Einführung: Menin-Inhibitoren bei AML – neue zielgerichtete Optionen und rationale Kombinationen

Menin-Inhibitoren sind eine neue Klasse von oral verabreichbaren Medikamenten zur Behandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML). In den USA sind Revumenib und Ziftomenib für die Behandlung von rezidivierter und/oder refraktärer AML mit NPM1-(ca. 30 % der Fälle)- oder KMT2A-(MLL)-Rearrangements (wenige %) bereits zugelassen; in der Schweiz besteht bisher keine Zulassung. Weitere Menin-Inhibitoren sind in der Entwicklung. Sie blockieren die Menin-MLL-Interaktion, einen Proteinkomplex, der für das unkontrollierte Wachstum verantwortlich ist. Das Menin-Protein interagiert mit den KMT2A/NPM1-Fusionsproteinen. Die Blockade dieser Interaktion bremst das Wachstum und fördert die Zelldifferenzierung.

In zwei klinischen Studien mit rezidivierten/refraktären, multipel vorbehandelten AML-Patienten lag die Ansprechrate mit Revumenib als Monotherapie bei 45–65 %, die Rate der kompletten Remissionen bei 20–35 %. Die Hauptnebenwirkungen waren ein Differenzierungssyndrom, wie es auch aus der Welt der Promyelozytenleukämie bekannt ist, in 10–20 %, sowie QT-Zeitverlängerung und Zytopenien.

Die erste Phase-II-Studie war die AUGMENT-101-Studie (Menin Inhibition With Revumenib for KMT2A-Rearranged Relapsed or Refractory Acute Leukemia), in der GC Issa et al. (J Clin Oncol. 2025 Jan;43(1):75–84) Patienten mit KMT2A-mutierter AML untersuchten (NCT04065399). Revumenib wurde zweimal täglich in 28-tägigen Zyklen verabreicht. Von den 94 meist jungen (37 Jahre) behandelten Patienten betrug die CR-Rate 23 % und das Gesamtansprechen 63 %. Die zweite Publikation (Menin inhibition with revumenib for NPM1-mutated relapsed or refractory acute myeloid leukemia: the AUGMENT-101 study. ML Arellano et al., Blood, 2025; 146(9): 1065–1077.) schloss 84 Patienten mit NPM1-mutierter AML ein, von denen 64 für das Ansprechen auswertbar waren. Die CR-Rate betrug 23 %, das Gesamtansprechen 47 %, die Ansprechdauer 5 Monate. Die Gesamtheit der hier vorgestellten Arbeiten zeigt einen Ausschnitt der Medikamentenentwicklung neuer zielgerichteter Substanzen. Wir warten noch auf grössere Phase-III-Studien. Mit diesem Wissen im Hinterkopf betrachten wir nun mehrere neuere Publikationen:

Ziftomenib in Kombination mit Venetoclax und Azacitidin bei rezidivierter/refraktärer AML mit NPM1-Mutation

In der Studie KOMET-007 (NCT05735184) werden refraktäre und neu diagnostizierte AML-Patienten untersucht. Dabei wird der Basistherapie mit Venetoclax/Azacitidin der orale Menin-Inhibitor Ziftomenib hinzugefügt. Nach einer Dosissteigerung wurden im Expansionsteil der Studie 600 mg Ziftomenib verabreicht. Es wurden 67 Patienten im Alter von median 66 Jahren eingeschlossen. Die häufigste Nebenwirkung waren Zytopenien, sechs Patienten hatten eine QTc-Verlängerung. Unter 600 mg Ziftomenib wurde eine Komplettremissionsrate von 46 % beobachtet, 67 % erreichten einen MRD-negativen Zustand, teilweise jedoch ohne hämatologische Regeneration. Die Remissionsrate war höher bei Patienten ohne vorherige Venetoclax-Exposition. Die Ansprechdauer betrug im Mittel 9 Monate und das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht.

Quelle
ES Wang et al. Blood 2026 Jun 2:blood.2026034043. doi: 10.1182/blood.2026034043. Online ahead of print.

Azacitidin, Venetoclax und Revumenib bei neu diagnostizierter AML mit NPM1-Mutation oder KMT2A-Umlagerung

Bei älteren Patienten ist die Kombination aus der hypomethylierenden Substanz Azacitidin und dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax heute Standard. Neu diagnostizierte Patienten mit einer AML (n = 43) und einem KMT2A-Rearrangement oder einer NPM1-Mutation wurden mit der Dreierkombination behandelt (NCT03013998).

Ein Differenzierungssyndrom wurde bei 8 (19 %) der Patienten beobachtet, eine QTc-Verlängerung bei 19 (44 %). Revumenib musste jedoch nicht gestoppt werden. Die Gesamtansprechrate betrug 88.4 %. Die Rate an kompletten Remissionen betrug 81.4 %; 79.4 % bei NPM1mut und 88.9 % bei KMT2Ar. Das Ansprechen war rasch, meist nach dem ersten Zyklus.

Quelle
JF Zeidner, et al. J Clin Oncol. 2025 Aug 10;43(23):2606-2615

Menin- und MEK-Inhibition bei prognostisch ­ungünstiger KMT2A-rearrangierter AML mit RAS-Signalwegmutation

Bei KMT2A-rearrangierter AML im Kindesalter kommt es häufig zu einer Mutation im RAS-Signalweg. Leukämien mit dieser Mutationskombination haben eine schlechte Prognose.

In dieser Studie mit schweizer Beteiligung wurde die RAS/MAPK-Adressierung mithilfe des MEK1/2-Hemmers Selumetinib in Kombination mit Revumenib untersucht. In der in-vitro-Studie wurden AML-Zelllinien und kultivierte Patientenzellen in murinen Xenograft-Modellen untersucht. Es wurde eine Synergie in Bezug auf die Zellviabilität, den Zellzyklusstillstand, die Apoptose und die Herunterregulierung von für das Wachstum wichtigen Zielstrukturen beschrieben. In vivo war die Kombination besser zur Senkung der Leukämielast geeignet.

Quelle
N Scheidegger et al. Blood Adv. 2026 May 5:bloodadvances.2025016208. doi: 10.1182/bloodadvances.2025016208. Online ahead of print.

Kombinationstherapien mit BET- und dualer BRG1/BRM-Inhibition zur Überwindung der Menin-Inhibitor-Resistenz bei AML

Da das Ansprechen auf die Behandlung nur bei einem Teil der KMT2A-rearrangierten und NPM1-mutierten AML-Patienten erfolgt und nicht anhaltend ist, stellt sich die Frage nach Resistenzmechanismen.

Dazu die folgende Arbeit: Menin-Inhibitoren interferieren mit der Menin-Bindung an MLL1, was die Expression von HOXA9 und MEIS reduziert. Menin-Inhibitor-Resistenz wurde durch wiederholte kurzdauernde Exposition in Zelllinien erzeugt. Die resistenten Zellen zeichnen sich durch Veränderungen in der Epigenetik, im Transkriptom und Proteom aus, ohne dass Menin-Mutationen vorliegen. Den Autoren gelang es, zusätzliche angreifbare Zielstrukturen zu identifizieren: BRD4, SMARCA4 und CREBBP. Die Leukämiezellen wurden dann mit Menin-Inhibitoren in Kombination mit dem BRG1/BRM-Hemmer FHD-286 oder dem BET-Hemmer Birabaresib behandelt, was zu einer synergistischen in-vitro-Letalität der Menin-Inhibitor-resistenten AML-Zellen in Zelllinien und in Patientenzellen führte. Im nächsten Schritt wurden Mäuseexperimente mit Xenograft-Modellen mit menschlichen AML-Zellen durchgeführt, in denen diese Mechanismen bestätigt werden konnten.

Quelle
W Fiskus et al. Blood. 2026 Jun 4;147(23):2809-2820

Verstärkte Graft-versus-Leukemia-Effekte bei AML durch Menin-Inhibition, T-Zell-Aktivierung und Induktion endogener Retroviren

Von unseren Kollegen in Freiburg i. Br. erreichte uns folgende interessante Untersuchung: KMT2A-rearrangierte AML hat ein sehr hohes Rezidivrisiko, auch nach allogener Stammzelltransplantation. Die Blockade der Menin-KMT2A-Interaktion behindert die Bildung von onkogenen KMT2A-Komplexen und blockiert somit die Zellteilung, während sie die Zelldifferenzierung fördert. Gleichzeitig führt die Menin-Inhibition auch zu einer erhöhten MHC-Klasse-II-Expression von AML-Zellen und in murinen Transplantationsmodellen zur Elimination von AML-Zellen durch T-Zellen. Dies konnte auch in humanen AML-Zellen gezeigt werden, was zu einem verstärkten Graft-versus-Leukämie-Effekt in Xenograft-Modellen (humane AML in murinen Empfängern) führte. Die zugrunde liegenden Mechanismen wurden erforscht: Menin-Hemmung erhöht die Expression von humanen endogenen Retroviren und dadurch die MHC-II-Expression sowie die Anti-Tumor-T-Zell-Funktion über eine Verstärkung des zytolytischen Apparats (Tumor-Nekrose-Faktor, Interferon-Gamma, Perforin und Granzyme). Gleichzeitig wurde die T-Zell-Erschöpfung sowie negative Regulatoren der T-Zell-Aktivierung herunterreguliert.

Diese Ergebnisse machen den Einsatz von Menin-Inhibitoren nach der Stammzelltransplantation interessant, da sich so Antitumor-Aktivität mit Graft-versus-Tumor-Aktivierung kombinieren lässt. Die immunmodulatorischen Effekte von Small-Molecule-Inhibitoren pathogenetisch wichtiger Aktivierungspfade der Leukämie können zusätzliche nützliche Wirkungen haben. Der Mechanismus ist interessant: Humane endogene Retroviren sind Insertionen in unserem Genom, die sich über einen sehr langen Zeitraum entwickelt haben. Ihre Aktivierung durch die Menin-Hemmung scheint eine Virusinfektion zu simulieren, wodurch zusätzliche Abwehrmechanismen bereitgestellt werden.

Quelle
V Fetsch et al. Blood. 2026;147(5):584-601.