Die Prurigo nodularis (PN) ist eine chronisch entzündliche Hauterkrankung, die durch intensiven generalisierten Pruritus und multiple, stark juckende Knoten gekennzeichnet ist. Trotz charakteristischer klinischer Präsentation sind Pathophysiologie, Ätiologie und Therapie komplex und Gegenstand aktueller Forschung. Die Erkrankung beruht auf einer Dysregulation immunologischer und neuronaler Mechanismen mit Beteiligung pruritogener Zytokine wie Interleukin-4 und -31 sowie einer pathologischen neuronalen Sensitivierung. Die Diagnose erfolgt primär klinisch anhand des typischen Verteilungsmusters und der Anamnese eines chronischen Pruritus, ggf. ergänzt durch histopathologische Abklärung. Die PN ist mit einer erheblichen Einschränkung der Lebensqualität sowie einer erhöhten psychiatrischen Komorbidität assoziiert. Therapeutisch wird ein stufenweises Vorgehen empfohlen, beginnend mit topischen Massnahmen und eskalierend zu systemischen Therapien. Neben klassischen Verfahren haben sich insbesondere zielgerichtete Biologika wie Dupilumab und Nemolizumab als wirksam erwiesen. Zukünftig könnten auch JAK-Inhibitoren eine relevante Therapieoption darstellen. Dieser Übersichtsartikel fasst aktuelle Erkenntnisse zu Klinik, Pathophysiologie und Therapie der PN zusammen.

Prurigo nodularis (PN) is a chronic inflammatory skin disease characterized by intense generalized pruritus and multiple, severely pruritic nodules. Despite its characteristic clinical presentation, the pathophysiology, etiology, and therapeutic approaches are complex and remain the subject of ongoing research. The disease is based on a dysregulation of immunological and neuronal mechanisms, involving pruritogenic cytokines such as interleukin (IL)-4 and IL-31 as well as pathological neuronal sensitization. Diagnosis is primarily clinical, based on the typical distribution pattern and a history of chronic pruritus, with histopathological evaluation performed when necessary. PN is associated with significant impairment of quality of life and an increased prevalence of psychiatric comorbidities. Therapeutic management follows a stepwise approach, starting with topical treatments and escalating to systemic therapies. In addition to established treatment options, targeted biologics such as Dupilumab and Nemolizumab have shown significant efficacy. In the future, Janus kinase (JAK) inhibitors may represent a promising therapeutic option. This review summarizes current knowledge on the clinical features, pathophysiology, and treatment of PN.
Keywords: Prurigo nodularis. Neuroimmunological dysregulation, therapeutic approaches

Einführung

Die Prurigo nodularis (PN) ist eine chronisch entzündliche Erkrankung der Haut. Sie zeigt sich klinisch als generalisierter Juckreiz und diffus verteilte Knoten. Charakteristisch sind Kratzexkoriationen, welche sich als starke Hyperkeratose im Zentrum der Knoten zeigen. Das Erkennen einer PN scheint einfach zu sein. Die Pathophysiologie, die Ätiologie und die verschiedenen Behandlungsansätze hingegen, sind komplex und Gegenstand aktueller Forschung (1).

Die Prävalenz der PN wird höchstwahrscheinlich unterschätzt, unter anderem weil die Krankheit unter verschiedenen Namen bekannt ist. Die Bezeichnung Prurigo nodularis ist die gängigste in den USA. Hingegen wird in Europa eher von chronischer Prurigo gesprochen (2). Diese wird in die Subtypen papulös, nodulär, plaqueförmig oder umbilikiert unterteilt (3). Die Angaben der Prävalenz in Europa reichen von 8.8 bis 11.1 pro 10 000 Einwohner. Es sind häufiger Frauen mittleren Alters betroffen und bei Menschen mit dunklerer Hautfarbe gibt es ein genetisch determiniertes höheres Risiko.

Die PN ist eine klinische Diagnose und erfolgt, wenn die beschriebenen Hautmanifestationen vorliegen und anam­nestisch ein Juckreiz mit Kratzverhalten seit mindestens sechs Wochen vorliegt. Bei der chronischen Variante finden sich eher hyperkeratotische Papeln, bei der akuten Variante Seropapeln, die allerdings aufgrund des Juck­reizes schnell zerkratzt werden. Beispielhafte klinische Bilder finden sich in Abb. 1 und Abb. 2.

Das histologische Korrelat der kalottenförmigen Papeln ist eine Orthohyperkeratose verbunden mit einer subepidermalen Fibrose und oft auch der Darstellung von Nerven. Dagegen entspricht das histologische Bild der Seromkapsel einer spongiotischen Dermatitis.

Prädilektionsstellen der PN sind Arme und Beine. Areale, die mit den Händen nicht erreicht werden können, z. B. zwischen den Schulterblättern, sind in der Regel ausgespart. Dies ist differentialdiagnostisch hilfreich, um die PN von beispielsweise der atopischen Dermatitis des Prurigo nodularis-artigen Phänotyps abzugrenzen. Bei nicht eindeutiger klinischer Präsentation sollte eine diagnostische Hautbiopsie erfolgen, zum Ausschluss anderer Dermatosen mit ähnlichen Läsionen. Zu diesen gehören unter anderem der Lichen ruber, die Dermatitis herpetiformis, das kutane T-Zell-Lymphom oder das bullöse Pemphigoid.

Eine korrekte Diagnosestellung und möglichst erfolgreiche Behandlung sind essenziell für die Betroffenen. Der chronische Juckreiz beeinträchtigt den Schlaf und vermindert die Leistungsfähigkeit bei der Arbeit. Die sichtbaren Hautveränderungen belasten das Selbstwertgefühl und gehen häufig mit sozialem Rückzug einher. Im Vergleich zu anderen gängigen dermatologischen Krankheiten berichten von PN betroffene Patienten häufiger von Angststörungen, Depressionen und suizidalen Gedanken. Vice versa sind diese psychiatrischen Krankheiten oft mit PN assoziiert. Insbesondere die Dermatillomanie, im englischen Sprachraum als skin-picking bekannt, treibt den Teufelskreis in der Pathogenese der PN voran (2).

Pathophysiologie

Verantwortlich für die Entstehung der PN sind eine Dysregulation des Immunsystems und der neuronalen Reizleitung. Der exakte Mechanismus ist jedoch nicht vollumfänglich geklärt und mit neuen Erkenntnissen eröffnen sich immer wieder neue Therapieansätze.

Die Dysregulation des Immunsystems zeigt sich histologisch insbesondere in der Dermis. Es handelt sich um dichte dermale Infiltrate von T-Zellen, Mastzellen und eosinophilen Granulozyten. Diese setzen pruritogene Entzündungsmediatoren frei. Wichtige Vertreter dieser Mediatoren sind Interleukin 31 (IL-31) und IL-4, Tryptase, eosinophiles kationisches Protein, Histamin, Prostaglandine und Neuropeptide (1).

Die Reizleitung des Pruritus wird durch nicht myelinisierte C-Fasern und myelinisierte Aδ-Fasern in den somato­sensorischen Kortex geleitet und es kommt zur Stimulation motorischer Bahnen, welche den Pruritus durch Kratzen zu unterbinden versuchen. Dies führt langfristig zu einer epithelialen Hyperplasie, neuronalen Hypertrophie und neuronaler Sensitivierung (4).

Die Dysregulation der neuronalen Reizleitung lässt sich ebenfalls histologisch untermauern. Schnittpräparate aus PN-Läsionen zeigen im Vergleich zu nicht betroffener Haut eine geringere Dichte von Nervenfasern in der Epidermis und eine Verdichtung der Nervenfasern in der Dermis. Insbesondere Calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) und Substanz P sind stärker exprimiert. Diese wirken immunmodulatorisch auf Eosinophile und Mastzellen und interferieren mit den endogenen Opioiden und deren Rezeptoren, was möglicherweise auch pathophysiologische Relevanz für die Entstehung, Manifestation und Therapie der PN hat (1).

Die von blossem Auge sichtbare Hyperkeratose im Zentrum der PN-Läsionen ist histologisch klar als Akanthose zu erkennen. Zudem ist das Stratum granulosum verbreitert und es finden sich verdichtete Kollagenfasern entsprechend einer Fibrosierung in der oberen Dermis.

Zusammenfassend lässt sich die PN als Interaktion zwischen dem Immunsystem, dem Nervensystem und den Keratinozyten beschreiben (4).

Therapie

Die Behandlung der PN sollte sich an deren Schweregrad orientieren und folgt klassischerweise einem Stufenschema. Das Ziel der Therapie ist Linderung des Pruritus, eine Verbesserung der Lebensqualität und das Abheilen der Läsionen (2).

Die Einschätzung des Schweregrads und das Objektivieren des Ansprechens auf eine Therapie kann mittels diverser Scores vorgenommen werden. Es empfiehlt sich die Kombination aus subjektiver Wahrnehmung der Pruritus-Intensität vom Patienten zum Beispiel mittels Visual Analog Scale (VAS) oder Worst Itch Numeric Rating Scale und einer objektiven Einschätzung durch den Behandler mittels dem Investigator’s Global Assessment (IGA). Ergänzend kann der Leidensdruck mittels Dermatology Life Quality Index und dem Sleep Disturbance Numerical Rating Scale näherungsweise erfasst werden (4).

Bewährte topische Therapeutika sind Steroide, Calcineurininhibitoren, Polidocanol, Capsaicin und rückfettende Basispflege. Häufig sind diese Massnahmen jedoch nicht ausreichend. Als nächste Eskalationsstufe kommt eine systemische Therapie zur Anwendung. Nachfolgende Optionen können zum Einsatz kommen: Biologika, UV-Phototherapie, Gabapentinoide, Immunsuppressiva, Opioidrezeptorantagonisten und Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten (5).

In der Schweiz gibt es zwei zugelassene Biologika für die Indikation PN: Dupilumab und Nemolizumab (6, 7).

Dupilumab ist ein IL-4Rα-Rezeptorantagonist. Er unterbindet die Stimulation der IL-4Rα-Rezeptoruntereinheit durch IL-4 und IL-13, verhindert die neuronale Sensitivierung und wirkt somit insgesamt der proinflammatorischen Th2-Zell-vermittelten Entzündungsreaktion entgegen (4). Unter der Behandlung mit Dupilumab kommt es zu wenig Nebenwirkungen, am häufigsten tritt eine Konjunktivitis auf, welcher prophylaktisch mit Augentropfen entgegengewirkt werden kann (8).

Nemolizumab ist ein IL-31-Rezeptorantagonist. Er verhindert die pruritogene Wirkung des Cytokins IL-31 und dämpft sowohl die Th2-vermittelte als auch die Th17-vermittelte Entzündung. Zudem scheint eine antifibrotische Wirkung im Zusammenhang mit Periostin zu bestehen. Die Olypmia 1 und 2 Studien zeigten, dass Nemolizumab sowohl das Abheilen der Prurigoläsionen fördert als auch signifikant die Symptome wie Juckreiz und Schlafstörungen verbessern kann. Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Kopfschmerzen und paradoxerweise Ekzeme. Damit reiht Nemolizumab sich ein in das Nebenwirkungsprofil vieler dermatologisch verwendeter Biologika. Unter paradoxen Reaktionen versteht man die reaktive Exazerbation oder das Neuauftreten einer immunvermittelten Krankheit unter der Gabe von Biologika (9).

Bei schwerer therapierefraktärer PN kann eine Off-Label-Anwendung von JAK-Inhibitoren erwogen werden, beispielsweise mit Abrocitinib. Dies ist ein JAK1-Inhibitor. Der postulierte Mechanismus im Kontext der PN beruht auf der Inhibierung multipler Cytokine sezerniert durch Th1-, Th2-, Th17- und Th22-Zellen. Bisherige Phase-II-Studien zeigten vielversprechende therapeutische Ergebnisse und gute Verträglichkeit (10).

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