Vom 12.–15. September fand in Seoul, Südkorea, die World Conference on Lung Cancer (WCLC) 2026 statt. Rund 6000 Teilnehmende aus über 69 Ländern nahmen dieses Jahr am Kongress teil. Von den über 1600 präsentierten Abstracts werden im Folgenden einige Highlights zum Thema der Antibody-Wirkstoff Kombinationen (ADC’s) vorgestellt.

Pharma-Info: Video vom ECLC in Seoul, organisiert von Daiichi Sankyo (Schweiz) AG

In den Präsidentensymposien wurden zwei Studien mit ADC’s «Frontline» beim metastasierten NSCLC vorgestellt. Zu diesen Studien (EVOKE-03/KEYNOTE D46  und DESTINY-Lung04) beachten Sie den Kommentar von Prof. Alessandra Curioni-Fontecedro, Fribourg:

Zwei wichtige Studien, DESTINY-Lung04 und EVOKE-03/KEYNOTE-D46, die am WCLC 2026 als Late-Breaking Abstracts vorgestellt wurden, führen zu unterschiedlichen Ergebnissen und Einordnungen. Neue Strategien wurden vorgestellt und werden über kurz oder lang in der ersten Linie ankommen

Einordnung: ADCs im Erstlinien-Setting

Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC) gewinnen in der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) zunehmend an Bedeutung. Zwei aktuelle Phase-III-Studien untersuchten den Einsatz solcher Substanzen bereits in der Erstlinie, kamen jedoch zu deutlich unterschiedlichen Ergebnissen. Während DESTINY-Lung04 mit Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) bei HER2-mutiertem NSCLC einen klaren Vorteil gegenüber einer etablierten Chemoimmuntherapie zeigte, verfehlte EVOKE-03/KEYNOTE-D46 mit Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab bei PD-L1-hoch exprimierendem NSCLC den primären Wirksamkeitsnachweis gegenüber Pembrolizumab allein. Die beiden Studien verdeutlichen damit exemplarisch, dass der klinische Nutzen von ADCs wesentlich von der biologischen Zielstruktur, der prädiktiven Patientenselektion und dem jeweiligen Therapiekontext abhängt.

DESTINY-Lung04: molekulare Selektion als Schlüssel

DESTINY-Lung04 adressierte eine molekular definierte Subgruppe von Patientinnen und Patienten mit HER2-mutiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC (1). HER2-Mutationen treten nur bei einem kleinen Anteil der NSCLC-Erkrankungen auf, stellen jedoch eine therapeutisch relevante Veränderung dar. In der Erstlinie bestand für diese Population bislang ein ungedeckter Bedarf, da Chemoimmuntherapien zwar als Standard eingesetzt werden, jedoch nur begrenzte Ansprechraten und eine eingeschränkte Dauer der Krankheitskontrolle erreichen. T-DXd, ein HER2-gerichtetes ADC mit Topoisomerase-I-Inhibitor-Payload, hatte in späteren Therapielinien bereits substanzielle Aktivität gezeigt. Die zentrale Fragestellung von DESTINY-Lung04 war daher, ob der frühere Einsatz von T-DXd gegenüber Platinum/Pemetrexed plus Pembrolizumab eine überlegene Krankheitskontrolle ermöglicht.

In die internationale, randomisierte, offene Phase-III-Studie wurden 454 therapienaive Patientinnen und Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-plattenepithelialem NSCLC und HER2-Exon-19- oder Exon-20-Mutation eingeschlossen. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 zu T-DXd-Monotherapie oder zu Platinum/Pemetrexed plus Pembrolizumab. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach verblindeter unabhängiger zentraler Begutachtung; sekundäre Endpunkte umfassten unter anderem Gesamtüberleben, objektive Ansprechrate, Dauer des Ansprechens, PFS2 sowie Sicherheit. Das Studienkollektiv entsprach dem typischen klinischen Profil eines HER2-mutierten NSCLC: Die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten hatte nie geraucht, ein relevanter Anteil wies Hirnmetastasen auf, und die überwiegende Mehrheit hatte eine HER2-Exon-20-Mutation.

Wirksamkeit von T-DXd: klare Vorteile bei PFS und Ansprechen

DESTINY-Lung04 erreichte den primären Endpunkt. Das mediane PFS betrug 14,3 Monate unter T-DXd gegenüber 8,3 Monaten unter Chemoimmuntherapie, entsprechend einer relativen Reduktion des Progressions- oder Sterberisikos um 37 %. Der Vorteil war über wichtige präspezifizierte Subgruppen hinweg konsistent, unter anderem bei Patientinnen und Patienten mit Hirn- oder Lebermetastasen, höherem Alter sowie Tabakkonsum in der Vorgeschichte. Auch die objektive Ansprechrate fiel mit 70,0 % unter T-DXd gegenüber 44,5 % im Kontrollarm deutlich zugunsten der HER2-gerichteten Therapie aus. Zudem war die mediane Dauer des Ansprechens länger, was auf eine tiefere und nachhaltigere Tumorkontrolle hinweist.

Auch das PFS2, also die Zeit bis zur Progression unter Folgetherapie oder Tod, sprach zugunsten von T-DXd. Dieses Ergebnis legt nahe, dass der frühe Einsatz von T-DXd die nachfolgenden Therapiesequenzen nicht kompromittiert, sondern den klinischen Nutzen über die erste Progression hinaus verlängern kann. Beim Gesamtüberleben zeigte sich in der bisherigen Interimsanalyse jedoch noch kein signifikanter Vorteil. Die Interpretation wird dadurch erschwert, dass im Kontrollarm nach Progression häufiger HER2-gerichtete Folgetherapien eingesetzt wurden, darunter HER2-gerichtete ADCs, Tyrosinkinase-Inhibitoren und sequenzielle HER2-gerichtete Strategien. Solche Folgetherapien können einen potenziellen Überlebensunterschied zwischen den Erstlinienarmen abschwächen. Die finale Gesamtüberlebensanalyse bleibt daher für die abschließende Einordnung relevant.

Sicherheit und offene Fragen unter T-DXd

Das Sicherheitsprofil von T-DXd entsprach insgesamt den bekannten Erfahrungen mit dieser Substanzklasse. Höhergradige unerwünschte Ereignisse, Dosisanpassungen und therapiebedingte Behandlungsabbrüche traten in beiden Armen in vergleichbarer Häufigkeit auf. Klinisch bedeutsam bleibt allerdings das Risiko einer interstitiellen Lungenerkrankung beziehungsweise Pneumonitis unter T-DXd. Die meisten Ereignisse waren niedriggradig und reversibel; höhergradige Verläufe unterstreichen jedoch die Notwendigkeit einer frühen Erkennung, eines konsequenten Monitorings und einer raschen Steroidtherapie. Insgesamt sprechen die Daten für T-DXd als neue Erstlinienoption bei HER2-mutiertem metastasiertem NSCLC.

EVOKE-03/KEYNOTE-D46: breitere Zielstruktur, begrenzter Zusatznutzen

EVOKE-03/KEYNOTE-D46 untersuchte demgegenüber eine breiter angelegte Strategie (2). Die Studie prüfte, ob die Ergänzung von Pembrolizumab durch Sacituzumab Govitecan die Wirksamkeit der Pembrolizumab-Monotherapie bei Patientinnen und Patienten mit metastasiertem NSCLC und hoher PD-L1-Expression verbessern kann. Sacituzumab Govitecan ist ein gegen Trop-2 gerichtetes ADC mit Topoisomerase-I-Payload. Anders als HER2 bei DESTINY-Lung04 ist Trop-2 jedoch keine klar krankheitsdefinierende Treibermutation, sondern ein breiter exprimiertes Zielantigen. Die Studie basierte auf ermutigenden Phase-II-Daten, sollte aber im randomisierten Phase-III-Setting zeigen, ob sich daraus ein belastbarer klinischer Nutzen in der Erstlinie ableiten lässt.

Eingeschlossen wurden Patientinnen und Patienten mit Stadium-IV-NSCLC ohne vorherige systemische Therapie der metastasierten Erkrankung, ECOG-Performance-Status 0 oder 1 und zentral bestätigtem PD-L1-Tumor-Proportion-Score von mindestens 50 %. Tumoren mit EGFR-, ALK- oder ROS1-Alterationen waren ausgeschlossen. Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1 zu Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab oder Pembrolizumab-Monotherapie. Die dualen primären Endpunkte waren PFS und Gesamtüberleben. Insgesamt wurden 620 Patientinnen und Patienten randomisiert, 616 erhielten eine Studientherapie.

Ergebnisse der Kombination: numerischer Effekt ohne Signifikanz

Die Kombination zeigte zwar ein numerisch längeres PFS, erreichte jedoch keine statistische Signifikanz. Das mediane PFS betrug 11,8 Monate unter Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab gegenüber 7,7 Monaten unter Pembrolizumab allein; die Hazard Ratio lag bei 0,81, der p-Wert jedoch oberhalb der vorab definierten Signifikanzgrenze. Auch beim Gesamtüberleben ergab sich kein Vorteil. In der Interimsanalyse betrug das mediane OS 21,5 Monate im Kombinationsarm gegenüber 22,8 Monaten unter Pembrolizumab-Monotherapie. Die Hazard Ratio von 1,07 spricht nicht für eine Überlegenheit der Kombination im klinisch wichtigsten Endpunkt.

Bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine gewisse antitumorale Aktivität der Kombination. Die objektive Ansprechrate war um 12 Prozentpunkte höher, und auch die Krankheitskontrollrate nahm zu. Die mediane Dauer des Ansprechens war jedoch in beiden Armen vergleichbar. Diese Befunde sprechen dafür, dass die Kombination zusätzliche Tumorregressionen auslösen kann, sich dieser Effekt aber nicht in einen statistisch belastbaren Vorteil beim PFS oder Gesamtüberleben übersetzt. Damit bestätigt EVOKE-03/KEYNOTE-D46 nicht die Annahme, dass die additive Kombination eines breit wirksamen ADCs mit Immuntherapie im Erstlinien-Setting automatisch zu einem klinisch relevanten Zusatznutzen führt.

Sicherheit und Nutzen-Risiko-Abwägung

Auch die Sicherheitsdaten relativieren den potenziellen Nutzen der Kombination. Zwar entsprach das Sicherheitsprofil grundsätzlich den bekannten Profilen der Einzelsubstanzen, und neue Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Unter der Kombination traten jedoch numerisch mehr therapiebezogene schwerwiegende unerwünschte Ereignisse sowie mehr therapiebedingte Behandlungsabbrüche auf. Erwartungsgemäß waren zudem Nebenwirkungen wie Myelosuppression, gastrointestinale Toxizität und Alopezie häufiger. Vor dem Hintergrund des fehlenden signifikanten Wirksamkeitsvorteils verschiebt sich die Nutzen-Risiko-Abwägung daher nicht zugunsten der Kombination.

Gesamtbewertung: Biomarker entscheiden über den klinischen Nutzen

Zusammengenommen zeigen DESTINY-Lung04 und EVOKE-03/KEYNOTE-D46 zwei unterschiedliche Entwicklungspfade für ADCs beim NSCLC. DESTINY-Lung04 bestätigt den Wert einer präzisen molekularen Selektion und positioniert T-DXd als potenzielle neue Erstlinienoption bei HER2-mutiertem metastasiertem NSCLC. EVOKE-03/KEYNOTE-D46 zeigt dagegen, dass ein plausibles biologisches Konzept und eine breite Zielantigenexpression nicht ausreichen, um im kompetitiven Erstlinienumfeld einen klinisch relevanten Zusatznutzen zu erzielen. Entscheidend bleiben ein klar definierter Biomarker, eine geeignete Patientenselektion, ein überzeugender Wirksamkeitsvorteil und ein vertretbares Sicherheitsprofil. Während T-DXd den Übergang biomarkerbasierter ADC-Therapien in die Erstlinie unterstützt, unterstreichen die Ergebnisse zu Sacituzumab Govitecan plus Pembrolizumab die Notwendigkeit, Kombinationen, Sequenzen und prädiktive Strategien beim NSCLC weiter zu verfeinern.

Neue ADC-Strategien beim fortgeschrittenen NSCLC

Drei weitere Studien zu neuartigen Antikörpern und Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) beim fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) unterstreichen die zunehmende therapeutische Relevanz dieser Substanzklasse. Sie adressieren unterschiedliche molekulare und klinische Situationen mit weiterhin hohem medizinischem Bedarf, unterscheiden sich jedoch hinsichtlich Zielstruktur, Entwicklungsphase und Aussagekraft der verfügbaren Daten.

Iza-bren: bispezifisches ADC nach EGFR-TKI-­Versagen

In der globalen Phase-I-Studie zu Iza-bren, einem bispezifischen EGFR/HER3-gerichteten ADC mit Topoisomerase-I-Payload, wurden randomisierte Dosisdaten bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit EGFR-mutiertem metastasiertem NSCLC erhoben (3). Alle Teilnehmenden waren nach Therapie mit einem EGFR-Inhibitor der dritten Generation progredient, ein Großteil zusätzlich nach platinbasierter Chemotherapie. Iza-bren zeigte eine vielversprechende Antitumoraktivität mit einer objektiven Ansprechrate von 28,8 % und einem medianen progressionsfreien Überleben von 5,4 Monaten in der Gesamtpopulation. Unter der höchsten geprüften Dosis von 2,5 mg/kg wurden numerisch günstigere Wirksamkeitsdaten beobachtet. Zusammen mit dem Sicherheits- und Pharmakokinetikprofil stützen diese Ergebnisse die Auswahl dieser Dosierung als empfohlene Phase-III-Dosis.

SYS6010 plus Enlonstobart: mögliche Erstlinienstrategie

Die Phase-II-Studie zu SYS6010 plus Enlonstobart untersuchte eine Erstlinienstrategie bei Patientinnen und Patienten mit AGA-negativem fortgeschrittenem NSCLC (4). Zwei in Phase I etablierte Dosierungsschemata wurden randomisiert verglichen. Beide Regime zeigten ein insgesamt beherrschbares Sicherheitsprofil und erste Hinweise auf klinische Wirksamkeit. Besonders ausgeprägt schien die Aktivität bei PD-L1-positiven Tumoren und bei hohem PD-L1-Tumor-Proportion-Score zu sein. Da die Daten zur bestätigten Ansprechrate, zur Ansprechdauer sowie zum progressionsfreien und Gesamtüberleben zum Zeitpunkt der Auswertung noch unreif waren, bleibt die definitive Bewertung des klinischen Stellenwerts und die Auswahl des optimalen Phase-III-Regimes weiterer Nachbeobachtung vorbehalten.

Sac-TMT: Aktivität bei genomisch definierten ­Subgruppen

Sacituzumab tirumotecan (sac-TMT), ein TROP2-gerichtetes ADC, wurde in einer multikohortalen Phase-II-Studie bei vorbehandelten Patientinnen und Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und therapierbaren genomischen Alterationen jenseits klassischer EGFR-Mutationen untersucht (5). Die sac-TMT-Monotherapie zeigte über verschiedene molekulare Subgruppen hinweg eine anhaltende Antitumoraktivität mit einer objektiven Ansprechrate von 34,4 % und einer medianen Ansprechdauer von 12,7 Monaten. Das Sicherheitsprofil war insgesamt handhabbar; therapiebedingte Behandlungsabbrüche oder Todesfälle wurden nicht berichtet.

Einordnung

Zusammenfassend zeigen die drei Studien das breite Potenzial ADC-basierter Strategien beim fortgeschrittenen NSCLC. Iza-bren und sac-TMT liefern insbesondere in vorbehandelten, molekular definierten Populationen Hinweise auf relevante klinische Aktivität, während SYS6010 plus Enlonstobart eine mögliche neue Erstlinienoption für AGA-negatives NSCLC darstellt. Für alle Ansätze sind jedoch reifere Überlebensdaten und eine randomisierte Phase-III-Bestätigung entscheidend, um ihren zukünftigen Stellenwert in der Behandlung des NSCLC verlässlich einzuordnen.

Preparation of this article was supported by Daiichi Sankyo AG and AstraZeneca AG. The supporting companies did not have any decision-making role in the development of the manuscript and did not influence its content in any way.