Fonction rénale, âge, poids et interactions médicamenteuses: relire les critères classiques et intégrer une quatrième vigilance
Les anticoagulants oraux directs (ACOD) ont simplifié la prise en charge de l’anticoagulation grâce à des schémas posologiques standardisés et à l’absence de monitoring biologique de routine. Toutefois, chez la personne âgée polymorbide, les critères réglementaires d’adaptation posologique fondés sur l’âge, le poids et la fonction rénale atteignent parfois leurs limites. Cette population présente une grande hétérogénéité clinique, une fragilité accrue, une polymédication fréquente et une fonction rénale fluctuante, autant de facteurs susceptibles de modifier l’exposition aux ACOD et d’augmenter le risque hémorragique. Chez les patients âgés polymorbides, sécuriser l’anticoagulation ne consiste pas à réduire empiriquement les doses d’ACOD, mais à mieux identifier et gérer les facteurs de vulnérabilité susceptibles d’altérer leur rapport bénéfice-risque. Cet article propose une relecture gériatrique des principaux facteurs influençant la sécurité des ACOD. Une attention particulière est portée aux limites de l’estimation de la fonction rénale basée uniquement sur la créatinine chez les patients âgés sarcopéniques, ainsi qu’à l’intérêt potentiel des estimations combinant la créatinine et la cystatine C dans les situations où l’évaluation de la fonction rénale conditionne la sécurité du traitement. L’âge, les situations de poids extrêmes, le risque de chute et les saignements non majeurs sont abordés dans une perspective gériatrique, mettant en évidence l’importance de la fragilité, du retentissement fonctionnel des événements hémorragiques et d’une évaluation individualisée des facteurs susceptibles de modifier l’exposition aux ACOD. L’article souligne également l’importance d’intégrer systématiquement les interactions médicamenteuses comme quatrième élément de vigilance. Les interactions pharmacocinétiques et pharmacodynamiques peuvent modifier significativement le profil bénéfice-risque des ACOD. Enfin, la place du monitoring biologique ciblé des ACOD est discutée comme une aide complémentaire dans certaines situations cliniques complexes où l’exposition au traitement devient difficile à prédire. Ces éléments soulignent la nécessité d’une évaluation gériatrique individualisée pour optimiser la sécurité des ACOD chez les patients âgés polymorbides.

Renal function, age, weight and drug interactions: revisiting the standard criteria and incorporating a fourth area of concern
Direct oral anticoagulants (DOACs) have simplified anticoagulation management through standardized dosing regimens and the absence of routine laboratory monitoring. However, in older adults with multimorbidity, regulatory dose-adjustment criteria based on age, body weight, and renal function may reach their limits. This population is characterized by marked clinical heterogeneity, increased frailty, polypharmacy, and fluctuating renal function, all of which may alter DOAC exposure and increase bleeding risk. In older adults with multimorbidity, improving anticoagulation safety does not rely on empirically reducing DOAC doses, but rather on identifying and managing vulnerability factors that may affect the benefit–risk balance. This article provides a geriatric perspective on the main determinants of DOAC safety. Particular attention is paid to the limitations of renal function assessment based solely on serum creatinine in sarcopenic older adults, as well as to the potential value of combined creatinine–cystatin C estimates when treatment safety depends on accurate renal function evaluation. Age, extremes of body weight, fall risk, and non-major bleeding events are discussed with particular emphasis on frailty, the functional consequences of bleeding, and individualized assessment of factors that may influence DOAC exposure. The article also emphasizes the importance of systematically considering drug–drug interactions as a fourth key area of vigilance. Both pharmacokinetic and pharmacodynamic interactions may substantially modify the benefit–risk profile of DOAC therapy. Finally, the role of targeted measurement of DOAC concentrations is discussed as a complementary tool in selected complex clinical situations in which drug exposure is difficult to predict. These considerations highlight the need for individualized geriatric assessment to optimize the safety of DOAC therapy in older adults with multimorbidity.
Keywords: Direct oral anticoagulants (DOACs), Multimorbid older adults, Drug–drug interactions, Renal function, Bleeding risk

Introduction

Les anticoagulants oraux directs (ACOD), introduits en Suisse dès 2008, ont représenté une avancée thérapeutique majeure dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) chez les patients atteints de fibrillation auriculaire (FA) non valvulaire, ainsi que dans le traitement et la prévention des maladies thromboemboliques veineuses (MTEV). Ils présentent plusieurs avantages cliniques et pratiques par rapport aux antivitamines K (AVK) tels que l’absence de monitoring biologique, un profil de sécurité plus favorable, notamment concernant les hémorragies intracrâniennes (1), moins d’interactions avec l’alimentation et leur utilisation repose sur une posologie simplifiée, de type «one-dose-fits-all». Toutefois, les données issues des grands essais pivots dans la FA ayant conduit à leur adoption, tels que RE-LY, ROCKET AF, ARISTOTLE et ENGAGE AF-TIMI 48, ne reflètent que partiellement la réalité clinique des patients très âgés, fragiles, polymorbides ou polymédiqués (2–5). L’extrapolation de leurs résultats à cette population demeure donc limitée.

Néanmoins, plusieurs études ont pu démontrer l’augmentation significative du risque hémorragique (majeures et non majeures mais cliniquement significatives) chez les patients très âgés (dès environ 85 ans) avec une posologie standard, malgré l’avantage d’une diminution des hémorragies intracrâniennes par rapport aux AVK. Le relais d’ACOD chez les patients âgés bien contrôlés sous AVK augmenterait également le risque hémorragique sans avantage sur le risque thrombo-embolique (6).

Par conséquent, en pratique clinique, la crainte du risque de saignement influence la prescription de l’anticoagulation (7). Elle peut conduire à une abstention thérapeutique ou à un sous-dosage off-label. Cette abstention varie entre 19 % et 51 % selon les populations étudiées, y compris parmi ceux pour lesquels une anticoagulation est indiquée (8, 9). Dans une revue systématique, les doses d’ACOD hors recommandations concernaient 25 à 50 % des patients. Les sous-dosages étaient plus fréquents et étaient associés à une augmentation des hospitalisations cardiovasculaires et à un risque d’AVC multiplié par cinq selon l’ACOD (10). Cette stratégie, bien qu’animée par une volonté de limiter le risque hémorragique, ne semble donc pas constituer une stratégie de sécurisation fiable.

Chez les patients âgés polymorbides, chez lesquels le risque de saignement est augmenté, l’enjeu n’est probablement pas de moins anticoaguler, mais de mieux prévenir le risque hémorragique en anticipant les situations susceptibles d’entraîner une accumulation des ACOD. La prévention du saignement consiste à rechercher les facteurs de risque à l’initiation d’un ACOD, lors du renouvellement de prescription et devant toute situation clinique intercurrente (par exemple une péjoration de la fonction rénale). Dans cet article, nous proposons d’affiner, à travers un regard gériatrique, les facteurs classiquement pris en compte lors de la prescription des ACOD, à savoir l’âge, le poids et la fonction rénale, et d’y intégrer une quatrième vigilance: la polymédication comme source d’interactions médicamenteuses (IM). Enfin, nous ouvrirons la discussion sur la place du monitoring des ACOD comme un outil complémentaire permettant d’affiner l’évaluation du risque dans certaines situations cliniques complexes.

L’évaluation de la fonction rénale: au-delà de la créatininémie chez le patient âgé

La fonction rénale estimée par la clairance de la créatinine reste le paramètre de référence pour l’ajustement posologique, car elle conditionne le risque d’accumulation du médicament. Son interprétation doit toutefois tenir compte de deux dimensions complémentaires: l’outil utilisé pour l’estimer et le moment auquel elle est mesurée.

Un premier constat est que la fonction rénale intervient différemment dans l’adaptation posologique des ACOD selon la molécule: elle constitue un critère direct de réduction de dose pour le rivaroxaban, l’edoxaban et le dabigatran (contre-indication en dessous de 30 mL/min et une réduction de dose possible entre 30 et 50 mL/min selon le profil hémorragique). Pour l’apixaban, la fonction rénale intervient de manière indirecte dans la FA, lorsque deux des trois critères suivants sont présents: âge ≥ 80 ans, poids ≤ 60 kg et créatininémie ≥ 133 µmol/L (11).

Un second constat est que ces critères reposent, directement ou indirectement, sur l’estimation de la clairance de la créatinine, principalement par la formule de Cockcroft-Gault pour l’adaptation posologique des ACOD. Cette estimation peut être faussée en présence d’une sarcopénie ou d’un poids extrême. Les recommandations KDIGO 2024 suggèrent de recourir à une estimation du débit de filtration glomérulaire combinant créatinine et cystatine C lorsque l’estimation de la fonction rénale est incertaine, notamment en cas de faible masse musculaire ou de sarcopénie, ou lorsque la fonction rénale influence de façon prépondérante une décision thérapeutique, comme la posologie d’un médicament à marge thérapeutique étroite ou à risque de toxicité (12).

Enfin, il convient de rappeler que, chez la personne âgée, la fonction rénale est rarement stable. Des événements intercurrents fréquents, tels qu’une déshydratation, une infection, une décompensation cardiaque, une hospitalisation ou une modification thérapeutique, peuvent entraîner des variations rapides du débit de filtration glomérulaire. Dans ce contexte, une évaluation annuelle de routine est souvent insuffisante. Il est nécessaire d’adapter la fréquence du suivi à l’évolution du statut clinique afin de limiter les situations transitoires de surexposition aux ACOD.

Âge et risque de chute

L’âge constitue un critère d’adaptation posologique pour certains ACOD, mais ne prend pas en compte la grande hétérogénéité des patients âgés. Ainsi, un seuil de 80 ans est utilisé pour l’ajustement posologique de l’apixaban et du dabigatran dans la FA, sans distinguer les profils de fragilité. Or, deux patients du même âge peuvent présenter des réserves fonctionnelles, des comorbidités, un risque de chute et une vulnérabilité hémorragique très différents. L’évaluation du risque ne peut donc se limiter à l’âge chronologique: elle doit intégrer les antécédents de saignement, d’autres facteurs prédisposants, ainsi que le risque de chute et la fragilité du patient. Cette dernière constitue un déterminant majeur du pronostic, les patients fragiles traités par ACOD présentant des taux plus élevés de saignements cliniquement pertinents et de mortalité (13).

Le risque de chute est fréquemment invoqué lorsqu’il s’agit de discuter une anticoagulation chez une personne âgée fragile, en raison de la crainte de complications hémorragiques, notamment intracrâniennes, en cas de traumatisme. Pourtant, une analyse décisionnelle a estimé qu’un patient âgé devrait chuter plus de 45 fois par an sous rivaroxaban et près de 458 fois par an sous apixaban pour que la balance bénéfice-risque devienne défavorable par rapport à l’aspirine (13). De plus, les analyses secondaires des essais ARISTOTLE et ENGAGE AF-TIMI 48 n’ont pas montré d’interaction significative entre le risque de chute et le bénéfice relatif des ACOD par rapport à la warfarine (14, 15). Ces résultats soutiennent l’idée que le risque de chute ne devrait pas, à lui seul, conduire à exclure une anticoagulation ou à sous-doser l’ACOD (22).

Saignements non majeurs: un impact gériatrique souvent sous-estimé

Au-delà des hémorragies majeures, les saignements non majeurs sous ACOD, qu’ils soient mineurs ou cliniquement pertinents, sont fréquents chez les patients âgés. Les manifestations les plus souvent observées sont les épistaxis, les saignements gingivaux et les hématomes cutanés. Certaines localisations articulaires ou profondes, telles que les hémarthroses ou les hématomes du psoas, peuvent également survenir et avoir un retentissement fonctionnel important (16, 17). Bien que rarement mortels, ces événements peuvent avoir des conséquences importantes en gériatrie, notamment par la douleur, la limitation de la mobilité ou la perte d’autonomie qu’ils entraînent. Les données de vie réelle suggèrent une incidence comprise entre 8 et 26 événements pour 100 patients-années sous ACOD, avec une prédominance des saignements muqueux et cutanés (17). Si les ACOD réduisent le risque d’hémorragie intracrânienne et, selon les molécules, certaines hémorragies majeures par rapport aux AVK, les saignements non majeurs restent fréquents et peuvent motiver des consultations aux urgences, voire des hospitalisations chez les patients très âgés (18, 19). Ils ont également un impact sur l’acceptabilité du traitement: plusieurs travaux montrent que ces saignements dits «de nuisance» peuvent altérer la perception du traitement anticoagulant et favoriser son interruption prématurée, exposant secondairement le patient à un risque thromboembolique accru (17, 20). Chez la personne âgée fragile, ces événements ne doivent donc pas être banalisés. Leur poids clinique dépasse souvent leur classification biologique ou réglementaire, car ils peuvent affecter directement la fonction, l’autonomie et la poursuite du traitement.

Les poids extrêmes: un marqueur de vulnérabilité

Le poids et l’indice de masse corporelle (IMC) influencent la distribution des médicaments et les concentrations plasmatiques. Les patients aux extrêmes de poids corporel ont été sous-représentés dans les essais randomisés ayant conduit à l’autorisation des ACOD, ce qui limite la robustesse des données disponibles dans ces situations.

En pratique, le seuil de 60 kg est retenu dans les critères d’adaptation posologique de certains ACOD: il constitue un critère direct de réduction pour l’édoxaban et l’un des critères pris en compte pour l’apixaban. En revanche, le poids n’est pas, à lui seul, un critère de réduction pour le rivaroxaban ou le dabigatran. Chez les patients pesant moins de 50 kg, une attention particulière est nécessaire, car le risque de surexposition peut être plus marqué. Cette situation impose une interprétation clinique individualisée, en l’absence de règle automatique d’adaptation posologique (21).

Chez les patients très âgés et de faible poids traités pour une FA, les données de l’essai randomisé ELDERCARE-AF montrent qu’une faible dose d’édoxaban permet de réduire le risque thromboembolique dans une population hautement sélectionnée, considérée comme non éligible aux doses standards d’anticoagulants (22). La sous-analyse selon le poids corporel suggère que ce bénéfice est conservé chez les patients de très faible poids, avec une vigilance particulière vis-à-vis du risque hémorragique, notamment digestif (23). Ces résultats doivent toutefois être interprétés avec prudence et ne peuvent être extrapolés à l’ensemble des patients âgés, en raison des caractéristiques spécifiques de la population étudiée et du schéma posologique utilisé.
En cas d’obésité sarcopénique, l’excès de masse grasse peut masquer une faible masse musculaire. Dans ce contexte, la créatininémie peut être faussement rassurante et conduire à une surestimation de la fonction rénale, exposant ainsi à un risque d’accumulation des ACOD. À l’inverse, en cas d’obésité sévère, notamment pour un poids supérieur à 120 kg et un IMC supérieur à 40 kg/m², une possible sous-exposition et une moindre efficacité ne peuvent être exclues.

Les interactions médicamenteuses

Les personnes âgées polymorbides sont fréquemment polymédiquées, ce qui les expose à un risque important d’interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques avec les ACOD (Fig. 1). Nous proposons donc d’intégrer ce risque comme une vigilance supplémentaire à évaluer systématiquement lors de l’initiation ou du renouvellement d’un traitement par ACOD chez la personne âgée polymédiquée. Ce risque est souvent moins pris en considération en pratique clinique, alors que certaines interactions peuvent augmenter le risque de ­saignement ou, à l’inverse, diminuer l’efficacité anticoagulante et augmenter le risque thrombotique. Nous détaillons ci-dessous les deux types d’interaction médicamenteuse avec des exemples de combinaisons fréquemment rencontrées en pratique pouvant augmenter le risque hémorragique et méritant une attention particulière.

Interaction médicamenteuse de type ­pharmacocinétique

Les ACOD sont, à des degrés variables, substrats de la glycoprotéine P (P-gp) et métabolisés au niveau hépatique par le cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (Tab. 1). Ainsi, les médicaments inhibant la P-gp et/ou le CYP3A4 peuvent augmenter l’exposition systémique aux ACOD et, par conséquent, accroître le risque de saignement.

Les antiarythmiques tels que le diltiazem, le vérapamil et l’amiodarone inhibent la P-gp et le CYP3A4 à des degrés variables. Or cette association ACOD-antiarythmique est souvent rencontrée dans le cadre de la FA et est à risque de saignement augmenté. Le diltiazem constitue un exemple cliniquement pertinent: son utilisation concomitante avec un ACOD dans le traitement de la FA a été associée à une augmentation du risque hémorragique, avec un signal plus marqué pour des doses supérieures à 120 mg/jour (24–27). L’amiodarone doit également être considérée comme une interaction cliniquement pertinente. Bien que les études individuelles aient rapporté des résultats hétérogènes, une revue systématique et méta-analyse récente a montré que l’association amiodarone–ACOD était associée à une augmentation significative du risque de saignement majeur (28, 29). L’association vérapamil-ACOD a également été associée à un risque accru de saignement (27, 30).

Interaction médicamenteuse de type ­pharmacodynamique

Les interactions pharmacodynamiques avec les ACOD sont nombreuses et incluent, entre autres, les antiagrégants plaquettaires, les corticostéroïdes, le ginkgo biloba, les AINS et certains antidépresseurs. L’association d’un ou plusieurs de ces traitements peut augmenter le risque hémorragique, sans nécessairement modifier l’exposition plasmatique de l’ACOD et mérite une attention particulière.

En particulier, l’association des ISRS, très fréquente dans la population âgée fragile (39), avec un ACOD peut augmenter le risque hémorragique par altération de la fonction plaquettaire, sans nécessairement modifier l’exposition plasmatique de l’ACOD (31). Dans une grande étude populationnelle chez des patients atteints de FA, l’utilisation concomitante d’un ISRS et d’un ACOD était associée à une augmentation de 33 % du risque de saignement majeur par rapport à l’anticoagulant oral seul, avec un risque plus marqué durant les premiers mois de traitement (32). Une méta-analyse récente incluant dix études rapporte une augmentation du risque de saignement majeur lors de l’association ISRS/IRSN–ACOD par rapport aux ACOD seuls, avec un risque relatif de 1,25 dans les études de cohorte. Le risque de saignement intracrânien était également augmenté, avec un risque relatif de 1,44, ce qui justifie une vigilance particulière lors de cette combinaison (33).

Dans cette perspective, la révision des traitements anticoagulants et des comédications augmentant le risque hémorragique constitue un axe important de sécurisation (34). Elle devrait également inclure l’identification et la réévaluation des médicaments augmentant le risque de chute, fréquemment associés aux ACOD, dans la mesure où une chute sous anticoagulant peut entraîner des complications hémorragiques graves (35). Ces éléments soulignent l’importance d’une réévaluation individualisée du rapport bénéfice-risque, ainsi que d’une déprescription ou d’une substitution des traitements à risque, lorsque cela est cliniquement approprié.

Dans les situations de polymédication complexe, un avis spécialisé, par exemple auprès d’un pharmacien clinicien ou d’un pharmacologue, peut aider à personnaliser la prise en charge.

La place du monitoring

La prévention du risque hémorragique chez la personne âgée polymorbide repose d’abord sur l’identification et la gestion des facteurs de vulnérabilité, incluant l’âge clinique, la fragilité, la fonction rénale, le poids, la composition corporelle et les interactions médicamenteuses. Au-delà de cette réévaluation systématique, la mesure des concentrations d’ACOD peut être discutée dans certaines situations cliniques complexes.

Le dosage des concentrations d’ACOD n’est pas recommandé en routine et ne constitue pas une stratégie validée d’adaptation posologique systématique. Pour les inhibiteurs du facteur Xa, la mesure calibrée de l’activité anti-Xa permet d’estimer l’exposition au médicament, et non son efficacité thérapeutique. Son interprétation reste délicate en l’absence d’intervalles thérapeutiques validés et en raison d’une importante variabilité interindividuelle (37). Les concentrations mesurées doivent donc être interprétées dans le contexte clinique, le risque hémorragique ou thrombotique dépendant également du terrain procoagulant individuel. Cette évaluation peut être complétée par un dosage des D-dimères, utilisé comme marqueur indirect de l’état procoagulant du patient (38, 39).

Le recours au dosage des ACOD est principalement justifié dans des situations aiguës à fort enjeu décisionnel, notamment en cas de saignement, d’intervention urgente, d’AVC sous traitement ou de suspicion de surdosage. Toutefois, plusieurs sociétés savantes reconnaissent l’intérêt potentiel d’un recours ciblé au dosage des ACOD dans certaines situations cliniques complexes, notamment chez les patients âgés polymorbides cumulant plusieurs facteurs de risque (21, 36, 40).

Dans ces situations, le dosage doit être considéré comme une aide complémentaire, et non comme un outil décisionnel autonome. Il doit être intégré à l’évaluation clinique globale et, idéalement, discuté avec des spécialistes de l’hémostase. Cette prudence est d’autant plus nécessaire qu’il n’existe pas de données démontrant qu’une adaptation posologique fondée sur les concentrations améliore les résultats cliniques. Ces réflexions devront être approfondies par des études spécifiques chez les patients âgés polymorbides afin de mieux définir la place potentielle du monitoring dans une stratégie de personnalisation du traitement anticoagulant.

Beatriz Alameda 1 *
Sophia Hannou 2, 3 *
Dre Wanda Bosshard Taroni 1

1 Centre universitaire de traitement et de réadaptation gériatrique,
Service de gériatrie, Département de médecine, Centre hospitalier universitaire vaudois, 1011 Lausanne,
2 Unité de pharmacienne clinique, Service de pharmacie, Département des centres interdisciplinaires, Centre hospitalier universitaire vaudois, 1011 Lausanne
3 Centre de recherche et d’innovation en sciences pharmaceutiques cliniques, Département formation et recherche, Centre hospitalier universitaire vaudois et université de Lausanne, 1011 Lausanne
*Ces deux autrices ont contribué de manière équivalente à la rédaction de cet article.

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