SGBCC 2025 Konsensus: Die Kontroverse ist das Ziel

Mitte März fand in Wien die 19. St. Gallen International Breast Cancer Conference (SGBCC25) statt. Prof. Dr. med. Beat Thürlimann, Co-Chair, SGBCC 2025, erklärt die Ziele der SGBCC Konsensus Konferenz.

Professor Thürlimann, was ist das Besondere am SGB-CC?

nsere Konferenz mit der anschliessenden Konsensuskonferenz ist wirklich einzigartig in der Kongresslandschaft. Wir produzieren oder präsentieren praktisch keine neuen Daten, wir haben uns spezialisiert auf die Umsetzung der wissenschaftlichen Ergebnisse in die Praxis.Die wissenschaftlichen Ergebnisse werden weitgehend in prospektiv randomisierten Studien erarbeitet, mindestens diejenigen, die «practice changing» sind. Und wie wir wissen, sind natürlich solche Studien immer Modelle, die nur eine kleine, gesunde, therapiewillige Patientenpopulation betreffen.
Die Studien sagen uns also eigentlich, was eine bestimmte Behandlung in dieser geprüften Population erreichen kann. Aber sie sagen uns nicht, wie wir einen individuellen Patienten, der vor uns sitzt, in der Praxis behandeln sollen. Das ist die eine Art für die Umsetzung, die wir verbessern wollen. Das andere ist die Fokussierung auf die Kontroverse, also nicht das, was in den Guidelines internationaler Organisationen oder bestimmter Länder zusammengefasst wird.

Sondern wir machen sozusagen genau das Gegenteil: Wir möchten eine Abbildung der Landschaft der Expertenmeinungen geben, dort, wo es eben keine Evidenz gibt, oder nicht diejenige Evidenz, so wie wir uns dies vorstellen, um die Praxis zu ändern. Oder, dort, wo es eine Evidenz gibt, aber die Interpretation der Evidenz und die Extrapolation auf die tägliche Praxis eben umstritten sind, führen wir eine Debatte.

Diese Debatte findet bekanntlich als sogenannte Konsensuskonferenz statt, jeweils am Samstag. Wo gibt es kontroverse Ansichten und wie gehen sie damit in der Praxis um?

Kontroverse Ansichten gibt es natürlich viele, weil wir mit der Fülle der Ergebnisse und Möglichkeiten, die uns die neuen Techniken und die Biotechnologie geben, im wahrsten Sinne des Wortes mehr Fragen als Antworten haben.

Das Zweite ist, dass wir diese Fragen nie alle in großen, prospektiv-randomisierten Studien werden testen können. Zudem ist der Fortschritt der Wissenschaft schneller, als wir regulieren können, eben in Übernahme von Guidelines. Das ist einmal die Landschaft, in der wir uns bewegen. Und inhaltlich ist eines der Hauptanliegen seit bald zehn Jahren die Deeskalation für die grosse Mehrheit und Eskalation für eine gut ausgewählte Minderheit der Patientinnen. Wir versuchen, die Medizin mehr zu personalisieren.

Wo gab es jetzt, wenn Sie etwas herauspicken möchten, kontroverse Ansichten, zu welchen Themen beispielsweise?

Also, es gibt die alten Bestseller, die nicht gelöst sind, vor allem in der Deeskalation. Und hier steht im Vordergrund die loko-regionäre Behandlung mit Chirurgie und Radiotherapie für bestimmte Risikogruppen. Bei der Chirurgie geht es sicher um die Frage, wie weit wir auf die Axillachirurgie ganz verzichten können.

Zwischenzeitlich gab es auch für Niedrigrisikopopulationen zwei wegweisende Studien. Die Frage ist, wie weit können, dürfen oder sollen wir diese Resultate extrapolieren zu den intermediate Risk Patientinnen. Das ist etwas, was man an jedem Tumorboard jede Woche diskutiert und wonach auch viele Patientinnen fragen und sonst vielleicht nicht wagen, den Arzt darüber zu fragen. Darum wäre es gut, das anzusprechen. Wir wissen, dass die Sentinel-Lymphknotenbiopsie ihre Rolle weitgehend verloren hat zur Auswahl der adjuvanten Therapie, mindestens der Systemtherapie. Und zunehmend auch betreffend der Frage der Radiotherapie. Und darum ist das ein sehr wichtiges Thema, das natürlich noch nicht abschliessend gesprochen ist.

Ich kann hier gerade auf die Publikation von Walter Weber verweisen, aus der TAXIS-Studie, die eben gezeigt hat, dass es keinen Zusammenhang gibt mit der Art der Chirurgie in der Axilla und den Findings in der Axilla für die Selektion der adjuvanten Therapien. Und das zeigt, dass wir hier ganz klar auf dem richtigen Weg sind.

Bei der Systemtherapie geht es zum Beispiel um die Frage des weiteren Abbaus der Anthrazykline, insbesondere für höhere Risikogruppen, beispielsweise bei nodal-positiven Karzinomen, die HER2-positiv sind.

Gab es neue, unerwartete Erkenntnisse, Antworten auf Fragen, die Sie bereits jetzt in die tägliche Praxis umsetzen?

Das ist natürlich eine Frage, die jeder Onkologe, jeder Chirurg oder Radio-Onkologe für sich beantworten muss, weil in diesem Graubereich die einen eben die Ergebnisse etwas schneller als andere Ärzte adoptieren und auch implementieren, in ihrer Institution und dann auch im einzelnen Fall.

Hier muss jeder in seiner Umgebung, an seinem Tumorboard Einfluss nehmen, dass beispielsweise diese Deeskalation in vernünftigem Ausmass, aber auch mit vernünftigem Fortschritt eingeführt wird. Ein gutes Beispiel in der Schweiz ist Radiotherapiefraktionierung bei der Bestrahlung der Brust, aber auch bei der Bestrahlung der Lymphknoten.

Und die Frage des Boosts: Hier gibt es auch noch einiges an Potential zur Deeskalationan einigen Institutionen, gerade in der Schweiz, aber vielleicht auch in weiteren Ländern.

Der Konsensus wird im Frühsommer publiziert werden. Ist der Sinn und Zweck eine Anleitung zu geben oder einen Hinweis, wie man in der Therapie oder auch der Diagnostik verfahren kann?

Es ist aber kein starres Gebilde, sondern hier muss man auch flexibel darauf eingehen können. Es war das Ziel seit etwa 2005, dass wir weggekommen sind von diesen Minimal Guidelines, die wir bis dahin betrieben hatten. Damals hatten wir einen Konsens gesucht für das, was nicht umstritten ist, was die Minimal Care für Patienten mit Brustkrebs bedeuten sollte.

Seither wollen wir das Gegenteil machen. Wir wollen uns auf die Kontroverse konzentrieren. Wir begannen das Panel zu befragen, was die Top Ten of Controversy sind. Diese Themen haben wir dann in den Kongress eingebaut und natürlich auch in die Fragen des Konsensus-Meetings.
Es war von Anfang an klar, dass dieses Papier, das wir produzieren, eben keine Guideline sein soll. Ja, wir glauben, dass es nicht einmal eine Public-Health-Instrument sein soll, sondern es soll ein Instrument für den einzelnen Arzt sein. Für die Situation, wo es eben keine Guidelines gibt, um zu sehen, wie er seinen Patienten oder seine Patientin beraten soll, um schliesslich zu einer vernünftigen Entscheidung zu kommen. Die ist oft nicht richtig und nicht falsch, sondern nur vernünftig. Es ist also ein ärztliches Hilfsmittel und kein Public-Health-Tool.

Werfen wir einen Blick in die Zukunft. Können Sie einen Ausblick geben, wohin die Reise bei der Therapie des frühen Mammakarzinoms geht?

Die Reise geht weiter, denn es ist ein kontinuierlicher Prozess. Patientinnen mit frühem Brustkrebs im Stadium 1 und 2 haben sehr gute Überlebenschancen, wenn sie Zugang zur richtigen Behandlung haben. Doch die Herausforderung bleibt zweifach: Erstens bei den Patientinnen in low- und middle-income countries, die den Zugang zu dem Fortschritt haben sollen, den wir auch haben. Und das ist natürlich eine Verantwortung der Regulierer und der Industrie. Und das zweite ist, dass die Patientinnen in diesen Gegenden früher zur Diagnose kommen. Hier müssen wir weiter vorwärts machen.

Gibt es bestimmte Medikamentengruppen, die möglicherweise in naher Zukunft mehr an Bedeutung gewinnen?

Keine Frage, wir werden vermehrt «Targeted Agents» einsetzen, so wie wir es bereits in der vorgeschrittenen Krankheit machen. Diese werden vermehrt in die adjuvante Situation übernommen werden. Es braucht aber noch ein bisschen Arbeit dazu. Dies ist eine Herausforderung, da zumindest in den Industriestaaten die disease-free-survival-Raten schon sehr hoch sind und es darum entsprechend grosse Studien braucht, um in den mittleren und niedrigen Risikopopulationen einen Unterschied zeigen zu können.

Da wird vermutlich auch die künstliche Intelligenz eine wichtige Rolle spielen, bei der Diagnostik und bei der Findung von Therapiemöglichkeiten?

Wir haben eine ganze Session für dieses Thema angesetzt. Und wir haben natürlich die Session bewusst mit Ärzten, mit Care-Givers für Breast-Cancer besetzt und nicht mit Computerspezialisten. Und hier hat uns zum Beispiel Herr Jakob Kather aus Dresden die verschiedenen Optionen gezeigt, in welche Richtung wir AI auch anwenden können.

Das ist beispielsweise wichtig für die Pathologie, wo die AI zur automatisierten Befundung eingesetzt wird und damit Zeit und Aufwand eingespart werden können. Das ist mehr als nur ein Segen, gerade für LMIC, und ein grosser Sprung nach vorne. Die AI kommt nicht nur in der Pathologie oder Radiologie zur Anwendung, wo sie ja teilweise schon etabliert ist, sondern in der Session wurde auch ein Beispiel gezeigt, wie diese Technologie während des Tumorboards angewendet werden kann.

Sie haben vorhin die höheren Raten an längerem krankheitsfreiem Überleben angesprochen. Darf man sagen, dass das frühe Mammakarzinom in vielen Fällen eine behandelbare Erkrankung wurde, wo echte Heilungschancen bestehen?

Also wir können sagen, dass echte Heilungschancen schon seit langem bestehen. Viele Patientinnen werden durch Chirurgie alleine geheilt oder durch Chirurgie und Radiotherapie. Doch wir möchten gute Therapieaussichten in über 90 Prozent der Fälle für alle oder für fast alle Patientinnen erreichen können. Da sind wir aber noch ein Stück davon weg, besonders für Patientinnen, die im Stadium 2 und 3 zur Diagnose kommen.

Wir sind praktisch am Ende unseres Gesprächs. Haben Sie noch etwas mitzuteilen? Eine Take-home-Message? Etwas, was Ihnen besonders am Herzen liegt?

Um im Gebiet der Kontroverse zu bleiben: Es ist oft gut, dass von den behandelnden Ärzten vorgeschlagen wird, vielleicht eine Zweitmeinung einzuholen. Ich mache viele solche Zweitmeinungen und ich sehe, dass, wenn auch die Meinung des Tumorboards bestätigt wird, dies viel Ruhe bei den Patientinnen und den Angehörigen bringt. Das ist billig, gut und schnell, wie kaum eine andere Intervention, die wir bei den Patienten machen können. Das würde ich anregen, vermehrt zu nutzen.

Und: Wir haben im Konsensus-Meeting auch schon abgestimmt, dass Patienten unterstützt werden können, nicht die maximale Therapie zu machen oder davon auszugehen, dass Patientinnen dies ohnehin wünschen, sondern dass es in Ordnung ist, im Rahmen des sogenannten proper treatment Therapien wegzulassen, wenn der absolute Gewinn klein ist. Dies soll im Einzelfall mit der Patientin besprochen werden. Aber wir dürfen nicht davon ausgehen, dass alle Patienten alles machen wollen, nur weil wir so denken oder weil wir zu wenig Interaktion mit dem Patienten haben und stattdessen von Safety First ausgehen und dann eben eine Eskalation der Behandlung machen, von der die Patientin kaum eine Chance hat, zu profitieren.

Dr. med. Thomas Ferber

Management der Hämostase in der Schwangerschaft – eine Herausforderung

Schwere postpartale Blutungen und thromboembolische Ereignisse stellen weltweit führende Todesursachen bei Schwangeren dar. Die aktuelle Evidenzlage für eine Nutzen-Risiko-Abwägung der Thromboseprophylaxe in der Schwangerschaft bleibt unbefriedigend. Im Rahmen eines Seminars der Schweizerischen Akademie für Perinatale Pharmakologie (SAPP) wurden praktische Empfehlungen diskutiert und vorgestellt, um die Validierung off-label-Verschreibungen in Schwangerschaft und Stillzeit zu unterstützen. Schwangerschaftsbedingte physiologische Veränderungen führen zu einem prothrombotischen Zustand, wodurch die Diagnose und das Management thromboembolischer Ereignisse erschwert werden. Die Wahl der Antikoagulanzien hängt von individuellen Risikofaktoren ab: während Heparine als sicher gelten, sind Vitamin-K-Antagonisten und direkte orale Antikoagulanzien wegen plazentarer Übertrittsrisiken kontraindiziert.

Severe postpartum haemorrhage and thromboembolic events are leading causes of death in pregnant women worldwide. The current evidence base for a risk-benefit assessment of thrombosis prophylaxis in pregnancy remains unsatisfactory. As part of a seminar organized by the Swiss Academy of Perinatal Pharmacology (SAPP), practical recommendations were discussed and presented to support the validation of off-label prescriptions in pregnancy and breastfeeding. Pregnancy-related physiological changes lead to a prothrombotic state, which complicates the diagnosis and management of thromboembolic events. The choice of anticoagulants depends on individual risk factors: while heparins are considered safe, vitamin K antagonists and direct oral anticoagulants are contraindicated due to placental crossover risks.

Keywords: Thromboseprophylaxe, Schwangerschaft, Antikoagulanzien, Perinatale Pharmakologie

Schwere postpartale Blutungen sind weltweit die Todesursache Nummer 1 von schwangeren Frauen, gefolgt von thromboembolischen Ereignissen während der Schwangerschaft. Die Datenlage für eine adäquate Nutzen-Risiko-Abwägung zu einer allfälligen Prophylaxe thromboembolischer Ereignisse ist unbefriedigend.

Aktuelle Empfehlungen wurden am Seminar der Schweizerischen Akademie für Perinatale Pharmakologie (SAPP) am Kantonsspital Winterthur im interprofessionellen Rahmen diskutiert und werden hier vorgestellt. Sie sollen praktische Werkzeuge in die Hand geben zur herausfordernden Validierung von off-label-Verschreibungen in der Schwangerschaft und Stillzeit.

Hämostatische Veränderungen während der Schwangerschaft

Während der Schwangerschaft treten in fast allen Organen physiologische Veränderungen auf, von welchen auch das Herz­Kreislauf­-System betroffen ist. Das Blutvolumen steigt kontinuierlich um 1–1,5 Liter an. Obwohl die Erythropoetin­produktion um das 2-bis 3-fache gesteigert wird und die Erythrozytenmasse zunimmt, sinken insgesamt das Hämoglobin und der Hämatokrit. Die Gesamtleukozytenzahl erreicht ein Maximum im zweiten und dritten Trimenon. Auch das hämostatische Gleichgewicht wird durch die Schwangerschaft beeinflusst (Abb. 1). Prokoagulatorische Faktoren steigen an, während gleichzeitig eine Inhibition der antikoagulatorischen Faktoren erfolgt, um die Frau während der Geburt vor übermässigem Blutverlust zu schützen. Teilweise steigen die Werte von Markern für thromboembolische Ereignisse so stark an wie bei einem thromboembolischen Ereignis, ohne dass ein entsprechendes klinisches Erscheinungsbild vorhanden wäre. Man wird daher auch keinesfalls eine Therapie starten allein aufgrund der Screening-Parameter.

Auch Veränderungen in der Gefäss­wand, die sich z. B. durch das Eindringen des Trophoblasten in die Dezidua ergeben können, begünstigen die Entstehung von Thromben.

Und schliesslich wird aufgrund der vasodilatatorischen Effekte der Schwangerschaftshormone und der mechanischen Gefässkompression durch den wachsenden Fetus sowie gegebenenfalls Immobilität die Strömungsgeschwindigkeit beeinflusst.

Insgesamt resultieren diese Veränderungen während der Schwangerschaft in einem gerinnungsfördernden Zustand und führen unter anderem zusammen mit einer Stase prä-­ und postpartal zu einer signifikanten Erhöhung des Thromboserisikos (Tab. 1).


Die physiologischen Veränderungen während der Schwangerschaft können die Diagnose eines thromboembolischen Ereignisses anhand von Laborwerten respektive Markern erschweren, weil teilweise die gleichen Marker schwangerschaftsbedingt physiologisch wie auch pathologisch bei einer Thrombose erhöht oder erniedrigt sind (Tab. 1). Klinische Symptome und bildgebende Verfahren (Duplexsonographie, bei Ver­dacht auf Lungenembolie allenfalls CT) müssen daher zur Sicherung einer Diagnose beigezogen werden (Abb. 1).

Thromboseprophylaxe ante- und/oder postpartal?

Ob während der Schwangerschaft eine Thromboseprophylaxe durchgeführt werden soll, ist von verschiedenen Faktoren abhängig. Zur Risikoabschätzung für thromboembolische Ereignisse während der Schwangerschaft ist eine gründliche Anamnese ausschlaggebend. Grundsätzlich treten Thrombosen bei Männern leicht häufiger auf als bei Frauen, aber in der Schwangerschaft oder unter hormonellen Kontrazeptiva ist das Risiko fünf Mal höher und postpartal sogar fünfzehn Mal höher als bei nicht-schwangeren Frauen. Umgekehrt verursachen Antikoagulanzien auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen, wie zum Beispiel Blutungen. Eine vorangegangene tiefe Venenthrombose ist ein wichtiger Risikofaktor für weitere thromboembolische Ereignisse. Von entscheidender Bedeutung ist dabei die Frage nach der Ursache. Handelte es sich um eine provozierte Thrombose, zum Beispiel aufgrund eines operativen Eingriffs oder durch längere Immobilisation, wird man in der Regel nur während des Wochenbetts eine Prophylaxe verordnen. Trat die Thrombose jedoch ohne erklärbaren Hintergrund auf oder bestehen weitere Risikofaktoren (Tab. 2), wird man eher bereits während der Schwangerschaft eine Prophylaxe empfehlen.

Zurzeit existieren international keine einheitlichen Empfehlungen und es stehen zur Beurteilung primär Beobachtungsstudien oder randomisierte Studien mit sehr kleinen Fallzahlen zur Verfügung. Eine Prophylaxe ist dann indiziert, wenn der protektive Effekt das mögliche Risiko übersteigt, das heisst, wenn das VTE-Risiko höher als 1–5 % eingeschätzt wird.

Durch das höher werdende Durchschnittsalter der Schwangeren nehmen auch Komorbiditäten zu und diese können indirekt das Risiko für tiefe Venenthrombosen erhöhen. Ebenso weisen Frauen mit einem BMI von über 30 oder Frauen nach hormoneller Stimulation in der Reproduktionsmedizin ein höheres Risiko auf.

Besonders schwierig ist diese Entscheidung, wenn die Frau schon blutet und eigentlich eine Indikation für eine Prophylaxe hätte. In diesen Fällen ist man auch aus psychologischen Gründen zurückhaltend mit einer Antikoagulation. Meistens wird man nach Ende der Blutung drei Tage warten, bis man die Prophylaxe wieder aufnehmen wird (keine Evidenz vorhanden; Erfahrungswert). Unter therapeutischen Dosierungen wird man bei einer plazentaren Blutung zumindest auf prophylaktische Dosierungen zurückgehen oder unter Umständen vollständig pausieren.

Auch für die Prophylaxe im Wochenbett ist die Datenlage nicht eindeutig. Klar ist, dass beispielsweise nach einer Sektio das Risiko für eine tiefe Venenthrombose im Vergleich zu einer Spontangeburt fast vierfach erhöht ist. Ob eine Prophylaxe von zwei bis drei Tagen reicht, oder ob es mindestens zehn Tage sein sollen oder sogar noch länger, ist nach wie vor unklar. Man darf hoffen, dass eine am Universitätsspital Genf bald anlaufende Multizenter-­Studie Klarheit schafft.

Pharmazeutische Aspekte der Antikoagulanzien in der Schwangerschaft

Unfraktionierte Heparine (UFH)

Unfraktionierte Heparine passieren die Plazenta aufgrund ihres hohen Molekulargewichtes nicht und haben somit keine embryo­- oder fetotoxischen Effekte. Ebenso wenig treten sie in die Muttermilch über. Sie werden praktisch nicht über die Nieren ausgeschieden und können deshalb auch ohne Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz angewendet werden. Wegen der kurzen Halbwertszeit (ca. 1,5 Stunden) sind sie gut steuerbar und gelten daher als das sicherste Standardtherapeutikum bei drohender Geburt. Beim Einsetzen der Geburtswehen werden die UFH gestoppt (ausser bei Status nach akuter tiefer Venenthrombose in den letzten vier Wochen). Es sollten mindestens vier Stunden vergehen bis zu einer Sektio oder Periduralanästhesie, um das Blutungsrisiko möglichst tief zu halten.

Eine Langzeitanwendung v. a. in hohen Dosen ist problematisch wegen des Knochendichteverlusts. Selten, aber gefährlich sind Heparin-­induzierte Thrombopenien.

Niedermolekulare Heparine (NMH)

Niedermolekulare Heparine sind heute die first-line-Medikamente zur Prophylaxe und Therapie der tiefen Venenthrombose während der Schwangerschaft. Auch sie sind nicht plazentagängig und treten nicht in die Muttermilch über. Allerdings wer­den sie stärker renal ausgeschieden und erfordern eine Dosisanpassung bei schwerer Niereninsuffizienz (abhängig von der Indikation). Die Halbwertszeiten sind im Vergleich zu den UFH länger, weshalb man peripartal oft auf die besser steuerbaren UFH umstellt. Am häufigsten wird in der Schweiz Dalteparin eingesetzt (Tab. 3). Die Compliance in der Schwangerschaft ist gut, sofern man die Frauen gut darüber aufklärt, dass das Kind nicht mit dem Medikament in Kontakt kommt. Thrombosen stellen eine bekannte Erkrankung dar, vor welcher Frauen sich oftmals fürchten, und daher ist die Akzeptanz der täglichen Spritze meist hoch.

Bei Kontraindikationen für Heparine können auch die synthetischen Alternativen Fondaparinux oder Danaparoid eingesetzt werden. Trotz der Plazentagängigkeit wurden noch nie embryo-­oder fetotoxische Effekte beschrieben, allerdings ist man aufgrund der langen Halbwertszeiten von 17 bzw. 25 Stunden zurückhaltend mit diesen Wirkstoffen und wird peripartal nach Möglichkeit auf ein niedermolekulares Heparin umstellen. Für die Stillzeit liegen kaum Daten vor; die beiden Wirkstoffe gelten aber unter anderem aufgrund pharmakokinetischer Überlegungen als sicher.

Vitamin-K-Antagonisten

Die Vitamin­-K­-Antagonisten passieren die Plazenta und eine Einnahme in der Schwangerschaft geht mit einem erhöhten Risiko für Spontanaborte und Fehlbildungen einher (sogenannte Warfarin­-Embryopathie in 4–7 % der in der 6.–9. SSW exponierten Schwangerschaften und möglicherweise auch zentralnervöse Schädigungen bei Fortführen der Therapie im zweiten und dritten Trimenon). Frauen mit dauerhafter Antikoagulation im gebärfähigen Alter sollen deshalb engmaschig überwacht werden, damit bei Bedarf rechtzeitig eine Therapieumstellung vor­genommen werden kann (man beachte die langen Halbwertszeiten: Phenprocoumon und Acenocoumarol sechs Tage). Spätestens vor der 6. SSW sollten die Vitamin-­K-­Antagonisten abgesetzt worden sein. Muss aus zwingenden Gründen nach der 13. SSW die Therapie wieder aufgenommen werden, soll vor der Geburt auf niedermolekulare Heparine mit einer zweimal täglichen Applikation umgestellt werden. Wenn immer möglich, wird man die Vitamin­-K­-Antagonisten während der Schwangerschaft und Stillzeit vermeiden. Allerdings gibt es seltene Fälle respektive Indikationen, in welchen für eine optimale mütterliche Therapie kaum darauf verzichtet werden kann (zum Beispiel Antikoagulation bei künstlichen Herzklappen).

Stillen unter Vitamin­-K­-Antagonisten ist möglich, sofern der Säugling konsequent eine Vitamin-­K­-Supplementation erhält.

Direkte orale Antikoagulanzien (DOAK)

Die Substanzen Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Dabigatran passieren die Plazenta und treten in die Muttermilch über. Es sind noch ungenügende Daten vorhanden über Effekte auf den Fetus oder das Neugeborene nach mütterlicher Einnahme. Daher dürfen diese Wirkstoffe während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht eingesetzt werden.

Nach wie vor fehlen national harmonisierte Empfehlungen zur off-­label­-Anwendung von dringend notwendigen Wirkstoffen in der Schwangerschaft. Das wichtigste und ursprüngliche Anliegen der SAPP ist die Verbesserung der Sicherheit von medikamentösen Therapien bei Schwangeren und Stillenden. Dies soll unter anderem durch den interprofessionellen Austausch und das Aufbereiten der vorhandenen Literatur und der Expertenerfahrung erreicht werden, um dadurch für die Ärzte- und Apothekerschaft fundierte Entscheidungsgrundlagen für die Rezeptausstellung und -validierung zur Verfügung zu stellen.

Referentinnen
Dr. phil. Andrea Burch
eidg. dipl. Apothekerin, FPH klinische Pharmazie,
Leiterin Spitalpharmazie, Universitätsspital Zürich und Co-Präsidentin SAPP

Dr. med. Leila Sultan-Beyer
Chefärztin Geburtshilfe, Kantonsspital Winterthur

Korrespondenzadressen
Dr. sc. nat. Barbara Lardi-Studler

Geschäftsstelle SAPP
Prof. em. Dr. pharm. Ursula von Mandach

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG
Zweitabdruck aus pharmaJournal 02/25

Dr. sc. nat. Barbara Lardi-Studler

Seeblickstrasse 11
8610 Uster

barbara.lardi@gmail.com

Prof. em. Dr. pharm.Ursula von Mandach

Universitätsspital Zürich
Postfach 125
8091 Zürich

info@sappinfo.ch

Die Autorinnen haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Literatur bei den Referentinnen

Vitamin D – Was gilt heute?

Wir haben für Vitamin D neue Erkenntnisse gewonnen. Aus hochqualitativen Studien bei über 36 000 Menschen geht hervor, dass eine tägliche Vitamin-D-Gabe von 800 IE bei älteren Erwachsenen mit Vitamin-D-Mangel und vorhandenem Sturzrisiko das Hüftbruchrisiko und das Sturzrisiko senkt. Wir haben auch gelernt, dass eine Vitamin-D-Supplementation bei gesunden mittelalterlichen und älteren Menschen ohne Vitamin-D-Mangel und ohne Osteoporose keinen zusätzlichen Schutz bietet. Auch zeigen grosse intermittierende Bolus-Gaben von Vitamin D entweder keinen Schutz vor Knochenbrüchen oder führen sogar zu einer Zunahme des Knochenbruchrisikos und Sturzrisikos bei vulnerablen älteren Menschen und sind damit obsolet. In den letzten Jahren zeigten jedoch grosse randomisierte Studien zur täglichen Vitamin-D-Gabe mit 2000 IE bei gesunden Menschen ohne Vitamin-D-Mangel im Alter von 50 Jahren (VITAL) und im Alter von 70 Jahren (DO-HEALTH) einen Vorteil auf das Immunsystem bezüglich Reduktion fortgeschrittener Krebserkrankungen, Krebsmortalität und Autoimmunerkrankungen.

We have gained new insights into vitamin D. High quality studies of over 36 000 people have shown that daily vitamin D supplementation of 800 IU reduces the risk of hip fracture and falling in older adults with vitamin D deficiency and existing falling risk. We have also learnt that vitamin D supplementation in healthy middle-aged and elderly people without vitamin D deficiency and without osteoporosis offers no additional protection. Also, large intermittent bolus doses of vitamin D either show no protection against fractures or even lead to an increase in fracture risk and fall risk in vulnerable elderly people and are therefore obsolete. In recent years, however, large randomised studies on daily vitamin D supplementation with 2000 IU in healthy people without vitamin D deficiency at the age of 50 (VITAL) and at the age of 70 (DOHEALTH) have shown a benefit on the immune system in terms of reducing advanced cancers, cancer mortality and autoimmune diseases.

Keywords: Vitamin D, fracture risk, osteoporosis, immune system, cancer

Grundlagen der Vitamin-D-Versorgung

Vitamin D spielt in jedem Alter eine wichtige Rolle im Erhalt unserer Knochengesundheit und bei der Regulation des Kalziumspiegels im Blut. Während der Kalziumbedarf mit einer gesunden Ernährung gedeckt werden kann, ist es wichtig festzuhalten, dass dies für Vitamin D nicht gilt. Es ist nahezu unmöglich, genügend Vitamin D aus der Nahrung zu sich zu nehmen, da nur wenige Nahrungsmittel namhafte Mengen an Vitamin D enthalten (Lachs, fetter Fisch). Der grösste Teil von Vitamin D wird mithilfe von Sonnenlicht über die Haut gebildet (1). Diese hauteigene Vitamin-D-Produktion nimmt jedoch mit dem Alter ab, und ältere Menschen vermeiden oft wegen der Hitze eine direkte Sonnenexposition. Weitere Faktoren, die unabhängig vom Alter die Wirkung der Sonnenexposition als Hauptquelle von Vitamin D einschränken, sind die Saisonalität und die Anwendung von Sonnenschutzprodukten. Auch ein ausreichender Vitamin-D-Spiegel nach einem sonnenreichen Sommer kann nicht über den Winter hinweg aufrechterhalten werden. Die Halbwertszeit von Vi­tamin D (25-Hydroxy-Vitamin-D) beträgt nur 2–3 Wochen (2).

Da durch gesunde Ernährung und direkte Sonneneinstrahlung im Winter nicht genügend Vitamin D produziert werden kann, zeigen Studien, dass etwa 50 % der Kinder und Erwachsenen an einem Vitamin-D-Mangel, mit Blutwerten von unter 20 ng/ml für das 25-Hydroxy-Vitamin- D (25[OH]D), aufweisen (3–5). Vitamin-D-Supplemente sind daher altersunabhängig im Winter eine zu erwägende Massnahme zum Ausgleich eines saisonalen Vitamin-D-Mangels. Bei älteren Erwachsenen ist eine Prävention des Vitamin-D-Mangels mit Vitamin-D-Supplementen nach den Erkenntnissen unabhängig von der Jahreszeit (3–5).

Vitamin-D-Supplementation bezüglich ­Knochenbruchprävention

Ein Vitamin-D-Mangel erhöht das Risiko für Stürze und Knochenbrüche. Für ältere Erwachsene (Alter 65+) mit erhöhtem Risiko für einen Vitamin-D-Mangel und Osteoporose führt eine tägliche Supplementierung mit 800 IE, insbesondere in Kombination mit einer ausreichenden Kalziumzufuhr, belegtermassen zu einer Verminderung des Sturz- und Hüftbruchrisikos (6–9). Hingegen ist die Evidenz zur Wirkung von Vitamin-D-Supplementen, um das Knochenbruchrisiko und Sturzrisiko bei gesunden alten Menschen zu senken, unklar (10, 11).

In den Jahren 2016 bis 2018 wurden vier Metaanalysen durchgeführt, um den Nutzen von Vitamin D für die Frakturprävention zu untersuchen. Zwei dieser Metaanalysen konzentrieren sich auf die Primärprävention von Frakturen bei Erwachsenen ab 50 Jahren, bei denen kein Risiko für Frakturen und kein Vitamin-D-Mangel besteht (12, 13). Eine weitere Metaanalyse konzentrierte sich auf die Kombination von Vitamin D plus Kalzium (9) und die zuletzt publizierte Metaanalyse auf die individuelle Wirkung von Vitamin D ohne Kalzium (14). Die neueren Metaanalysen unterstützen keinen primärpräventiven Schutz einer Vitamin-D-Supplementation vor Frakturen bei Erwachsenen im Alter 50+ ohne Vitamin-D-Mangel und ohne Osteoporose (12, 13). Allerdings ist die Anzahl von grossen Interventionsstudien in dieser Niedrigrisiko-Zielgruppe limitiert (12, 13). Erwachsenen im Alter von 65 und darüber mit einem hohen Risiko für Vitamin-D-Mangel und Osteoporose sollte eine Vitamin-D-Supplementation mit 800 IE Vitamin D pro Tag (mit [9] und ohne [15] zusätzliche Kalzium-Supplementation) anhand der bestehenden Evidenz nicht vorenthalten werden. ­Allerdings sollten bei der Hochrisikopopulation älterer Erwachsener mit erhöhtem Sturzrisiko die grossen Vitamin-D-Bolusgaben wegen gegenteiliger Wirkung mit Frakturzunahme vermieden werden (16, 17).

Bezüglich neuer Resultate der VITAL- und DO-HEALTH-Studie mit zusätzlich 2000 IE Vitamin D am Tag zeigte sich bei generell gesunden Menschen im Alter von 50+ (VITAL) und 70+ (DO-HEALTH) eine neutrale Wirkung auf das Knochenbruchrisiko. In der Einordnung der Resultate dieser Studien ist wichtig festzuhalten, dass in VITAL nur 12 % und in DO-HEALTH nur 36 % der Teilnehmer zum Studienbeginn einen Vitamin-D-Mangel hatten und alle Teilnehmer in beiden Studien zusätzlich zur Studienmedikation 800 IE Vitamin D einnehmen durften (10, 11, 18).
Insbesondere für ältere Erwachsene mit einem erhöhten Risiko für Frakturen und/oder Vitamin-D-Mangel ist es weiterhin sinnvoll, 800 IE Vitamin D pro Tag einzunehmen, analog den Empfehlungen der International Osteoporosis Foundation (19), der US Endocrine Society (20) und NOF (21). Wie bereits erwähnt, sollten grosse monatliche oder jährliche Bolusapplikationen von Vitamin D bei älteren Erwachsenen mit einem Risiko für Frakturen wegen Zunahme des Frakturrisikos in der klinischen Versorgung nicht fortgesetzt werden (6).

Heutige Empfehlungen

In den heutigen Empfehlungen zu Vitamin D (Institute of Medicine [22], DGE [23], BAG Schweiz [24], US Endocrine Society [25], IOF [19]) wird die tägliche Vitamin-D-Zufuhr altersabhängig definiert: 400 IE (Internationale Einheiten) pro Tag im ersten Lebensjahr, 600 IE pro Tag zwischen dem 2. und 64. Lebensjahr und 800 IE/Tag ab dem 65. Lebensjahr (in der Schweiz 800 IE/Tag ab dem 60. Lebensjahr). Es ist gut belegt, dass im Erwachsenenalter 600 bis 800 IE/Tag in über 97 % der Fälle den Vitamin-D-Mangel korrigieren können (26, 27). Diese Dosis ist zudem auf die Population bezogen sicher und ohne vorherige Messung der 25-Hydroxy-Vitamin-D-Blutkonzentration anwendbar (Institute of Medicine [22], DGE [23], BAG Schweiz [24], US Endocrine Society [25], IOF [19]).

Angesichts der hohen Winterprävalenz des Vitamin-D-Mangels bei Kindern und älteren Erwachsenen und der beschränkten Möglichkeiten, eine ausreichende Vitamin-D-Zufuhr über eine gesunde Ernährung sicherzustellen, ist in ganz Europa unabhängig vom Alter eine Indikation zur Supplementierung in den Wintermonaten November bis Ende April zu erwägen. Älteren Menschen wird aufgrund der verminderten hauteigenen Vitamin-D-Produktion bei Sonnenexposition sowie der belegten Prävention von Stürzen und Hüftbrüchen eine Supplementierung mit Vitamin D auch im Sommer empfohlen. Die empfohlenen Tagesdosen zur Supplementierung entsprechen den oben genannten Angaben zur Vitamin-D-Zufuhr.

Der Dachverband Osteologie (DVO) hat im September 2023 eine überarbeitete Version der Osteoporose-Leitlinie he­rausgegeben (https://dv-osteologie.org/osteoporose-leitlinien). Sie fasst die aktuelle Evidenz zur Prophylaxe, Dia­gnostik und Therapie der Krankheit bei postmenopausalen Frauen und bei Männern ab dem 50. Lebensjahr zusammen.

Wie wirkt Vitamin D bezüglich Knochen­bruchprävention?

Neben der antiresorptiven Wirkung von Vitamin D am Knochen hat Vitamin D mechanistisch gesehen einen zweiten relevanten muskelzentrierten Wirkungspfad in der Knochenbruchprävention. Der Hauptrisikofaktor für eine Hüftfraktur ist ein Sturz, und über 90 % aller Frakturen treten nach einem Sturz auf (28). Daher ist es für das Verständnis und die Prävention von Frakturen im höheren Alter wichtig, den engen Zusammenhang von Muskelschwäche (29) und Stürzen (30, 31) zu berücksichtigen. Tatsächlich kann eine antiresorptive Behandlung allein bei Personen über 80 Jahren mit nicht skelettalen Risikofaktoren für Frakturen trotz einer Verbesserung des Knochenstoffwechsels die Anzahl der Frakturen nicht verringern (32).

Die Muskelschwäche ist ein wichtiger Risikofaktor für Stürze und ein Merkmal des klinischen Syndroms eines schweren Vitamin-D-Mangels. Muskelschwäche aufgrund eines Vitamin-D-Mangels kann das Frakturrisiko durch eine erhöhte Sturzanfälligkeit erhöhen. Der Vitamin-D-Rezeptor (VDR) wird im menschlichen Muskelgewebe exprimiert, wie in den meisten Studien gezeigt wurde (79). An seinen Rezeptor im Muskelgewebe gebundenes Vitamin D kann zu einer De-novo-Proteinsynthese führen (80), gefolgt von einer relativen Zunahme des Durchmessers und der Anzahl der schnellen Typ-II-Muskelfasern (80). Bemerkenswert ist, dass die schnellen Typ-II-Muskelfasern im Vergleich zu den langsamen Typ-I-Muskelfasern mit zunehmendem Alter abnehmen, was zu einer erhöhten Sturzneigung führt. Darüber hinaus erhöht eine Supplementierung mit Vitamin D im Vergleich zu einem Placebo die Anzahl der Vitamin-D-Rezeptoren im Muskelgewebe sowie die Anzahl und den Durchmesser der Typ-II-Muskelfasern bei postmenopausalen Frauen (80).

Schliesslich ist es wichtig zu beachten, dass Vitamin D mehrere Komponenten des Sturz-Fraktur-Konstrukts beeinflussen kann, darunter Kraft (8), Gleichgewicht (81), Funktion der unteren Extremitäten (82), Stürze (77), Knochendichte (83, 84), das Risiko von Hüft- und nicht verte­bralen Frakturen (85, 86) und das Risiko der Einweisung in ein Pflegeheim (87).

Sicherheit der Vitamin-D-Supplementation

Um die schützende Wirkung von Vitamin D auszuschöpfen, sollte anhand der heutigen Datenlage eine tägliche Supplementierung gewählt werden (6). Alternativ zeigt eine umfassende Literatur, dass Vitamin-D-Bolusgaben (ab 60 000 IE monatlich oder ab 300 000 IE jährlich), insbesondere bei älteren Erwachsenen, sowohl das Sturz- als auch das Knochenbruchrisiko erhöhen können. Eine Erklärung ist, dass der Körper bei zu hohen Vitamin-D-Gaben gegenregulierende Mechanismen in Gang setzt, die Vitamin D akut abbauen und dann eher zu einem Vitamin-D-Mangel führen (6).

Ist es sinnvoll, den Blutspiegel des 25-Hydroxy-Vitamin-D zu messen?

Ob eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung vorliegt, lässt sich über die Bestimmung des 25(OH)D-Wertes im Blut ermitteln. Ein 25(OH)D-Blutwert von weniger als 20 ng/ml (< 50 nmol/l) wird als Vitamin-D-Mangel bezeichnet. Werte unter 10 ng/ml (< 25 nmol/l) gelten als schwerer Mangel und können negative Folgen wie Rachitis bei Kleinkindern und Osteomalazie bei Erwachsenen hervorrufen (2). Ein 25(OH)D-Zielwert zwischen 20 und 30 ng/ml wird bezüglich Fraktur- und Sturzprävention als optimal angesehen, wobei Werte über 45 ng/ml mit einem erhöhten Sturzrisiko in Verbindung gebracht wurden (26).

Die 25(OH)D-Bestimmung wird nicht als Routineuntersuchung empfohlen, wenn keine Risiken für einen schweren Vitamin-D-Mangel vorliegen. Hier kann eine direkte Supplementation mit der Standarddosis erfolgen (600–800 IE/d; bei jüngeren Menschen vor allem im Winter, ab dem 65. Lebensjahr unabhängig von der Jahreszeit).

Diese Empfehlung stützt sich darauf, dass ein Vitamin-D-Mangel weitverbreitet ist (siehe oben). Für ältere Erwachsene mit erhöhtem Risiko für einen Vitamin-D-Mangel und Osteoporose stützt sich diese Empfehlung auf hochqualitative klinische Interventionsstudien mit über 30 000 Menschen, in denen nachgewiesen wurde, dass Vitamin-D-Supplemente in einer Dosis von 800 IE/d das Sturzrisiko und das Hüftbruchrisiko um ca. 20–30 % vermindern (6–9). Die Sicherheit bzgl. Nebenwirkungen und Risiken dieser täglichen Empfehlung sind gut belegt bei Menschen mit und ohne Vitamin-D-Mangel (6).

Vitamin-D-Dosierung in den VITAL- und DO-HEALTH-Studien

Anhand der VITAL-Studie bei gesunden Menschen im Alter von 50 Jahren und darüber und der DO-HEALTH-Studie bei gesunden Menschen im Alter von 70 Jahren und darüber kann die Sicherheit auf eine tägliche Zufuhr von 2000 IE am Tag ausgeweitet werden (10, 33). Allerdings brachte die höhere Dosierung keine weiteren Vorteile für die Sturz- und Knochenbruchprävention in VITAL (33, 34) oder DO-HEALTH (10, 35). Ein Vorteil auf die Knochendichte an der Hüfte (36), Krebsprävention (37) und Prävention von frühzeitiger Gebrechlichkeit (38) konnte für die tägliche Dosierung von 2000 IU Vitamin D in DO-HEALTH jedoch nicht ausgeschlossen werden. Konsistent zeigt VITAL für die tägliche Dosierung von 2000 IU Vitamin D eine Reduktion schwerer Krebserkrankungen (39), Reduktion von Krebsmortalität (40) und Reduktion von Autoimmunerkrankungen (41).

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG
Zweitabdruck aus Therapeutische Umschau 01/2025

Prof. Dr. med. Heike A. Bischoff-Ferrari, MPH, DrPH

Universität Basel, Dept. Universitäre Altersmedizin Felix Platter, Basel
Dept. Geriatrie und Altersforschung, Universität Zürich, Zürich
Tièchestrasse 99
8037 Zürich

heikea.bischoff-ferrari@uzh.ch

Die Autorin hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit
diesem Artikel deklariert.

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Fetale Neurosonographie im 2. Trimenon – ein praxisnaher Überblick

Die fetale Neurosonographie im zweiten Trimenon ermöglicht eine gezielte Darstellung zentralnervöser Strukturen zur früh­zeitigen Erkennung von Fehlbildungen. Dieser Artikel vermittelt praxisnah die Grundlagen der standardisierten Schnitt­führung in drei transversalen Ebenen und erläutert ergänzende koronare und sagittale Ebenen bei Verdachtsbefunden. Typische ­Pathologien wie Plexus choroideus-Zysten, Corpus-callosum-Agenesie, Ventrikulomegalie und Anomalien der hinteren Schädel­grube werden differenziert dargestellt.

Fetal neurosonography in the second trimester allows systematic imaging of central nervous system structures to detect anomalies early. This article provides a practical overview of standard transverse imaging planes and discusses coronal and sagittal extensions in selected cases. Key CNS pathologies such as choroid plexus cyst, agenesis of the corpus callosum, ventriculomegaly and posterior fossa anomalies are addressed.

Keywords: fetale Neurosonographie, ZNS, Routinescreening, erweiterte Untersuchung, Anomalien

Einleitung

Die fetale Neurosonographie ist ein fester Bestandteil der pränatalen Diagnostik (1, 2, 5). Im zweiten Organscreening (SSW 20+0 bis 23+0) liegt der Fokus auf der strukturierten Darstellung zentralnervöser Strukturen zur frühzeitigen Detektion von Auffälligkeiten, denn ZNS-Anomalien zählen, neben Herzfehlern, zu den häufigsten angeborenen Fehlbildungen (7). Grundlage der Untersuchung sind drei definierte transversale Ebenen: transthalamisch, transventrikulär und transzerebellär (1, 2, 7, 12). Bei auffälligen Befunden oder erhöhtem Risiko werden ergänzend sagittale und koronare Schnitte empfohlen (2, 5). Die Untersuchung erfolgt vorzugsweise transabdominal, bei speziellen Fragestellungen auch transvaginal. Entscheidend ist ein systematisiertes Vorgehen unter Berücksichtigung der fetalen Lage und fundierter Kenntnisse der normalen Sonoanatomie.

Standardschnittebenen

Folgende drei Ebenen des Kopfs, nebst Beurteilung der Wirbelsäule im Längs- und Querschnitt, sind Bestandteil des Routine-Screenings jeder risikoarmen Schwangerschaft (1, 2, 6).

Die transthalamische Ebene zeigt eine ovale Schädelform, das Cavum septi pellucidi (CSP), zwei symmetrische Thalami und die zentrale Falx (1, 2, 5, 12). Das Cerebellum darf dabei nicht sichtbar sein. In dieser Ebene werden Biparietal-Durchmesser (BPD), Okzipito-frontaler Durchmesser (OFD) und Kopf­umfang (HC) gemessen (Abb. 1a).

Die transventrikuläre Ebene dient der Beurteilung der Seiten­ventrikel (1, 3, 12). Die Weite des Atriums wird zwischen den inneren Rändern (innen-innen), 90° zum Verlauf des Ventrikels und auf Höhe des Sulcus parieto-occipitalis gemessen. Werte <10 mm gelten als unauffällig. Zusätzlich werden die Hemisphärenbreite und die Lage der Plexus choroidei beurteilt. Dabei ist die orthogonale Ausrichtung zur Mittellinie essenziell (Abb. 1b).

Die transzerebelläre Ebene zeigt das Kleinhirn und die Cisterna magna (1, 5, 12). Wichtig sind die Darstellung des Vermis, der Hemisphären sowie des CSP. Der transzerebelläre Durchmesser (TCD) korreliert mit der Schwangerschaftswoche. Eine Cisterna magna >10 mm gilt als auffällig und erfordert eine weiterführende Abklärung (Abb. 1c).

Erweiterte Untersuchung

Bei auffälligen Befunden oder Risikokonstellationen, wie familiärer Belastung, Infektionen (z. B. Zytomegalie, Toxoplasmose, Zikavirus) oder auffälliger Genetik, sollte eine weiterführende sonographische Beurteilung erfolgen. Ergänzend werden sagittale und koronare Ebenen eingesetzt, die eine differenzierte Darstellung zentraler Hirnstrukturen ermöglichen (2, 5, 9).

Die mittsagittale Ebene erlaubt die direkte Darstellung des Corpus callosum. Der Verlauf der Arteria pericallosa kann mittels Farbdoppler beurteilt werden: Bei normaler Ausprägung verläuft sie bogenförmig oberhalb des Balkens. Ebenfalls beurteilbar sind Position, Grösse und Form des Vermis, Lage des Tentoriums und deren Winkel zum Hirnstamm. Diese sind entscheidend, um die Differenzialdiagnosen Blake-Pouch-Zyste, Vermishypoplasie und Dandy-Walker-Malformation abzugrenzen (5, 9) (Abb. 2a und 2b).

Koronare Ebenen ermöglichen die Beurteilung der kortikalen Reifung (Gyrierung), Symmetrie der Hemisphären sowie der lateralen Ventrikelsysteme. Auffälligkeiten wie Asymmetrien oder Hinweise auf Migrationsstörungen lassen sich so frühzeitig erfassen (Abb. 3).

Typische auffällige ZNS-Befunde

Plexus choroideus-Zysten treten bei 1–2 % der Schwangerschaften auf (3, 5). Sie erscheinen als anechogene Strukturen im Plexus choroideus, meist bilateral. Überwiegend sind es transiente Befunde ohne klinische Relevanz. Entscheidend ist die detaillierte Sonographie inklusive Neurosonographie zum Ausschluss assoziierter Fehlbildungen und einer möglichen Assoziation zu Chromosomenstörungen, vor allem zu einer Trisomie 18. Bei ansonsten unauffälligem Ultraschallbefund und unauffälliger, vollständiger Ersttrimesterdiagnostik ist eine invasive Diagnostik oder NIPT nicht zwingend erforderlich. (1, 3, 5) (Abb. 4a).

Corpus-callosum-Agenesie ist eine der häufigsten pränatal diagnostizierten ZNS-Fehlbildungen (3–7/1000) (3, 5). Neben indirekten Zeichen wie Kolpozephalie, divergierenden Seitenventrikeln und fehlendem CSP in der transversalen Ebene ist die sagittale Darstellung des Fehlens des Corpus callosum entscheidend. Die Farbdoppleruntersuchung kann durch den Nachweis oder das Fehlen des bogenförmigen Verlaufs der Arteria ­pericallosa oberhalb des Corpus callosum zur Diagnose beitragen. Die Prognose der Balkenagenesie hängt im Wesentlichen von intra- und extracerebralen Begleitfehlbildungen und etwaigen genetischen Auffälligkeiten ab; ergänzend wird deswegen die genetische Diagnostik empfohlen sowie im Verlauf auch eine fetale Magnetresonanztomografie (MRT) (3, 5, 9) (Abb. 4b).

Ventrikulomegalie ist mit einer Prävalenz von 3–5/1000 eine der häufigsten ZNS-Anomalien (3, 5). Die Diagnose erfolgt in der transventrikulären Ebene anhand der präzisen Messung der Ventrikelweite: mild (10–12 mm), moderat (12–15 mm), schwer (>15 mm). Differenzialdiagnostisch kommen Infektionen, Migrationsstörungen, genetische Syndrome und Obstruktionen, Blutungen infrage (3, 5, 9). Die Prognose korreliert mit der Ventrikelweite und ist von der Ursache der Ventrikulomegalie abhängig (Abb. 4c).

Anomalien der hinteren Schädelgrube reichen von Normvarianten bis zu komplexen Fehlbildungen (3, 5, 8). Häufige Diagnosen sind die Dandy-Walker-Malformation (Abb. 4d) und die Vermis-Hypoplasie sowie die prognostisch benigneren Befunde wie die Blake-Pouch-Zyste, oder die isolierte Megacisterna magna. Die sonografische Beurteilung erfolgt vorrangig in der transzerebellären und midsagittalen Ebene (9). Tab. 1 fasst die wichtigsten sonografischen Merkmale und Unterschiede zusammen (Ref. 8–11). Ergänzend können 3D-Sonografie oder fetale MRT zur weiteren Diagnostik beitragen (1, 5, 8, 9).

Quellenangabe Abbildungen
Abbildung 1 oben links und Abbildung 3 links stammen aus den ISUOG-Guidelines (Quellen 1 und 2).
Alle weiteren Ultraschallbilder stammen aus der Frauenklinik des Universitätsspitals Basel.

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG

Dr. med. Hannah Edenhofer-Brogna

Gyn. Sonographie und Pränataldiagnostik – Frauenklinik
Universitätsspital Basel
Spitalstrasse 21
4001 Basel

Prof. Dr. med.Gwendolin Manegold-Brauer

Gyn. Sonographie und Pränataldiagnostik – Frauenklinik
Universitätsspital Basel
Spitalstrasse 21
4001 Basel

gwendolin.manegold-brauer@usb.ch

Die Autorinnen haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

  • Eine strukturierte Darstellung der drei transversalen Ebenen (transthalamisch, transventrikulär und transzerebellär) ist die Grundlage jeder fetalen ZNS-Sonographie.
  • Bei auffälligen Befunden werden ergänzend sagittale und koronare Ebenen eingesetzt.
  • Die sagittale Ebene mit ggf. Farbdoppler ist essenziell für die Beurteilung des Corpus callosum und der Differentialdiagnose der Strukturen der hinteren Schädelgrube.
  • Plexus choroideus-Zysten zeigen sich, wenn isoliert, meist als transiente Befunde ohne klinische Relevanz, die sich im weiteren Schwangerschafts­verlauf spontan zurückbilden – wichtig ist der Ausschluss weiterer sonographischer Auffälligkeiten und ggf. eine genetische Diagnostik.
  • Eine Cisterna magna >10 mm in der transzerebellären Ebene sollte eine fetale Neurosonografie mit Einstellung der mittleren Sagittal­ebene zur Beurteilung von Vermis und Tentorium nach sich ziehen.

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2. Malinger G et al. ISUOG Practice Guidelines: CNS Part 2. Ultrasound Obstet Gynecol. 2020;56(3):485–500.
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AACR (American Association of Cancer Research) 2025

Beim diesjährigen Annual Meeting der American Association of Cancer Research (AACR) 2025 in Chicago standen die neuesten Entwicklungen zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) bei soliden Tumoren im Fokus. Führende Expertinnen und Experten präsentierten aktuelle Daten zu Wirkmechanismen, klinischer Anwendung und zukünftigen Therapiestrategien bei Brustkrebs, Lungenkarzinom, gynäkologischen, urothelialen sowie gastrointestinalen Tumoren. Dieser Bericht fasst die wichtigsten Erkenntnisse, klinischen Fallbeispiele und laufenden Studien im Bereich Brust- und gynäkologischem Krebs zusammen und gibt einen Ausblick auf das grosse Potenzial der ADCs in der Onkologie.

Im Rahmen des AACR Annual Meetings 2025 in Chicago wurden aktuelle Daten zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) bei soliden Tumoren vorgestellt. Die Ziele der Sitzung bestanden darin, das Wissen über aktuelle und aufkommende ADCs für das gesamte Spektrum solider Tumoren zu erweitern, die Fähigkeit zu verbessern, Patienten mit Brust-, Lungen-, gynäkologischen, Blasen-, gastrointestinalen und weiteren Krebsarten für eine mögliche ADC-Therapie zu identifizieren, sowie Strategien zu vermitteln, um ADCs sicher und wirksam in die klinischen Behandlungspläne zu integrieren.

ADC-Grundlagen

Dr. Funda Meric-Bernstam (University of Texas, Houston) präsentierte Grundlagen zu Aufbau, Wirkmechanismus, Forschung und klinischer Anwendung von ADCs. Zugelassene ADCs für solide Tumoren sind: Trastuzumab Emtansin und Trastuzumab Deruxtecan (HER2), SacituzumabA Govitecan (TROP2), Tisolumab Vedotin (Tissue Factor), Mirvetuximab Soravtansin (Folat-Rezeptor alpha), Enfortumab Vedotin sowie Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab (Nectin-4) und Datopotamab Deruxtecan (TROP2) für unterschiedliche Indikationen.

Der Wirkmechanismus von ADCs umfasst mehrere Prinzipien: Einerseits wird eine Antitumoraktivität durch FC-vermittelte Stimulation von Immunzellen und durch Unterbrechung der Rezeptordimerisierung erzielt. Andererseits werden die meisten ADCs nach Bindung an Tumorzellen internalisiert, die Wirkstofffracht wird aus Endosomen und Lysosomen freigesetzt und führt zum Zelltod. Membrandurchdringende Wirkstoffkomponenten können auch benachbarte Zellen abtöten, was als Bystander-Effekt bezeichnet wird.

Eine Übersicht zu Charakteristika der ADC-Zielstrukturen zeigt Tab. 1.

Targets für zugelassene Wirkstoffe: HER2, TROP2, Nectin-4, TF und FRalpha

Die Trends in der Entwicklung von ADCs über vier Jahrzehnte hinweg zeigen eine Vielfalt von Ansätzen mit eindeutig herausragenden Nutzlastklassen. In den 1980er Jahren dominierten Vinca-Alkaloide und DNA-schädigende Substanzen. In den 1990er Jahren kamen Calicheamicin-basierte ADCs hinzu. Danach folgten Auristatin- und Maytansinoid-basierte ADCs. Zwischen 2015 und 2020 dominierten PBD-basierte ADCs. Aktuell befinden sich vor allem Camptothecin-ADCs in klinischer Entwicklung. Weitere Payload-Klassen werden ebenfalls untersucht, haben aber noch nicht zur Zulassung geführt.

Herausforderungen bei der Entwicklung von ADCs

Herausforderungen bei der ADC-Entwicklung umfassen:
– Optimierung von klinischem Monitoring, Dosierung und Zeitplan,
– Verständnis der Linkerstabilität,
– Entwicklung von Fernüberwachungs-Tools,
– Pharmakogenomik-Testungen,
– retrospektive und prospektive Studien zu ADC-Sequenzen,
– klinische Studien zu dualen Wirkstoffen, Radionukliden, immunstimulierenden Molekülen und proteinabbauenden Substanzen,
– Kombinationstherapien,
– Erforschung von Resistenzmechanismen,
– genauere Charakterisierung der Tumorbiologie,
– computergestützte Pathologie und Zielquantifizierung.
ADCs gelten als modulare Plattform: Die Antikörper-Komponente kann bispezifisch, trispezifisch oder maskiert sein. Linker können spaltbar oder ortsspezifisch sein, die Payload duale Wirkstoffe, immunstimulierende Substanzen oder Radionuklide enthalten.

Zukünftige Entwicklungen

Innovationen in jeder der ADC-Komponenten können zu weiteren Verbesserungen in der Krebstherapie führen. Dabei spielt die Toxizität eine wichtige Rolle. Entsprechende Strategien sind: Behandlungsdauer, fraktionierte Dosierung, Dosisanpassung nach Therapieansprechen, spaltbare und/oder chemisch labile Linker. Höhere Potenz des Wirkstoffs, Membranpermeabilität.

ADCs bei Brustkrebs

Prof. Sara A. Hurvitz, Seattle, Washington, präsentierte aktuelle Erkenntnisse, praktische Möglichkeiten zur klinischen Integration und anschauliche Fallbeispiele. Sie stellte den Fall einer 56-jährigen Frau mit metastasiertem Mammakarzinom vor, die ihr zur Beratung überwiesen wurde. Die Patientin hatte vor acht Jahren einen ER+/PR+/HER2 1+ Brustkrebs Stadium IIA links. Nach einer Chemotherapie, einer modifizierten radikalen Mastektomie, einer Bestrahlung sowie einer antihormonellen Therapie mit Tamoxifen (2 Jahre) und Letrozol (2 Jahre) kam es vor drei Jahren zur Entwicklung von Lungenmetastasen (ER+/PR+/HER2 0). Die Erstlinientherapie mit Ribociclib/Fulvestrant führte nach 18 Monaten zu einem Progress in der Leber. Eine Zweitlinientherapie mit Everolimus/Exemestan scheiterte nach 10 Monaten an weiterem Progress in Knochen und Lunge, begleitet von Kurzatmigkeit und Husten.

Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft der HER2-Expression bei Brustkrebs

Während bei nicht amplifiziertem ERBB2 bisher keine Wirksamkeit einer HER2-Blockade nachweisbar war, eröffnet der Einsatz neuer ADCs neue Therapieansätze. In der DESTINY-Breast04-Studie zeigte Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs eine anhaltende antitumorale Aktivität und einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber einer vom Arzt gewählten Chemotherapie. Diese Vorteile wurden sowohl bei HER2-low als auch bei HER2-ultralow Tumoren beobachtet. Die Destiny-Breast06-Studie bestätigte T-DXd als Standardtherapie nach mindestens einer endokrinen Therapie bei Patientinnen mit HER2-low und HER2-ultralow HR+ metastasiertem Brustkrebs (mBC).

In der EMILIA-Studie konnte Trastuzumab Emtansin das PFS und das Gesamtüberleben im Vergleich zu Lapatinib plus Capecitabin verbessern, bei gleichzeitig geringerer Toxizität. Diese Patientinnen hatten zuvor bereits Trastuzumab und Taxane erhalten. In der Destiny-Breast03-Studie wurde das Fortschreiten der Erkrankung bei mit Trastuzumab und Taxanen vorbehandelten Patientinnen, die Trastuzumab Deruxtecan erhielten, deutlich seltener beobachtet als bei Patientinnen, die Trastuzumab Emtansin erhielten. Allerdings war Trastuzumab Deruxtecan mit einem erhöhten Risiko für interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitis assoziiert.

DESTINY-BREAST12 zeigte, dass T-DXd auch bei Patientinnen mit Hirnmetastasen eine signifikante und anhaltende intrakranielle und systemische Wirksamkeit erzielte. T-DXd wird aktuell als Erstlinientherapie für HER2-Rezeptor-positive Pa-tientinnen eingesetzt. Für die Zukunft erwähnte Prof. Hurvitz drei laufende Studien:

  • DESTINY-Breast09, eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Palbociclib plus ti-HER2+ endokriner Therapie bei hormonpositivem, HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs.
  • DEMETHER, eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie zur Erhaltungstherapie mit Trastuzumab und Pertuzumab nach Induktion mit Trastuzumab Deruxtecan bei Patientinnen mit HER2-positivem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs.
  • HER2CLIMB-05, eine Phase-III-Studie mit Tucatinib oder Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab als Erhaltungstherapie bei HER2+ metastasiertem Mammakarzinom.

Anschliessend ging Prof. Hurvitz auf die Herausforderungen bei HER2-low und HER2-ultralow mBC ein. In DESTINY-Breast06 wurde ein längeres PFS von Trastuzumab Deruxtecan gegenüber Chemotherapie bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-low oder ultralow mBC gezeigt, die zuvor mindestens eine endokrine Therapie erhalten hatten. Daraus ergibt sich T-DXd als neue Erstlinientherapie bei vorbehandeltem HER2-low oder ultralow metastasiertem Brustkrebs.

Fokus auf HER2-low und -ultralow

Der College of American Pathologists aktualisierte das Protokoll zur HER2-Biomarker-Bestimmung beim Mammakarzinom. Dabei wurden Bewertung und Berichterstattung zur HER2-Statusbestimmung überarbeitet und standardisierte Kommentare eingeführt, die insbesondere die klinische Relevanz betonen. In der DESTINY-Breast04-Studie konnte bei Patientinnen mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs mit Trastuzumab Deruxtecan im Vergleich zur Chemotherapie ein signifikant längeres PFS und OS erzielt werden. Auch DESTINY-Breast06 zeigte einen PFS-Vorteil bei Patientinnen mit HR-positivem HER2-low oder ultralow metastasiertem Brustkrebs. Dabei wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Weitere Studien bestätigten diese Ergebnisse: BEGONIA, eine Phase-Ib/II-Studie mit Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) plus Durvalumab als Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (TNBC), zeigte hohe und anhaltende Ansprechraten bei akzeptabler Sicherheit. Destiny-Breast08 untersuchte T-DXd in Kombination mit Capecitabin oder Capivasertib und zeigte erste Hinweise auf antitumorale Aktivität bei Patientinnen mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs.

Erkennung und Umgang mit T-DXd-bezogenen ILDs: die fünf «S» Regel

Besonders hervorgehoben wurde der Umgang mit T-DXd-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen anhand der sogenannten «5-S-Regel»: Screen, Scan, Survey, Suspend treatment, Steroids.

In der Phase-III-Studie ASCENT verbesserte Sacituzumab Govitecan das mediane PFS und Gesamtüberleben in allen Trop-2-Quartilen. Die TROPiCS-02-Phase-II-Studie bei Patientinnen mit vorbehandeltem, endokrin resistentem, Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs zeigte ebenfalls einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber einer Chemotherapie.

Datopotamab Deruxtecan bestätigte in der TROPION-Breast01-Studie bei vorbehandeltem, operablem, HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs eine signifikante Verbesserung des PFS und zeigte ein günstiges und gut kontrollierbares Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie. Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Dato-DXd als neue Behandlungsoption für Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs, die eine oder zwei vorangegangene Chemotherapien erhalten haben.

Insgesamt zeichnet sich ein Paradigmenwechsel ab: Die Rolle von ADCs bei Brustkrebs verschiebt sich zunehmend in Richtung einer früheren Therapielinie.

ADCs bei gastrointestinalen, gynäkologischen, urothelialen und anderen soliden Tumoren

Dr. Kathleen N. Moore (Stephenson Cancer Center, Oklahoma) präsentierte neue Daten zur Anwendung von ADCs bei verschiedenen Tumoren. An einem Fallbeispiel stellte sie eine 64-jährige Patientin mit metastasiertem serös-papillärem Uteruskarzinom vor. Die Patientin wies eine intraperitoneale Ausbreitung, Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen auf. Bei HER2-positivem Tumor (HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2) wurde sie mit Paclitaxel, Carboplatin und Trastuzumab behandelt, erzielte eine komplette Remission und erhielt anschliessend 18 Monate Erhaltungstherapie mit Trastuzumab. Bei Rezidiv erfolgte eine erneute Therapiebesprechung. Insgesamt befinden sich aktuell fast 190 ADCs in der Entwicklung für gynäkologische Tumoren. In der Phase-III-Studie MIRASOL führte Mirvetuximab gegenüber Chemotherapie zu einer 35 %igen Verbesserung des PFS, einer 33 %igen Verbesserung des OS und einer Verdopplung der Ansprechrate (42 % vs. 16 %, p < 0.0001). Weitere laufende Studien untersuchen ADCs gegen Folatrezeptor alpha, darunter Raludotatug Deruxtecan, welches bei stark vorbehandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom auch ohne Vorselektion für CDH6 eine akzeptable Sicherheit und ermutigende Wirksamkeit zeigte.

Rinatabart Sesutecan, ein weiterer FRα-gerichteter ADC, zeigte in der Phase-1/2-Studie RAINFOL-01 eine objektive Ansprechrate von 55.6 % bei stark vorbehandelten Ovarialkarzinom-Patientinnen, unabhängig vom FRα-Expressionsniveau.

Ausrichtung auf TROP2 bei gynäkologischem Krebs

Die laufende Phase-3-Studie ENGOT-en23/GOG-3095/ MK-2870-005 untersucht Sacituzumab Tirumotecan versus Chemotherapie bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom nach vorheriger Chemotherapie oder Immuntherapie.

Weitere Target-Ansätze umfassen B7H4, ein transmembranöses Protein, das bei etwa 90 % der Endometriumkarzinome exprimiert wird, wobei bei 30 % eine starke Färbung in mehr als 50 % der Tumorzellen festgestellt wurde.

In der TOPIC-03-Studie zeigte Sacituzumab Govitecan bei stark vorbehandelten Endometriumkarzinom-Patientinnen eine vielversprechende Wirksamkeit und beherrschbare
Toxizität.

In der laufenden REJOICE-Ovarian01-Studie erzielte Raludotatug Deruxtecan bei Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom eine bestätigte objektive Ansprechrate von 48.6 %.In der geplanten Phase-3-Studie DESTINY-Ovarian01 soll Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) in Kombination mit Bevacizumab gegenüber Bevacizumab allein als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HER2-exprimierenden Tumoren geprüft werden.

ADCs bei Blasenkrebs

In der Phase-III-Studie EV-302 senkte Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab bei zuvor unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom das Mortalitätsrisiko um 53 % und verlängerte das PFS um 55 % im Vergleich zur Chemotherapie. In DESTINY-PanTumor02 zeigte Trastuzumab Deruxtecan klinisch signifikante Vorteile bei HER2-exprimierenden Tumoren, insbesondere bei IHC3+ Tumoren, unabhängig davon, ob die Patienten durch lokale oder zentrale Tests identifiziert wurden. In der Phase-III-Studie TROPICS-04 führte Sacituzumab Govitecan bei vorbehandeltem metastasiertem Urothelkarzinom zwar nicht zu einer signifikanten Verbesserung von OS oder PFS gegenüber Taxanen oder Vinflunin, wies aber eine höhere objektive Ansprechrate auf. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit bisherigen Studien, frühe Toxizitäten beeinträchtigten jedoch den klinischen Gesamterfolg.

ADCs bei gastrointestinalen Tumoren

Bei Magenkrebs zeigte Trastuzumab Deruxtecan in der DESTINY-Gastric01-Studie eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Standardtherapie. Vorläufige Daten legen auch einen möglichen Nutzen bei HER2-low Magenkarzinomen nahe. Die starke räumliche und zeitliche Heterogenität der HER2-Expression erschwert jedoch die Patientenidentifikation. Eine hohe Übereinstimmung (64 %) zwischen HER2-Positivität und ERBB2-Genamplifikation wurde festgestellt. Weitere Genamplifikationen wie MET, EGFR und FGFR2 in zirkulierender Tumor-DNA waren mit einer geringeren ORR assoziiert.

DESTINY-CRC01 belegte eine signifikante Überlebensverlängerung bei HER2-positivem, metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Versagen der Standardtherapien. In DESTINY-CRC02 wurde eine Einzeldosis von 5.4 mg/kg als optimal definiert, auch für Patienten mit RAS-Mutationen oder nach Vorbehandlung.

In DESTINY-PanTumor02 profitierten vorbehandelte Patienten mit HER2-exprimierenden Tumoren, insbesondere bei IHC3+, deutlich von T-DXd, das ein bekanntes Sicherheitsprofil (inklusive ILD) aufwies.

Fazit

Die in diesem Symposium präsentierten Ergebnisse zeigen, dass in der Entwicklung von ADCs grosse Fortschritte erzielt wurden. In den kommenden Jahren ist mit weiteren innovativen therapeutischen Verbesserungen bei zahlreichen soliden Tumoren zu rechnen.

Prof. Dr. Dr. h.c. Walter F. Riesen

riesen@medinfo-verlag.ch

Fieber unklarer Genese: Eine diagnostische Herausforderung

Anamnese

Ein 25-jähriger Patient stellt sich in der gastroenterologischen Sprechstunde vor, da er seit drei Wochen unter abendlichen Fieberepisoden mit Schüttelfrost leidet. Aufgefallen sei dem Patienten zudem eine vermehrte Müdigkeit. Vor allem morgens fühle er sich so erschöpft, dass er seinen Beruf als Elektriker nur noch schwer ausüben könne. Der Patient ist nicht hausärztlich angebunden. Er befindet sich fast drei Jahre in gastroenterologischer Betreuung aufgrund einer Therapie mit Infliximab im Rahmen einer Colitis ulcerosa, welche in Remission ist. Zu Nebenwirkungen der Behandlung sei es bisher nicht gekommen. Gastroenterologische Symptome verneint er ausdrücklich. Andere chronische Erkrankungen liegen nicht vor. Bezüglich der Reiseanamnese ist der Patient zwei Wochen, als die Symptome bereits bestanden, gemeinsam mit seiner Partnerin für 10 Tage nach Thailand gereist. Zuvor habe er sich nur in der Schweiz aufgehalten. Während des Auslandsaufenthaltes setzten sich die Fieberepisoden unverändert fort. Weitere Symptome präsentierten sich nicht. In der Umgebungsanamnese fand sich kein Hinweis auf andere erkrankte Personen oder eine mögliche Exposition. Der Sexualkontakt war ausschliesslich mit der langjährigen Partnerin. Im Haushalt sowie während des Urlaubes hatte der Patient keinen Tierkontakt.

Systemanamnese

Der Patient berichtet über einen leichten Gewichtsverlust von 2–3 kg bei einem BMI im unteren Normalbereich mit erhaltenem Appetit. Bei abendlichen Fieberepisoden gibt es keine weiteren Symptome wie Nachtschweiss, Atembeschwerden, Husten, Halsschmerzen, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautveränderungen, Gelenkschmerzen oder neurologische Symptome. Auch kardiovaskulär und urogenital finden sich keine Auffälligkeiten. Hinweise auf einen Infektfokus liegen nicht vor. Die einzige Medikation in den letzten Monaten ist Infliximab (120 mg s.c., zweiwöchentlich) gewesen.

Körperliche Untersuchung

Der Patient ist schlank und befindet sich in gutem Allgemeinzustand. Die Haut zeigt ein unauffälliges Kolorit. Vergrösserte Lymphknoten sind nicht zu palpieren. Die Vitalparameter sind stabil. In der Auskultation des Herzens finden sich weder eine Tachykardie noch eine Arrhythmie bei unauffälligen Herztönen. Die Atemwege sind frei. Die Lunge ist beidseits vesikulär belüftet, ohne pathologische Atemgeräusche. Das Abdomen ist weich, ohne Abwehrspannung oder tastbare Organomegalie. Die Gelenke sind weder druckdolent noch überwärmt. Im neurologischen Status zeigt der Patient keine Auffälligkeiten. Bei der Untersuchung am frühen Nachmittag zeigt sich zudem eine normale Körpertemperatur bei anamnestisch abendlichen Fieberepisoden.

Laboruntersuchung

Die Laboruntersuchungen ergeben ein normwertiges Differenzialblutbild ohne erhöhte Entzündungswerte sowie unauffällige Leber- und Nierenwerte bei unveränderten Elektrolyten. Der Urinstatus ist unauffällig. Urin- und Blutkulturen führen zu keinem Erregernachweis. Serologische Tests bezüglich viraler Hepatitiden, HIV und eine Quantiferon-Testung liegen bereits im Rahmen des Screenings bei Infliximab-Therapie vor und wurden risikobasiert wiederholt.

Bildgebung

Ein Röntgen des Thorax und eine Abdomensonographie zeigen keinen Hinweis auf einen Infektfokus. Auf eine Computertomographie wird zunächst aufgrund der Strahlenbelastung beim jungen Patienten in gutem Allgemeinzustand verzichtet. Eine Echokardiographie wird bei fehlendem Anhalt auf eine kardiale Genese und wiederholt negativen Blutkulturen nicht durchgeführt.

Notfallmässige Vorstellung

Eine erneute Vorstellung des Patienten in der gastroenterologischen Sprechstunde zur Besprechung der oben genannten Ergebnisse ist geplant, da weiterhin kein konkreter Hinweis auf die Ursache des Fiebers vorliegt. Kurz vor dem vorgesehenen Termin stellt sich der Patient jedoch notfallmässig auf der Notfallstation des angegliederten Spitals vor. Dabei berichtet er zusätzlich über Rückenschmerzen im Bereich der Brustwirbelsäule, die bis in den Hinterkopf und beide Schläfen ausstrahlen. Ein erinnerliches Trauma verneint der Patient. Die Kraft und Sensibilität sind unverändert und ohne Auffälligkeiten. Darüber hinaus klagt der Patient über eine seit Kurzem postprandiale Übelkeit nach jeder Nahrungsaufnahme. Ob diese Beschwerden im Zusammenhang mit den bisherigen Fieberepisoden stehen, bleibt unklar.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Als Leitsymptom zeigt sich ein Fieber unklarer Genese bei einem immunsupprimierten Patienten (vgl. Tab. 1).

Definition von FUO
• Fieber über 38.3 °C zu mehreren Zeitpunkten
• Dauer des Fiebers mindestens 3 Wochen
• Keine Diagnose nach 3 Tagen stationärer Untersuchung oder nach mindestens 2 ambulanten Untersuchungen (1) (Abb. 1)

Spezifische Diagnostik

Der Patient wird stationär aufgenommen. Zum Ausschluss einer Spondylodiszitis oder Sakroiliitis mit Hinblick auf die neu aufgetretenen Symptome erfolgt eine MRT des Iliosakralgelenks und der Wirbelsäule, das einen altersentsprechenden Normalbefund ohne Hinweise auf entzündliche Prozesse zeigt. Auch die Hämatologie und Blutchemie bleiben während des stationären Aufenthaltes unauffällig. Zur Abklärung einer Autoimmunerkrankung sowie einer möglichen Sarkoidose werden spezielle Bluttests veranlasst. Es finden sich hierbei normwertige ANA- und ANCA-Titer sowie ein negativer Rheumafaktor und ACE im Normalbereich. In der ambulant durchgeführten PET-CT zeigen sich schliesslich multiple stark FDG-speichernde, perlschnurartige Noduli bzw. Lymphknoten rechts paravertebral/paraösophageal im unteren Mediastinum sowie linksbetonte FDG-avide Lymphknoten hilär, was primär mit einem Lymphom vereinbar erscheint (Abb. 2 und Abb. 3).

Zur weiteren Abklärung wird aufgrund von Lymphomverdacht eine endosonographisch gesteuerte Feinnadelbiopsie der mediastinalen Lymphknoten durchgeführt. Der histologische Befund ergibt eine granulomatöse Lymphadenopathie mit nicht nekrotisierenden epitheloidzelligen Granulomen. Nach Ausschluss einer infektiösen Genese und fehlendem Nachweis einer anderen Genese wird die Diagnose einer Sarkoidose als Ausschlussdiagnose gestellt.

Therapie

Der Patient wird nach Diskussion am Sarkoidoseboard durch die Pneumologie aufgeboten und erhält eine Behandlung mit oralen Glukokortikoiden. Im Verlauf zeigen sich die Fieberepisoden nicht mehr, und der Patient kann seine berufliche Tätigkeit wieder problemlos ausüben. Selbst nach schrittweisem Ausschleichen der Steroidtherapie bleibt der Patient symptomfrei. Ein erneutes Fieber tritt nicht mehr auf.

Prognose bei ungeklärten FUO-Fällen

Die Prognose bei Patienten mit FUO ist in aller Regel günstig. Studienergebnisse deuten darauf hin, dass ein erheblicher Anteil der Patienten, bei denen trotz umfangreicher Diagnostik keine Ursache identifiziert werden kann, eine spontane Besserung oder vollständige Genesung ohne spezifische Behandlung erleben. Etwa 50–75 % der Patienten mit FUO berichten von einer spontanen Besserung des Fiebers oder über eine vollständige Genesung ohne eine spezifische Diagnosestellung. Diese Patienten zeigen häufig keine weiteren schwerwiegenden Symptome, und der klinische Verlauf bleibt stabil (6, 9). Ein kleinerer Anteil der Betroffenen, etwa 20–30 %, bleibt symptomatisch mit milden oder intermittierenden Fieberschüben, jedoch ohne Anzeichen einer ernsthaften Verschlechterung oder Progression. Diese Patienten haben oft eine relativ stabile Langzeitprognose, ohne dass das Fieber einen signifikanten Einfluss auf die Lebensqualität hat (11). Nur in seltenen Fällen, etwa 5–10 %, entwickeln sich ernsthafte Komplikationen, oder es kommt zu einer Verschlechterung des Gesundheitszustands. Diese Fälle können durch bisher unentdeckte maligne oder systemische Erkrankungen bedingt sein, die sich erst später manifestieren (5, 12). Zusammengefasst zeigen ungeklärte FUO-Fälle insgesamt eine positive Prognose, mit einem hohen Anteil an Patienten, die sich ohne spezifische Diagnose erholen. Dies unterstreicht die Bedeutung eines schrittweisen und systemischen diagnostischen Vorgehens sowie einer sorgfältigen Abwägung invasiver diagnostischer Massnahmen bei klinisch stabilen Patienten.

Roman Zimmermann 1, Szilveszter Pekardi 1, Julia Zimmermann 2, Alptug Doganci 3, Annette Enzler-Tschudy 4, Alexander Kueres-Wiese 1

1 Klinik für Gastroenterologie und Hepatologie, Health Ostschweiz Wil, Wil
2 Medbase St. Gallen, St. Gallen
3 Klinik für Innere Medizin, Universitätsspital Zürich, Zürich
4 Klinik für Pathologie, Health Ostschweiz Kantonsspital St. Gallen, St. Gallen

Abkürzungen
ACE Angiotensin-Converting-Enzym
ANA Antinukleäre Antikörper
ANCA Anti-Neutrophile cytoplasmatische Antikörper
FDG Fluordesoxyglucose
FUO Fieber unklarer Genese
HIV Human Immunodeficiency Virus
PET-CT Positronen-Emissions-Tomographie, kombiniert mit einer Computertomographie

Historie
Manuskript eingegangen: 21.01.2025
Angenommen: 19.03.2025

pract. med. Roman Zimmermann

Fachassistenzarzt Gastroenterologie
Health Ostschweiz Standort Wil
Fürstenlandstrasse 32
9500 Wil

roman.zimmermann@h-och.ch

Die Autorenschaft hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

• Die Diagnosestellung des FUO setzt sich zusammen aus klinischen, labordiagnostischen und bildgebenden Elementen.
• Die Ursache des FUO ist meist infektiös, gefolgt von nicht infektiös entzündlichen Ursachen und selten malignen Ursachen.
• Die Prognose des FUO ist in der Regel günstig. Spontane Besserung und Genesung treten häufig ein. Nur 5–10 % der Patienten entwickeln ernsthafte Komplikationen.
• Eine Steroidtherapie ist eine gute Behandlungsoption nach Ausschluss infektiöser Ursachen.

1. Paltiel O, Steinfeldt R, Bashari A, et al. Fever of Unknown Origin (FUO): Diagnostic Strategies and Challenges. Clin Infect Dis. 2021;73(5):e124-e135. doi:10.1093/cid/ciaa1234.
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3. Paredes JP, Guerrero F, Molina R. Physical Examination in Fever of Unknown Origin: Key Findings. Med Clin Rev. 2023;101(2):45-58. doi:10.1016/j.medcr.2023.02.012.
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5. Petersdorf RG, Beeson PB. Fever of unexplained origin: report of 100 cases. Medicine (Baltimore). 1961;40(1):1-30. doi:10.1097/01.md.0000104740.31928.61.
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11. de Kleijn EM, Vandenbroucke JP, van der Meer JW. Fever of unknown origin (FUO). I. A prospective multicenter study of 167 patients with FUO, using fixed epidemiologic entry criteria. Medicine (Baltimore). 1997;76(6):392-400. doi:10.1097/00005792-199711000-00004.
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Besonders empfohlene Literatur
1. Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften e.V. (AWMF). Handlungsempfehlung nach der Leitlinie „Fieber unklarer Genese“. Available from: https://www.awmf.org
2. Peter ME, editor. Fever of unknown origin. 1st ed. New York: Springer; 2011
3. Fauci AS, Tino G, Zinner SH. Fever of unknown origin: Diagnosis and management. JAMA. 2019;321(8):781-792. Available from: https://jamanetwork.com