Anlässlich des Onkologie-Workshops «The Power of an Hour», der am 16. April in Zürich stattfand, diskutierten Onkologen über interdisziplinäre Themen des klinischen Alltags. Im Stundentakt wurden Themen aus den Bereichen gastrointestinale Onkologie, urogenitale Onkologie, Brustkrebs und Lungenkrebs von international renommierten Schweizer Spezialisten und ihren Teams präsentiert.

Gastrointestinale Onkologie

Prof. Alexander Siebenhüner, Klinik für Hämatologie und Onkologie, Hirslanden Zürich, präsidierte den Workshop und diskutierte die klinische Bedeutung von dMMR/MSI-H in der gastrointestinalen Onkologie. Im Fokus standen molekularbiologische Grundlagen, Epidemiologie, Teststrategien sowie therapeutische Konsequenzen beim Rektum- und Kolonkarzinom. Anhand klinischer Fallbeispiele wurden insbesondere neoadjuvante und adjuvante Strategien sowie aktuelle Studiendaten zu Immuncheckpoint-Inhibitoren besprochen.

dMMR/MSI-H: biologische Grundlagen

Das DNA-Mismatch-Repair-System erkennt und repariert Fehler, die während der DNA-Replikation entstehen. Bei intaktem Reparatursystem spricht man von pMMR. Ist dieses System defekt, liegt dMMR vor: DNA-Fehler werden nicht ausreichend korrigiert, Mutationen akkumulieren, und es kann eine Mikrosatelliteninstabilität entstehen.

dMMR/MSI-H-Tumoren weisen typischerweise eine hohe Tumormutationslast auf. Daraus resultiert eine vermehrte Neoantigenbildung, die eine ausgeprägte Immunogenität begünstigt. Diese biologische Eigenschaft erklärt, weshalb dMMR/MSI-H-Tumoren besonders gut auf Checkpoint-Inhibitoren ansprechen können. Der Biomarker ist damit nicht nur diagnostisch relevant, sondern hat unmittelbare therapeutische Konsequenzen.

Ursächlich kann ein Lynch-Syndrom zugrunde liegen, meist durch Keimbahnveränderungen in MLH1, MSH2, MSH6 oder PMS2. Ein grosser Anteil der Fälle ist jedoch sporadisch bedingt, häufig im Zusammenhang mit einer MLH1-Promotormethylierung. Für die Praxis ist daher nicht nur der Nachweis von dMMR/MSI-H relevant, sondern auch die anschliessende Einordnung im Hinblick auf eine mögliche hereditäre Tumorprädisposition.

Epidemiologie und Testung

dMMR/MSI-H findet sich bei einem relevanten Anteil kolorektaler Karzinome, wobei die Häufigkeit je nach Tumorlokalisation und Stadium variiert. In frühen Stadien ist der Anteil höher als im metastasierten Setting. Beim Rektumkarzinom ist dMMR/MSI-H seltener als beim Kolonkarzinom.

Klinisch relevant ist der Befund unter anderem deshalb, weil Patienten mit dMMR/MSI-H-Tumoren im Stadium II in der Regel keinen gesicherten Nutzen von einer alleinigen adjuvanten 5-FU-Monotherapie haben. Im metastasierten Setting ist der dMMR/MSI-H-Status prädiktiv für den Einsatz von Immuncheckpoint-Inhibitoren und sollte daher frühzeitig vorliegen, um die Erstlinientherapie entsprechend planen zu können.

Die Bestimmung des dMMR/MSI-H-Status wird beim kolorektalen Karzinom breit empfohlen. Die Testung erfolgt meist immunhistochemisch über die Mismatch-Repair-Proteine MLH1, PMS2, MSH2 und MSH6. Ergänzend oder alternativ können molekulare Verfahren wie PCR-basierte MSI-Testung oder validierte NGS-basierte Verfahren eingesetzt werden. Die Wahl der Methode hängt unter anderem von lokaler Verfügbarkeit, Tumormaterial und diagnostischem Kontext ab.

Therapeutische Bedeutung

Die Bedeutung von dMMR/MSI-H hat sich in den vergangenen Jahren deutlich verändert. Ursprünglich diente der Biomarker vor allem der Identifikation eines möglichen Lynch-Syndroms und der prognostischen Einordnung. Heute beeinflusst er Therapieentscheidungen in mehreren Krankheitsstadien.

Im metastasierten dMMR/MSI-H-kolorektalen Karzinom sind Immuncheckpoint-Inhibitoren wichtige Erstlinienoptionen. Beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom können PD-1-Inhibitoren bei ausgewählten Patienten eine organerhaltende Strategie ermöglichen. Beim lokal fortgeschrittenen Kolonkarzinom zeigen neoadjuvante Immuntherapiekonzepte hohe pathologische Ansprechraten und eröffnen die Möglichkeit einer Therapiedeeskalation. Damit zählt dMMR/MSI-H zu den wichtigsten prädiktiven Biomarkern in der gastrointestinalen Onkologie.

Fallbeispiele

Ein 45-jähriger Patient mit Lynch-Syndrom und MSH2-Verlust wurde mit einem sphinkternahen lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom diagnostiziert. Histologisch zeigte sich ein wenig differenziertes, teilweise ulzeriertes Adenokarzinom. Immunhistochemisch fand sich ein Verlust von MSH2 und partiell MSH6.

Aufgrund des dMMR/MSI-H-Status wurde eine Immuntherapie mit dem Ziel des Organerhalts erwogen. Die Standardtherapie hätte Radiochemotherapie, Operation und gegebenenfalls weitere Systemtherapie umfasst. Im Verlauf zeigte sich eine komplette klinische Remission. Anschliessend wurde eine Watch-and-Wait-Strategie mit engmaschiger Surveillance eingeleitet. Der Patient blieb ohne Radiochemotherapie, Operation oder Stoma. Das Fallbeispiel illustriert das Potenzial einer PD-1-Blockade bei ausgewählten Patienten mit lokal fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Rektumkarzinom.

Auch beim lokal fortgeschrittenen dMMR-Kolonkarzinom gewinnen neoadjuvante Immuntherapiekonzepte an Bedeutung. In einem Fallbeispiel wurde eine 58-jährige Patientin mit lokal fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Kolonkarzinom und Lynch-Syndrom vorgestellt. Nach kurzer neoadjuvanter Immuntherapie erfolgte die rechtsseitige Hemikolektomie. Histologisch zeigte sich eine pathologische Komplettremission ohne befallene Lymphknoten. Postoperativ war das ctDNA-Monitoring negativ.

Diese Beispiele verdeutlichen, dass dMMR/MSI-H nicht nur ein diagnostischer Befund ist, sondern die therapeutische Strategie grundlegend beeinflussen kann. Gleichzeitig bleibt eine sorgfältige interdisziplinäre Beurteilung entscheidend, insbesondere wenn organerhaltende oder deeskalierende Konzepte erwogen werden.

Take-home-Messages

dMMR/MSI-H sollte bei kolorektalen Karzinomen bestimmt werden, da der Befund prognostische, prädiktive und genetische Bedeutung hat. Beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom können PD-1-Inhibitoren bei ausgewählten Patienten eine organerhaltende Strategie ermöglichen. Beim lokal fortgeschrittenen dMMR-Kolonkarzinom zeigen neoadjuvante Immuntherapiekonzepte hohe pathologische Ansprechraten. Im metastasierten dMMR/MSI-H-kolorektalen Karzinom ist Immuntherapie ein zentraler therapeutischer Ansatz. Beim Lynch-Syndrom ist eine lebenslange strukturierte Surveillance erforderlich.

Genitourinäre Onkologie

Prof. Dr. med. Arnoud Templeton vom Claraspital Basel präsentierte mehrere klinische Situationen aus der urogenitalen Onkologie. Im Vordergrund standen das de novo oligometastatische Prostatakarzinom, das muskelinvasive Blasenkarzinom bei Cisplatin-Untauglichkeit sowie das Seminom im Stadium IIA.

Prostatakarzinom

Zu Beginn wurde der Fall eines 76-jährigen Patienten mit neu diagnostiziertem Prostatakarzinom vorgestellt. Die Prostatabiopsie ergab ein Adenokarzinom ISUP 5, Gleason 4+5=9, mit intraduktalem und kribriformem Muster. Im PSMA-PET/CT zeigte sich ein metastasiertes Stadium.
Die lokale Therapie beim metastasierten Prostatakarzinom umfasst weiterentwickelte und teilweise widersprüchliche Studien:
- RT STAMPEDE Arm H 2018: niedriges Volumen PFS, positives Signal HR 0,59, OS HR 0,64, negatives Signal;
- HORRAD 2019: kein PFS oder OS RT;
- RP TRoMbone 2019: Machbarkeit der Randomisierung.
- RP/RT, Dai et al 2022, rPFS HR 0.43, OS HR 0.44
- RT PEACE-1 (verstärkte ARPI Therapie) 2024 rPFS und Tox HR 0.65, neg. Signal PEACE-1 2024 kein PFS oder OS
- RP G-RAMPP 2025 CSM HR 0.39, neg. Signal G-RAMPP 2025 kein PFS oder OS

g-RAMPP Studiendesign: Internationale RCT an 39 Standorten in Deutschland, Schweden, Dänemark, Oesterreich, Finnland und Spanien. Einschlusskriterien: Neu diagnsotiziertes Prostata CA, PSA <200ng/ml, 1-5 Knochenmetastasen, keine Hirn- oder viszeralen Metastasen, randomisiert zu bester Systemtherapie (BST) allein (ADT, ARPI, Docetaxel), BST + RP +ePLND.

Resultate: Die g-RAMPP-Studie in der die radikale Prostatektomie in Kombination mit der besten systemischen Therapie (BST) bei oligometastatischem Prostatakrebs untersucht wurde, ergab , dass die Hinzunahme der RP das 5-Jahres-krebsspezifische Überleben im Vergleich zur alleinigen BST signifikant verbesserte (87% vs 77%). Das Gesamtüberleben verbesserte sich jedoch nicht signifikant (81% vs. 74%) und es kam zu hochgradigen <Komplikationen in 14% der Fälle. Die Evidenz für RT ist solider, aber die radikale Prostatektomie kann bei ausgewählten Patienten eine Option darstellen. (derzeit in den EAU Guidelines nicht empfohlen).

Radikale Prostatektomie bei diesem Patienten? Die radikale Prostatektomie ist sicher.

Muskelinvasives Blasenkarzinom

Im zweiten Fall wurde ein 83-jähriger Patient mit Makrohämaturie vorgestellt. In der Zystoskopie zeigte sich ein multilokulärer Tumor an der Seitenwand der Blase mit Infiltration des linken Ostiums. Die Biopsie ergab mindestens ein muskelinvasives Stadium, im Imaging zeigte sich kein Hinweis auf Fernmetastasierung.

In der Anamnese bestanden eine transitorische ischämische Attacke, eine Stenose der A. carotis interna sowie eine Polymyalgia rheumatica ohne aktuelle Behandlung. Damit stellte sich insbesondere die Frage nach dem therapeutischen Vorgehen bei einem älteren Patienten mit Komorbiditäten und Cisplatin-Untauglichkeit.

Beim nichtmetastasierten muskelinvasiven Blasenkarzinom bleibt die Therapieentscheidung komplex. Es gibt keine Einheitslösung; eine geriatrische Beurteilung sollte berücksichtigt werden. Offene Fragen betreffen unter anderem die Rolle der Zystektomie, die Zahl der Behandlungszyklen im neo- oder adjuvanten Setting sowie den Einsatz neuer Kombinationstherapien. Gerade bei älteren oder medizinisch komplexen Patienten ist eine individuelle interdisziplinäre Abwägung zentral.

Seminom Stadium IIA

Im dritten Fall wurde ein 39-jähriger Patient mit Hodentumor vorgestellt. Bei Seminom im Stadium IIA/B kommen Cisplatin-basierte Chemotherapie entsprechend den Prognosegruppen oder eine Strahlentherapie infrage. Der Patient sollte über mögliche langfristige Nebenwirkungen beider Optionen aufgeklärt werden.

Eine retroperitoneale Lymphknotendissektion ist eine mögliche Deeskalationsstrategie, sollte aber nur in Zentren mit hoher Fallzahl und entsprechender Expertise erwogen werden. Eine alleinige Radiotherapie bietet eine sehr gute lokale Kontrolle und ist insbesondere bei niedrigem Tumorvolumen im Stadium II gut verträglich. Bei höherer Tumorlast kann eine Chemotherapie, gegebenenfalls gefolgt von Radiotherapie, eine bessere Krankheitskontrolle ermöglichen.

miRNA371-3p ist bei testikulären Keimzelltumoren häufig erhöht, mit Ausnahme von Teratomen. Im Vergleich zu klassischen Serummarkern kann miRNA371-3p Rückfälle früher anzeigen und dadurch deeskalierte Behandlungsstrategien ermöglichen. Damit könnte der Marker künftig eine wichtige Rolle in der Verlaufskontrolle und in der Wahl risikoadaptierter Therapiestrategien spielen.

Brustkrebs

Die Fokusthemen wurden von Prof. Dr. med. et Dr. phil. Ruben Bill vom Inselspital Bern vorgestellt. Im Mittelpunkt standen das triple-negative Mammakarzinom, sowohl im adjuvanten als auch im palliativen Setting, sowie das HR-positive, HER2-negative Mammakarzinom im palliativen Setting nach CDK4/6-Inhibition und antihormoneller Therapie.

Subtypen und HER2-low

Die Brustkrebs-Subtypen umfassen HR-positive, HER2-positive und triple-negative Tumoren. Zusätzlich gewinnen HER2-low und HER2-ultralow als therapeutisch relevante Kategorien an Bedeutung. HER2-low ist definiert als HER2 IHC 1+ oder HER2 IHC 2+ mit negativer In-situ-Hybridisierung. HER2-ultralow bezeichnet eine sehr geringe, aber nachweisbare HER2-Expression unterhalb der klassischen HER2-low-Kategorie.

Diese Differenzierung ist klinisch relevant, weil sie Einfluss auf die Wahl moderner Systemtherapien haben kann. Insbesondere bei Progression oder neu aufgetretenen Metastasen kann eine erneute biologische Charakterisierung sinnvoll sein, da sich Rezeptorstatus und HER2-Expression im Krankheitsverlauf ändern können.

Frühes und fortgeschrittenes TNBC

Beim frühen TNBC sind insbesondere Stadium II und III relevant, also Tumoren ab T2 sowie alle nodal positiven Tumoren ohne Fernmetastasen. Definiert ist TNBC durch ER <1 %, PR <1 % und HER2-negativen Status.

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-522 zeigte, dass die Zugabe von Pembrolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie und die anschliessende adjuvante Gabe von Pembrolizumab die pathologische Komplettremissionsrate und das ereignisfreie Überleben bei frühem TNBC verbessern. Höhergradige Nebenwirkungen und immunvermittelte Toxizitäten müssen bei der Therapieentscheidung berücksichtigt werden.

Beim fortgeschrittenen TNBC gewinnen Antikörper-Wirkstoff-Konjugate zunehmend an Bedeutung. Sacituzumab Govitecan und Datopotamab Deruxtecan sind Beispiele für Substanzen, die in aktuellen Studien bei fortgeschrittenem TNBC untersucht wurden und gegenüber Chemotherapie Vorteile zeigen können. Auch Kombinationen aus Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten und Immuntherapie werden geprüft. Die genaue Einordnung dieser Strategien hängt unter anderem von PD-L1-Status, Vorbehandlung, Zulassungsstatus und Verfügbarkeit ab.

HR-positives, HER2-negatives Mammakarzinom

Anhand zweier Fallbeispiele wurde das Vorgehen bei HR-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom nach CDK4/6-Inhibition und antihormoneller Therapie diskutiert. In beiden Fällen stellte sich nach initialer endokriner Kombinationstherapie die Frage nach dem weiteren Vorgehen bei Progression beziehungsweise neu verdächtiger Läsion.

Entscheidend ist in dieser Situation häufig eine erneute biologische Charakterisierung. Dazu gehören die Re-Evaluation von Hormonrezeptor- und HER2-Status sowie gegebenenfalls eine molekulare Testung. Bei HER2 IHC 2+ sollte die ISH/FISH-Information ergänzt werden, um HER2-positiv, HER2-low oder HER2-negativ korrekt einzuordnen.

Die Fallbeispiele machten deutlich, dass die Therapiesequenz nach CDK4/6-Inhibition zunehmend komplex wird. Neben klinischem Verlauf und Metastasenlokalisation spielen molekulare Alterationen, HER2-Expression und Vortherapien eine wichtige Rolle für die Auswahl der nächsten Therapielinie.

Lungenkrebs

Prof. Dr. med. et Dr. phil. nat. Sacha Rothschild, Baden, diskutierte aktuelle Entwicklungen beim nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom. Beim lokal fortgeschrittenen NSCLC besteht ein relevantes Rezidiv- und Metastasierungsrisiko. Therapeutisch stehen Operation, perioperative Systemtherapie sowie strahlentherapeutische und systemische Konzepte zur Verfügung.

Die Standardtherapie beim resektablen NSCLC ist primär chirurgisch, zunehmend kombiniert mit einer perioperativen Systemtherapie. Für die Stadien IB bis IIIA ist eine platinbasierte (neo)adjuvante Chemotherapie Standard. Moderne Therapieansätze integrieren Immuncheckpoint-Inhibitoren (Nivolumab, Pembrolizumab) neoadjuvant oder adjuvant, um das rezidivfreie Überleben signifikant zu verbessern. Das Follow-up umfasst in der Regel 3–4 Jahre. Für borderline resektable Tumoren gibt es weniger Evidenz. Vorläufige Daten der MDT-Bridge-Studie zeigen, dass eine neoadjuvante Therapie mit Durvalumab plus Chemotherapie bei Patienten mit resektablem oder borderline resektablem NSCLC eine hohe pathologische Komplettremissionsrate (pCR) sowie hohe Resektionsraten ergibt, sogar bei Patienten, die initial als schwer operabel eingestuft waren.

Die Behandlung des resektablen NSCLC (Stadium II–IIIB) verschiebt sich hin zu perioperativen Konzepten (Chemotherapie/Immuntherapie vor und nach OP), da diese das ereignisfreie Überleben stärker verbessern als rein neoadjuvante Ansätze.

Patientenfall 1

76-jährige Patientin mit Adeno-Ca im Stadium IIB-IIIA, KRAS G12C, Polymyalgie, Lymphknotenmetastasen. Es erfolgte ein interdisziplinärer Entscheid zur Medikation, der Verlauf war komplikationslos. Es erfolgte eine Beurteilung des Ansprechens nach neoadjuvanter Therapie. Die Patientin wurde über die Möglichkeit einer zusätzlichen adjuvanten Therapie aufgeklärt. Wahrscheinlich kann auf die adjuvante Therapie verzichtet werden. PET korreliert nicht mit dem pathologischen Ansprechen. Ansprechen ≤10 % vitale Zellen. Der Behandlungseffekt beträgt ≥90 %, was das wichtigste Resultat ist.

Patientenfall 2

Oligometastasierendes Adenokarzinom. Visusstörung im Gesichtsfeld cT4 N0. Komorbiditäten: COPD GOLD B, Kachexie, chronische Depression.

Es wurden vier Zyklen mit Carboplatin und Pemedrexed durchgeführt. Gutes Ansprechen. Der Verlauf war komplikationslos.

Eine lokal konsolidierende Therapie mit oder ohne Erhaltungstherapie bei Patienten mit drei oder weniger Metastasen aufgrund eines NSCLC, bei denen nach einer initialen systemischen Therapie kein Fortschreiten der Erkrankung festgestellt wurde, verbesserte das progressionsfreie Überleben. Überleben im Vergleich zur alleinigen Erhaltungstherapie. Stereotaktische Radiotherapie heute Standard bei oligometastasierendem Ca in der Schweiz. Mit SRBT plus Standardtherapie konnte eine Oligoprogression bei Patienten mit metastasierte, NSCLC wirksam behandelt werden., was zu einer Verlängerung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zur alleinigen Standardtherapie führt. Im Gegensatz dazu wurde bei oligoprogressivem Brustkrebs kein Nutzen beobachtet. Weitere Studien zur Validierung dieser Ergebnisse du zum Verständnis der unterschiedlichen Vorteile sind erforderlich.

Molekulare Testung (Swiss Medic approved)

Die molekulare Testung beim NSCLC umfasst unter anderem PD-L1, EGFR, BRAF, ALK-, ROS1-, NTRK- und RET-Fusionen, MET, HER2 sowie KRAS G12C. In Phase-3-Schlüsselstudien bei resektablem NSCLC erfolgte ein Wechsel zu Reflextesting.

Bei der Chemotherapie mit Nivolumab sprechen EGFR-Mutationen schlecht an. Auch Plattenepithelkarzinome können adressierbare prädiktive Veränderungen aufweisen. Die Methoden sind Morphologie-basiert.

MARIPOSA und FLAUR2

MARIPOSA und FLAURA2 sind zwei wegweisende Phase-III-Studien zur Erstbehandlung des fortgeschrittenen, EGFR-mutierten NSCLC. Beide Studien zielen darauf ab, den bisherigen Standard (Osimertinib-Monotherapie) zu übertreffen, und zeigten signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und des Gesamtüberlebens.
FLAURA2: Die Kombination aus Osimertinib und Chemotherapie bietet eine starke Krankheitskontrolle durch die direkte Verbindung von zielgerichteter Therapie und Chemotherapie.

In der MARIPOSA-Studie wird Amivantamab + Lazertinib als Chemotherapie-freier Ansatz eingesetzt, der den MET-Signalweg adressiert, welcher eine Schlüsselrolle bei der Resistenzentwicklung spielt.

Beide Studien bestätigen, dass eine intensivierte Erstlinienbehandlung besser ist als Osimertinib allein.