Die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) sind ein zentraler Bestandteil moderner Krebstherapien. Sie heben im Immunsystem natürliche Hemmmechanismen («Bremsen») auf. Dadurch werden T-Zellen stärker aktiviert und können Tumorzellen wieder effektiver erkennen und bekämpfen. ICIs und ihre Effekte können jedoch dazu führen, dass das Immunsystem gesundes Gewebe angreift, auch kardiovaskuläre Strukturen. Kardiovaskuläre, immunvermittelte Nebenwirkungen (irAE) sind selten, aber potenziell lebensbedrohlich – besonders die Myokarditis. Die frühe Detektion relevanter Nebenwirkungen ist essenziell – gleichzeitig aber besonders schwierig, da Symptome und die klinischen Zeichen oft diffus sind und nahezu alle Bereiche des Herz-Kreislauf-Systems betreffen können. Diese Arbeit gibt einen Überblick über die Wirkmechanismen von ICIs mit
besonderem Fokus auf kardiovaskuläre Nebenwirkungen, deren klinische Präsentation sowie aktuelle Behandlungsstrategien und interdisziplinäre Empfehlungen.

Immune checkpoint inhibitors (ICIs) are a cornerstone of modern cancer therapies. By blocking immune «checkpoints», they enhance T cell activities against cancer cells. However, cardiovascular immune-mediated adverse events (irAEs) may occur. They are rare but potentially life-threatening – especially myocarditis. Early detection of relevant side effects is essential – yet particularly difficult, as symptoms and clinical signs are often diffuse and can affect virtually all areas of the cardiovascular system. This paper provides an overview of the mechanisms of action of ICIs with a particular focus on cardiovascular side effects, their clinical presentation, as well as current treatment strategies and interdisciplinary recommendations.
Keywords: Kardio-Onkologie, Checkpoint-Inhibitor, immunvermittelte kardiovaskuläre Nebenwirkungen, Myokarditis

Einführung

Die Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) haben die Krebs­therapie revolutioniert: Sie ermöglichen langanhaltende Remissionen und ein signifikant verlängertes Überleben. Sie sind heute ein Eckpfeiler in der modernen Onkologie (1, 2). Die Erfolgs-Story begann 2011 mit Ipilimumab, einem CTLA-4-Inhibitor, beim metastasierten Melanom, gefolgt von PD-1/PD-L1-Inhibitoren wie Nivolumab und Pembrolizumab.

Wie wirken ICIs?

Tumorzellen exprimieren auffällige Antigene. Unser Immunsystem könnte diese Tumor-Antigene eigentlich erkennen und die dazugehörigen Tumorzellen auslöschen. Denn dafür gibt es die Antigen-präsentierenden Zellen. Sie nehmen Antigene von Tumorzellen auf, präsentieren diese über MHC-Moleküle (Major Histocompatibility Complex, MHC) den naiven T-Zellen. Dadurch werden die T-Zellen aktiviert («Aktivierungsphase»); sie proliferieren und wandern ins Tumorgewebe ein, wo sie die Tumorzellen wiedererkennen und dann «zuschlagen» («Effektor-Phase»); die Tumorzelle stirbt ab. Das Ausmass einer Immunantwort innerhalb dieses Aktivierungs-Effektor-Mechanismus wird durch Checkpoints, sogenannte Ko-Faktoren, reguliert, um überschiessende oder fehlgeleitete Immun-Reaktionen zu verhindern.

Tumoren sind nicht dumm, sie nutzen den feinjustierten 2-stufigen Mechanismus, verbreiten «Fake News» und tricksen das Immunsystem aus. Über CTLA-4 wird bereits bei der ersten Aktivierung der T-Zellen (im Lymphknoten) signalisiert, dass «eigentlich» keine starke Immunantwort nötig sei. Über den PD-1/PD-L1-Signalweg täuschen die Tumorzellen im Gewebe direkt vor, sie seien harmlos, wodurch schliesslich die zytotoxische T-Zellen-Abwehr gehemmt wird (Abb. 1). Checkpoint-Inhibitoren entlarven diese «Fake News» der Tumorzellen. Sie rücken Tumorzellen wieder auf den Schirm des Immunsystems und ermöglichen so eine verstärkte Immunantwort gegen diese. James P. Allison (USA) und Tasuku Honjo (Japan) haben hierfür 2018 den Nobelpreis erhalten.

Mittlerweile gibt es 11 zugelassene ICIs, die bei > 40 Tumorarten eingesetzt werden. In den USA wurde geschätzt, dass 50–60 % aller Tumorpatienten für eine ICI-Therapie infrage kommen.

Kardiovaskuläre Nebenwirkungen

Trotz ihrer beeindruckenden Erfolge in der Tumortherapie können ICIs immunvermittelte Nebenwirkungen (irAEs) auslösen, auch im kardiovaskulären System (3). Besonders gefürchtet ist die ICI-assoziierte Myokarditis mit einer Letalität von bis zu 50 % (4). Daneben sind Perikarderkrankungen, Herzrhythmusstörungen oder Herzinsuffizienz möglich (Abb. 2).

Verschiedene Fachgesellschaften, wie die European Society of Cardiology (ESC), haben Cardio-Oncology-Guidelines oder Algorithmen zum Monitoring von Patienten unter ICI-Therapie und Management veröffentlicht (5, 28), doch irAEs erwischen uns oft völlig überraschend.

Risikofaktoren und Pathophysiologie

Die ersten relevanten kardiovaskulären Nebenwirkungen von ICIs wurden etwa fünf Jahre nach der Zulassung von Ipilimumab sichtbar, mit den ersten beschriebenen Fällen einer fulminanten, teilweise tödlich verlaufenden Myokarditis (6). Diese schweren Ereignisse führten zu einer intensiveren Erforschung kardiovaskulärer Risiken unter Checkpoint-Inhibitoren.

Die ICI-assoziierte Kardiotoxizität beruht grundsätzlich auf einer fehlgeleiteten Immunaktivierung, bei der dann Entzündungsreaktionen das Myokard, Perikard und Gefässendothel angreifen:
• Aktivierte T-Zellen infiltrieren kardiale Strukturen
• Eine «ent-bremste» Auto-Reaktivität verursacht Myokarditis und Gewebeschäden
• Proinflammatorische Mediatoren (z. B. TNF-α, IFN-γ) verstärken die Reaktion

Metabolische Komorbiditäten wie Adipositas, Diabetes oder Dyslipidämie können den Verlauf verschlimmern. Es gibt verschiedene präklinische und translationale Studien hierzu, aber der genaue pathogenetische Mechanismus ist noch unklar.

Mehrere Metaanalysen belegen konsistent, dass das Auftreten von irAEs unter ICIs mit verbessertem Tumor-Outcome korreliert – insbesondere dermatologische und endokrine irAEs (z. B. Vitiligo, Schilddrüsenstörungen). Kardiale irAEs hingegen sind klar mit schlechterer Gesamtüberlebensrate verbunden (7).

Das Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen ist vor allem erhöht bei (8, 9):
• Patienten unter ICI-Kombinationstherapie (z. B. CTLA-4-Inhibitoren + PD-1-Inhibitor)
• Gleichzeitiger Behandlung mit anderen potentiell kardiotoxischen Krebstherapien (z. B. VEGF-Inhibitoren)
• Patienten mit vorbestehenden Autoimmunerkrankungen

Diagnose

In der klinischen Praxis können kardiovaskuläre Nebenwirkungen unter ICI-Therapie durch Symptome wie Dyspnoe, Palpitationen, Leistungsknick (u.a.) klinisch manifest werden oder asymptomatisch bleiben und z. B. durch erhöhte Troponin-Werte bzw. EKG-Veränderungen im Rahmen des Routine-Monitorings auffallen. Letzteres wird seit 2022 durch die ESC Cardio-Oncology Guidelines empfohlen (Klasse IIA) (5).

Zur weiteren Abklärung ist eine multimodale Diagnostik sinnvoll. Das Spektrum kardiovaskulärer Nebenwirkungen ist breit, und konkurrierende Herzerkrankungen müssen stets als Differentialdiagnosen berücksichtigt werden. In Einzelfällen überrascht die Klinik: Eine Myokarditis oder andere irAEs können auch parallel zu klassischen akuten Koronarsyndromen auftreten.

Myokarditis

Die ICI-assoziierte Myokarditis ist zum Glück selten. Die Inzidenz bei einer Checkpoint-Inhibitor-Monotherapie liegt bei etwa 0,75 %, bei dualer Therapie zwischen 1–2 % (10). Sie tritt typischerweise früh auf, meist innerhalb der ersten 3 Monate, häufig schon nach 1–2 Zyklen.

Die Diagnose-Stellung ist herausfordernd, weil keine einzelne diagnostische Methode ausreichend sensitiv oder spezifisch ist.
• Troponin: am sensitivsten, in ~95 % der Fälle erhöht (11-15)
– Verglichen zu Troponin I scheint Troponin T der sensitivere Marker zu sein
– Eine Erhöhung des Troponin Ts kann auf eine (begleitende) Myositis hinweisen, auch ohne kardiale Schädigung
• Echokardiographie: Oft unauffällig, die LVEF bleibt häufig erhalten, GLS unspezifisch.
• EKG: häufig normal, schliesst eine Myokarditis nicht aus.
• Kardio-MRI: vielversprechend (LGE, T1, T2, Strain), Sensitivität jedoch begrenzt – nur 48 % LGE-positiv, T2-Ödem in 28 %. Das Timing der Diagnostik kann entscheidend sein: Zu frühe oder unter Steroidtherapie durchgeführte Bildgebung kann typische Zeichen verschleiern (15,16).

Der IC-OS (International Cardio-Oncology Society)-Algorithmus (17) erlaubt praxisnah eine klinische Diagnosestellung, ohne zwingende Endomyokardbiopsie (Abb. 3). Die Berücksichtigung des frühen Auftretens (< 3 Monate) steigert die diagnostische Spezifität von 70 % auf 83 %, bei gleichbleibend hoher Sensitivität (93 %) (18). Die Biopsie bleibt der Goldstandard, wird jedoch selten durchgeführt (~70 % Sensitivität).

Ein Drittel der Patienten zeigt ein sogenanntes Triple-M- oder MMM-Overlap-Syndrom (Myokarditis, Myositis, Myasthenia gravis) mit nochmals höherer Morbidität/Mortalität (14). Wichtig ist, hieran zu denken mit früher neurologischer und rheumatologischer Mitbeurteilung.

Andere kardiovaskuläre Nebenwirkungen unter ICI

Nicht jede irAE ist eine Myokarditis. Perikarderkrankungen zählen zu den zweithäufigsten kardiovaskulären Nebenwirkungen unter ICI und können zur lebensbedrohlichen Herztamponade führen. Die Diagnose einer Perikarditis stützt sich auf mindestens zwei der klassischen Kriterien (typischer Thoraxschmerz, Perikardreiben, charakteristische EKG-Veränderungen, Perikarderguss), wobei die Echokardiographie Goldstandard ist. Herausfordernd bleibt die ätiologische Zuordnung, da rein klinisch und bildgebend die Differenzialdiagnosen von harmloseren Ursachen (viral) über therapiebedingte Entzündungen (z. B. nach Radiatio) bis zur malignen Infiltration oder echten immunvermittelten Effekten reichen kann. In unklaren Fällen kann eine Perikardpunktion helfen.
In den letzten Jahren ist die beschleunigte Atherosklerose als relevante Nebenwirkung von ICI zunehmend in den Fokus gerückt. ICIs erhöhen signifikant das Risiko für Myokardinfarkt, Schlaganfall und Dyslipidämie, dies mit beschleunigter Plaque-Progression, besonders bei nicht verkalkten Plaques. Dies betrifft damit auch Patienten ohne vorbestehende kardiovaskuläre Erkrankung (19, 20).

Das typische Bild des Takotsubo-Syndroms (TTS) mit apikalem Ballooning ist gut bekannt. In grossen Registern tritt es bei onkologischen Patienten überproportional häufig auf – plausibel im Sinne einer klassischen Stress-Kardiomyopathie.

Zunehmend wird auch ein Medikamenten-induziertes TTS diskutiert, u.a. im Zusammenhang mit ICIs, wahrscheinlich vermittelt durch systemische Entzündung und sympathische Überaktivierung (21–23).

Eine neu aufgetretene Einschränkung der linksventrikulären Funktion ohne Hinweis auf eine entzündliche Genese (nicht-inflammatorische linksventrikuläre Dysfunktion) tritt typischerweise erst später im Therapieverlauf auf (Median ~26 Wochen vs. 12 Wochen bei Myokarditis) und ist eine Ausschlussdiagnose (24).

Tumorpatienten haben ohnehin ein erhöhtes Thromboserisiko – unter ICI scheint es noch einmal höher zu liegen. Mögliche Treiber sind ICI-induzierte Entzündungsreaktionen. Dies ist der Grund, warum serielle CRP- und D‑Dimer-Bestimmungen unter aktiver ICI-Therapie als Prädiktoren hilfreich sein könnten (25).

Herzrhythmusstörungen sind bei Krebspatienten kein seltenes Problem. Unter ICI-Therapie sind sie besonders relevant, da sie häufig mit einer ICI-bedingten Myokarditis im Zusammenhang stehen. Die NCCN-Leitlinien betonen, dass in den meisten tödlichen Fällen von ICI-Myokarditis Arrhythmien die Ursache waren – selbst wenn die linksventrikuläre Ejektionsfraktion normal blieb (26).

Therapie

Die Behandlung kardiovaskulärer irAEs unter ICI orientiert sich grundsätzlich an den Leitlinien. Allerdings gibt die anders-geartete Pathophysiologie mit «ent-bremster» Immunaktivität den Kortikosteroiden und Immunsuppressiva eine zentrale Rolle.

Aufgrund der potenziell hohen Letalität gilt: Schon beim Verdacht auf eine ICI-assoziierte Myokarditis sollten rasch die Therapie pausiert, eine stationäre Überwachung mit Differentialdiagnostik begonnen und frühzeitig hochdosierte Kortikosteroide gegeben werden.

Aber der Umgang mit den vermittelten kardiovaskulären Nebenwirkungen ist immer eine therapeutische Gratwanderung. Was ist mit all den «Mini-Troponin»-Erhöhungen, welche im Verlauf einer ICI-Therapie dokumentiert werden können? Nicht jede Troponin-Erhöhung ist eine ICI-Myokarditis. Was ist an kardiovaskulären Auffälligkeiten erlaubt, damit nicht ständig ein unnötiger Unterbruch in der potenziell lebensrettenden onkologischen Therapie droht? Das ist das grosse Thema der permissiven Kardiotoxizität. Je schwammiger das Feld ist, desto mehr Fingerspitzengefühl braucht es, und ein multidisziplinärer Austausch ist dabei klar hilfreich.

Therapie-Algorithmus bei Myokarditis

Retrospektive Daten zeigen, dass ein «hit hard and early»-Ansatz die Rate schwerwiegender kardialer Verläufe deutlich senkt (27). Verschiedene Leitlinien (ESC (5), IC-OS (17)) empfehlen typischerweise 500–1000 mg Methylprednisolon i.v. über 3–5 Tage, gefolgt von einer Umstellung auf eine orale Prednisolontherapie bei gutem Ansprechen (Abfall Troponin > 50 %, klinische Besserung) und dann langsames Ausschleichen über 4–6 Wochen (Abb. 3). Fehlt die Besserung, kommen Second-Line-Immunsuppressiva wie Mycophenolat, Abatacept oder JAK-Inhibitoren zum Einsatz.

Zwei Risiko-Tools unterstützen im Management und der Entscheidung, welche Patienten aggressiv therapiert und monitorisiert gehören, bzw. zugleich welche das Risiko eines schlechteren Outcomes aufweisen: der CTCAE-Score (Common Terminology Criteria for Adverse Events, Schweregrad (Grade 1–5) (26)) und der neue ICI-Myokarditis-Risk-Score (mit fünf unabhängigen Prädiktoren für ein ungünstiges Outcome: Troponin-Höhe, aktive Thymom-Erkrankung, low-QRS-Voltage, LVEF, Symptome) (29).

Immer ist eine enge interdisziplinäre Abstimmung zwischen Kardiologie, Onkologie und weiteren Fachrichtungen wichtig, insbesondere bei dem MMM-Overlap-Syndrom, da hochdosierte Steroide eine begleitende Myasthenie verschlechtern können – ein delikater Balanceakt.

Perikarditis / Perikarderguss

ICI-assoziierte Perikarderkrankungen unterscheiden sich von klassischen Perikarditiden durch den stärkeren Fokus auf Immunsuppression (5, 28).

• Milde Verläufe: symptomatische Therapie mit NSAR oder Colchicin; ICI-Therapie kann oft fortgesetzt werden. Colchicin senkt Rezidive und Mortalität. Spezifische Daten zur ICI-Perikarditis gibt es unseres Wissens nicht.
• Moderate bis schwere Verläufe: systemische Glukokortikoide (0.5–1 mg/kg Prednisolon), meist mit ICI-Pause; bei Perikarderguss ggf. Perikardpunktion.

Bei der Takotsubo-Kardiomyopathie, der nicht-inflammatorischen LV-Dysfunktion oder neu aufgetretenen Arrhythmien ohne Myokarditis, sind keine Steroide nötig; die Behandlung erfolgt nach Herzinsuffizienz- und Rhythmusleitlinien.

Atherosklerose

Bisher gibt es keine spezifische Behandlung für die beschleunigte Arteriosklerose. Kortikosteroide können das Fortschreiten zwar bremsen, sind aber wegen langfristiger Risiken problematisch. Die bewährten Medikamente wie Statine oder PCSK9-Inhibitoren wirken auch bei ICI-assoziierter Arteriosklerose. In der Studie von Song et al., 2025 (30) war die Statin-Einnahme bei Lungenkrebspatienten unter ICIs mit einem geringeren Risiko für kardiale unerwünschte Ereignisse und Gesamtmortalität assoziiert.

Besonders spannend: PCSK9-Inhibitoren scheinen gleichzeitig das Ansprechen des Tumors auf die Immuntherapie zu verbessern (31). Für Statine wurde Ähnliches gezeigt (32). Nachdem für PCSK9-Inhibitoren kein relevantes Myopathierisiko festgestellt wurde, stellen sie möglicherweise eine sichere Co-Medikation dar.

Insgesamt ist die optimale Therapie immunvermittelter Nebenwirkungen unter Checkpoint-Inhibition noch nicht abschliessend definiert. Auch gibt es einzelne Beobachtungsstudien, die aufzeigen, dass ein früher Therapie-Beginn mit Immunsuppressiva (wenn indiziert) die kardialen Ergebnisse zwar verbessert, dies jedoch möglicherweise auf Kosten des onkologischen Outcomes (33).

Dieser Balanceakt des jeweiligen Therapie-Approachs mit Risiko-Nutzen-Abwägung unterstreicht die Bedeutung enger multidisziplinärer Abstimmung – wahrscheinlich gilt dies nicht nur für die kardiovaskulären irAEs (Abb. 4).

Prognose und Rechallenge

Die Prognose der ICI-Myokarditis hat sich in den letzten Jahren verbessert: Sterblichkeitsraten sanken zuletzt auf etwa 23 %,

vermutlich durch frühere Diagnosen, intensivere Diagnostik und den gezielten Einsatz von Second-Line-Immunsuppressiva wie Abatacept oder JAK-Inhibitoren (25).

Die Wiederaufnahme einer ICI-Therapie bleibt ein schwieriges Thema. Empfehlungen beruhen praktisch ausschliesslich auf retrospektiven Daten und existieren in Form von Experten-Meinungen. In einer aktuelleren Analyse, Pharmakovigilanz-Kohorte von VigiBase, kam es nur bei 5 von 15 Patienten (33 %) zu einem Rezidiv nach Re-Exposition (34).

Die NCCN-Leitlinien (26) sind in ihrer Formulierung klar: Bei Myokarditis mit einem CTCAE Grad 2–4 raten sie zu einem dauerhaften Abbruch. Die ESC-Cardio-Oncology-Leitlinien von 2022 (5) und das kürzlich publizierte Positionspapier der IC-OS (28) hingegen betonen, dass die klinische Situation im Alltag nicht immer nur schwarz oder weiss ist. Eine multidisziplinäre Nutzen-Risiko-Analyse (Kardiologie, Onkologie, ggf. weitere Fachdisziplinen) ist entscheidend, um gemeinsam das Fortsetzen einer potenziell lebensrettenden Tumortherapie gegen den Schutz des Herzens abzuwägen.

Bei kardiovaskulären irAEs ohne Myokarditis (Perikarditis, Takotsubo, nicht-inflammatorische LV-Dysfunktion, Thromboembolie, Arrhythmien) kann die ICI-Therapie nach Abklingen des akuten Bildes unter optimierter Medikation und enger Kontrolle meist fortgesetzt werden.

Nachsorge/Survivorship

Die spezifische Nachsorge nach Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist noch ein wenig erforschtes Feld, besonders im Hinblick auf die beschleunigte Arteriosklerose.

Die European Society of Cardiology formuliert in ihren Cardio-Oncology-Leitlinien klar: Auch mit dem Ende einer Tumor­therapie muss ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko aktiv im Blick behalten werden. Entscheidend ist ein guter Lifestyle, mit den uns bekannten, zentralen Punkten: Bewegung, ausgewogene Ernährung, Gewichtskontrolle, kein Tabakkonsum und konsequentes Management klassischer Risikofaktoren wie Blutdruck, Lipide und Diabetes (5).
Ein wachsames Mitdenken im Praxisalltag, Aufmerksamkeit für neue Symptome und ein niedrigschwelliger Zugang zur weiteren Abklärung ist in der onkologischen Population wichtig.

Danksagung oder Acknowledgements
Der vorliegende Artikel entstand im Namen der Cardio-Oncology Switzerland Gruppe (https://swisscardio.ch/cardio-oncology).
Die Autoren danken den Board Member – Prof. Dr. med. Gabriela Kuster Pfister, Dr. med. Nana K. Poku, Dr. med. Eva Hägler-Laube und Dr. med. Sarah Hugelshofer – herzlich für die stets hervorragende und kollegiale Zusammenarbeit.

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG