zentren in Frankreich und Belgien. Eingeschlossen wurden Patienten im Alter von 18–80 Jahren mit unbehandeltem CD20-positivem DLBCL und aaIPI = 0.

Im experimentellen PET-adaptierten Arm erhielten Patienten mit negativem PET nach 2 Zyklen R-CHOP (PET2-negativ) insgesamt 4 Zyklen; Patienten mit positivem PET2 erhielten 6 Zyklen. Im Standardarm wurden unabhängig vom PET-Ergebnis 6 Zyklen R-CHOP verabreicht. Primärer Endpunkt war das 3-Jahres-progressionsfreie Überleben (PFS). Nichtunterlegenheit war definiert als obere Grenze des 90 %-KI des Hazard Ratio < 1.6.

Ergebnisse

Nach median 5.0 Jahren Follow-up wurden 650 randomisierte Patienten ausgewertet (319 PET-adaptiert, 331 Standardarm):
• 3-Jahres-PFS: 92.0 % vs. 89.2 %; HR 0.72 (95 %-KI 0.47–1.12); Nichtunterlegenheit statistisch demonstriert
• 77.7 % der Patienten im PET-adaptierten Arm hatten ein negatives PET2 und konnten auf 4 Zyklen R-CHOP deeskaliert werden
• 5-Jahres-OS: 94.7 % (PET-adaptiert) vs. 91.6 % (Standard)
• Komplettremissionsrate am Therapieende: 86.2 % vs. 86.0 %
• Patienten > 60 Jahre profitierten besonders: 3-Jahres-PFS 91.7 % (PET-adaptiert) vs. 86.3 % (Standard), log-rank p = 0.036
• Schwere Nebenwirkungen (Grad ≥ 3) signifikant seltener im PET-adaptierten Arm: 54.7 % vs. 62.7 % (p = 0.046)
• Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SAE): 9.5 % vs. 14.2 % (p = 0.039); Sekundärmalignome: 4.1 % vs. 7.3 %

Schlussfolgerung

Ein PET-gesteuerter Ansatz nach 2 Zyklen R-CHOP ermöglicht bei Low-Risk-DLBCL-Patienten (aaIPI = 0, 18–80 Jahre) eine sichere Therapieverkürzung auf 4 Zyklen, ohne den Therapieerfolg zu gefährden. Die Nichtunterlegenheit gegenüber dem Standardarm wurde klar demonstriert. Gleichzeitig waren Toxizität und Sekundärmalignome im PET-adaptierten Arm signifikant reduziert. Die Studie unterstützt einen frühen PET-gesteuerten Therapieansatz als neuen Standard für Low-Risk-DLBCL.

Literatur
J.-M. Michot, S. Bologna, J.-N. Bastie et al., Annals of Oncology, Vol. 37, Issue 3, S. 403–413, 2026. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.11.006

Studie
Finanzierung: LYSARC Organisation und Programme Hospitalier de Recherche Clinique du Ministère des Affaires Sociales et de la Santé (PHRC 11-276). Akademisch-initiierte Studie ohne kommerzielle Beteiligung.

Cilta-cel beim Lenalidomid-refraktären Multiplen Myelom

Hintergrund

Lenalidomid-refraktäres Multiples Myelom tritt zunehmend häufig auf – bereits beim ersten Rezidiv – und ist mit einer schlechten Prognose verbunden. Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel) ist eine BCMA-gerichtete CAR-T-Zelltherapie, die von der FDA und der Europäischen Kommission für die Behandlung des Lenalidomid-refraktären rezidivierten Multiplen Myeloms nach mindestens einer Vortherapie zugelassen wurde. Im vorliegenden Artikel werden die Ergebnisse der präspezifizierten zweiten Interimsanalyse des Gesamtüberlebens (OS) sowie aktualisierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten berichtet.

Methoden

CARTITUDE-4 ist eine offene, multizentrische, randomisierte Phase-3-Studie an 81 Zentren in den USA, Europa, Asien und Australien (NCT04181827). Eingeschlossen wurden erwachsene Patienten (> 18 Jahre) mit Lenalidomid-refraktärem Multiplen Myelom, 1–3 Vortherapien (inkl. Proteasominhibitor und Immunmodulator) und einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1. Ausgeschlossen waren Patienten mit vorheriger CAR-T- oder BCMA-gerichteter Therapie. Die Randomisierung erfolgte 1:1 zu Cilta-cel (Apherese, Bridging-Therapie, Lymphodepletion, dann einzelne Cilta-cel-Infusion mit 0.75 × 10⁶ CAR-T-Zellen/kg) oder zur Standardtherapie nach Wahl des Prüfarztes (PVd oder DPd, kontinuierlich bis zur Progression). Ein Crossover war nicht erlaubt. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS); in dieser Analyse wird das OS als präspezifizierter zweiter Interimsendpunkt berichtet.

Ergebnisse

419 Patienten wurden zwischen Juli 2020 und November 2021 randomisiert (Cilta-cel n = 208, Standardtherapie n = 211). Bei einem medianen Follow-up von 33.6 Monaten (IQR 20.3–35.0):
• Medianes PFS nicht erreicht mit Cilta-cel vs. 11.8 Monate mit Standardtherapie (HR 0.29 [95 %-KI 0.22–0.39]); 30-Monats-PFS-Rate 59.4 % vs. 25.7 %
• Medianes OS in beiden Armen nicht erreicht (HR 0.55 [95 %-KI 0.39–0.79]; p = 0.0009); 30-Monats-OS-Rate 76.4 % vs. 63.8 %
• Komplettremission oder besser bei 77 % (Cilta-cel) vs. 24 % (Standardtherapie); Gesamtansprechrate 85 % vs. 67 %
• MRD-Negativität: 62 % (Cilta-cel) vs. 18 % (Standardtherapie) bei einem Schwellenwert von 10–5; bei MRD-evaluierbaren Patienten: 89 % vs. 38 %
• Lebensqualität: Medianer Zeitraum bis zur Symptomverschlechterung nicht erreicht mit Cilta-cel vs. 34.3 Monate (Standardtherapie) (HR 0.38 [95 %-KI 0.24–0.61]; p<0.0001)
• Sicherheit: Grad-3/4-Nebenwirkungen traten in 89 % (Cilta-cel) vs. 93 % (Standardtherapie) auf. Häufigste Grad-4-Ereignisse: Neutropenie (73 % vs. 54 %). Schwerwiegende Nebenwirkungen in je 47 % beider Gruppen. Grad-5-Infektionen: 8 % vs. 9 %
• Sekundärmalignome: Hämatologische Zweitmalignome bei 3 % (Cilta-cel, inkl. 2 MDS/AML, 2 CAR-T-positive T-Zell-Lymphome) vs. <1 % (Standardtherapie). Alle MDS/AML-Patienten hatten präexistente Treibermutationen

Schlussfolgerung

Eine einmalige Cilta-cel-Infusion führte bei Patienten mit Lenalidomid-refraktärem Multiplen Myelom nach 1–3 Vortherapien zu einem signifikanten OS-Vorteil gegenüber der Standardtherapie. CARTITUDE-4 ist die erste Phase-3-Studie, die einen signifikanten OS-Benefit einer CAR-T-Zelltherapie beim Multiplen Myelom zeigt. Die Ergebnisse unterstützen den frühen Einsatz von Cilta-cel bereits nach dem ersten Rezidiv.

Literatur
H. Einsele, J. San-Miguel, B. Dhakal et al., The Lancet Oncology 2026; 27: 254–268. DOI: 10.1016/S1470-2045(25)00653-9

Studie
Finanzierung: Johnson & Johnson und Legend Biotech USA