Azacitidin/Venetoclax versus intensive Chemotherapie bei akuter myeloischer Leukämie

Junge Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML) werden seit den 1970er-Jahren mit den Chemotherapeutika Cytarabin und einem Anthracyclin behandelt, meist in mehreren Zyklen, die als Induktions- und Konsolidationszyklen bezeichnet werden. Genetisch definierte Intermediär- und Hochrisikoleukämien werden anschliessend mit einer Stammzelltransplantation konsolidiert. Bei Niedrigrisikoleukämien wird auf die Stammzelltransplantation verzichtet, weil die Standardchemotherapie hier bessere Resultate erzielt.
Bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht infrage kommen, hat sich die Kombination einer hypomethylierenden Substanz, Azacitidin oder Decitabin, mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax nach erfolgreichen klinischen Studien als Standard etabliert. Die hier vorgestellte Studie randomisierte Patienten mit Intermediär- und Hochrisikoleukämie in einen Arm mit Standard-Induktionschemotherapie (IC) und einen Arm mit der bisher älteren und komorbiden Patienten vorbehaltenen Kombination Azacitidin plus Venetoclax (A+V).

Die multizentrische Phase-II-Studie randomisierte neu diagnostizierte Patienten im Verhältnis 1:1 zu IC oder A+V. Niedrigrisikopatienten > 60 Jahre konnten ebenfalls eingeschlossen werden. Primärer Endpunkt war das eventfreie Überleben.

172 Patienten wurden randomisiert, 86 pro Arm. Das mediane Alter betrug 64 Jahre, 72 % hatten eine Hochrisikoleukämie. Nach median 22 Monaten betrug das mediane EFS 14,5 Monate (95 %-KI 10,4–24,4) in der A+V-Gruppe und 6,2 Monate (95 %-KI 4,1–10,1) in der IC-Gruppe, mit einer entsprechenden Hazard Ratio von 0,57 (95 %-KI 0,39–0,84; P = 0,002).

Die Nebenwirkungsrate war in der IC-Gruppe wesentlich höher: Infektionen Grad ≥ III traten bei 28 % unter A+V und bei 41 % unter IC auf, Hämorrhagien Grad ≥ III bei 2 % beziehungsweise 12 %. Die Zahl der Hospitalisationstage betrug 12,5 Tage unter A+V gegenüber 27,3 Tagen unter IC. Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht. In der A+V-Gruppe konnten mehr Patienten (60 % vs. 34 %) mit einer allogenen Stammzelltransplantation behandelt werden.

Die Autoren schliessen daraus, dass A+V bei Patienten mit AML in den oben definierten höheren Risikokategorien zu einem längeren EFS führt als IC (ClinicalTrials.gov: NCT04801797).

Quelle
Azacitidine–Venetoclax or Induction Chemotherapy for Acute Myeloid Leukemia. A.T. Fathi, A.E. Perl, G.G. Fell,et al. N Engl J Med 2026;395:845-58.

Rein orale Kombinationstherapie bei neu diagnostizierter AML

Wie oben erwähnt, ist die Kombination einer hypomethylierenden Substanz, Azacitidin oder Decitabin, mit dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax die Standardtherapie für ältere und komorbide Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), die für eine intensive Chemotherapie nicht infrage kommen. Decitabin kann oral verabreicht werden, weist jedoch nur eine geringe Bioverfügbarkeit auf. Cedazuridin ist ein Hemmer der Cytidin-Desaminase und verhindert, dass Decitabin im GI-Trakt und in der Leber vorzeitig abgebaut wird. Deshalb wird die Kombination als fixe orale Therapie angeboten (in der Schweiz nicht registriert) und weist mit parenteralem Decitabin vergleichbare pharmakokinetische Eigenschaften auf.

In dieser multizentrischen Phase-I/II-Studie wurden Patienten mit neu diagnostizierter AML eingeschlossen, die mindestens 75 Jahre alt oder für eine intensive Chemotherapie ungeeignet waren. Sie erhielten orales Decitabin/Cedazuridin in Kombination mit Venetoclax. Der Vorteil besteht in einer rein oralen Therapie. Primäre Endpunkte waren die Pharmakokinetik von Venetoclax in Kombination mit Decitabin/Cedazuridin sowie das Ansprechen der Leukämie.

Es wurden 189 Patienten eingeschlossen. In Phase I wurden keine relevanten Medikamenteninteraktionen beobachtet. Im Phase-IIb-Teil der Studie mit 101 Patienten betrug die Rate kompletter Remissionen (CR) 47 % (95%-KI 36–57 %); die Rate an CR + CRi lag bei 63 % (95%-KI 53–73 %). CRi steht für komplette Remission mit inkompletter hämatologischer Regeneration. Das mediane Gesamtüberleben betrug 15,5 Monate. Nebenwirkungen Grad ≥ III waren Anämie (30 %), Neutropenie (26 %) und neutropenisches Fieber (25 %). Die 30-Tage-Mortalität betrug 3 %, die 60-Tage-Mortalität 10 %. Die Autoren bewerteten das Resultat dieser Kombinationstherapie als positiv, mit einer kompletten Remission bei fast der Hälfte der Patienten.

Quelle
All-Oral Treatment of Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia. Gail J. Roboz, Amer M. Zeidan, Gabriel N. Mannis et al. N Engl J Med 2026;394:2107-16.

Gilteritinib versus Midostaurin bei FLT3-mutierter AML

Diese Arbeit mit Schweizer Beteiligung ist bisher erst als Abstract erschienen. Da sie gut in den Kontext der beiden oben aufgeführten Publikationen passt, sei sie hier aufgeführt.

In der Behandlung der AML ist viel Bewegung. Neben der Frage der Therapieintensität wird auch die Kombination von Chemotherapie mit zielgerichteten Substanzen untersucht. Ca. 30 % der neu diagnostizierten AML-Fälle weisen eine Mutation im FLT3-Gen auf. Dieses kodiert für die FMS-like Tyrosinkinase 3, eine Rezeptor-Tyrosinkinase, die durch entsprechende Hemmer blockiert werden kann. Der erste zugelassene FLT3-Inhibitor Midostaurin (Rydapt®) hatte in einer entsprechenden Studie in Kombination mit intensiver Chemotherapie einen Überlebensvorteil gezeigt. Inzwischen wurden weitere, zum Teil zielgerichtetere und potentere Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) entwickelt, beispielsweise Gilteritinib oder Quizartinib.

In dieser Studie wurde der Erstgenerations-TKI Midostaurin mit dem Zweitgenerations-TKI Gilteritinib verglichen. FLT3-Mutationen bei AML sind mit einer ungünstigeren Prognose assoziiert. Sie kommen in zwei Formen vor: als Internal Tandem Duplication (ITD) oder als Tyrosinkinase-Domänen-Mutation (TKD), wobei die TKD-Form die bessere Prognose hat.

In dieser randomisierten multizentrischen Studie (HOVON156/AMLSG28-18/PASHA; NCT04027309) wurden Patienten mit neu diagnostizierter AML und FLT3-Mutation eingeschlossen. Die Patienten erhielten eine intensive Standard-Induktions- und Konsolidationschemotherapie mit jeweils einem der beiden FLT3-Hemmer an den Tagen 8–21. Die weitere Konsolidation erfolgte mit Chemotherapie oder Stammzelltransplantation, gefolgt von einer einjährigen Erhaltungstherapie mit Midostaurin oder Gilteritinib. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben.

Es wurden 768 Patienten randomisiert; das mediane Alter betrug 59 Jahre. 255 Patienten beendeten die Therapie. Der häufigste Grund für ein vorzeitiges Studienende war ein Rezidiv nach Erreichen einer Remission: 13 % unter Gilteritinib gegenüber 25 % unter Midostaurin. Das mediane Follow-up betrug 43,2 Monate.

Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht; die Hazard Ratio zwischen den beiden Armen betrug 1,02 (95%-KI 0,81–1,28; P = 0,9). Das mediane EFS betrug 51,1 Monate (24,7–NR) unter Gilteritinib und 19,9 Monate (14,3–35,7) unter Midostaurin (HR 0,83; 95%-KI 0,68–1,02; P = 0,052). Die Rezidivrate nach Remission lag bei 21 % unter Gilteritinib und bei 36 % unter Midostaurin (HR 0,68; 95%-KI 0,54–0,88; P = 0,003). Die Rate an Nebenwirkungen Grad ≥ III war unter Gilteritinib etwas höher als unter Midostaurin (23 % vs. 19 %).

Quelle
Gilteritinib versus midostaurin in patients with newly diagnosed FLT3-mutated acute myeloid leukemia eligible for intensive therapy: Results from the phase 3 HOVON156/AMLSG28-18/PASHA trial.Marc Raaijmakers, Gert Ossenkoppele, Patrycja Gradowska et al. (Abstract release date: 06/02/26) EHA Library. Raaijmakers M. 06/02/2026; 4214972; LB5005.