Zusammenfassung: Es präsentierte sich eine 30-jährige Patientin mit einer 1 × 3 cm grossen Lymphknotenschwellung cervical links, welche seit bereits drei Wochen bestand. Die Abklärung mittels Lymphknotenexzision ergab eine Metastase eines malignen Melanoms, wobei der Primärtumor nicht gefunden wurde. Die Guidelines empfehlen eine Neck-Dissection und eine adjuvante System- oder Immuntherapie. Die Patientin entschied sich für die Immuntherapie mit Pembrolizumab und war ein Jahr später tumorfrei.
Schlüsselwörter: Lymphadenopathie, malignes Melanom, Immuntherapie, Pembrolizumab, Neck-Dissection

Präsentation

Eine 30-jährige Patientin stellte sich in der hausärztlichen Sprechstunde vor, da sie seit etwa drei Wochen eine schmerzhafte Schwellung am linken Hals bemerkt hatte. Sie verneinte jegliche Begleitsymptome wie Fieber, Schüttelfrost oder eine Gewichtsabnahme. Sie fühlte sich gut und hatte kein Krankheitsgefühl zu beklagen. Die gebürtige Costa Ricanerin (bis vor zwei Jahren lebte sie dort) war erst seit einem Jahr in der Schweiz wohnhaft, vorher lebte sie noch ein Jahr in den USA. Die letzte Impfung (Covid-19) war vor vier Monaten gewesen. Sie hatte sich vor 14 Tagen bei der Entsorgung von Konservendosen eine Schnittwunde zugezogen, diese hatte sich lokal jedoch nicht entzündet.
Klinisch zeigte sich links am Hals eine etwa 1 × 3 cm grosse, indolente, prallelastische Masse dorsal des Musculus sternocleidomastoideus. Nuchal, submental oder axillär waren keine vergrösserten Lymphknoten zu ertasten. Die Patientin verneinte jegliche Atemnot; es war kein Stridor zu hören.
Selbst mittels erweiterter Anamnese ergab sich kein dringender Hinweis auf die Ursache. Sie war in einer stabilen Partnerschaft und war in den letzten drei Monaten nicht mehr verreist.
Wir vereinbarten am Ende der ersten Konsultation, mit weiteren diagnostischen Abklärungen noch zuzuwarten. Drei Wochen später kam die Patientin zur erneuten Kontrolle. Die Schwellung am Hals wäre noch grösser geworden. Die Patientin berichtete, dass sie einen kleinen Hund zu Hause habe, kein näherer Kontakt zu Katzen. Das angefertigte Differentialblutbild war unauffällig.

Diagnostik

Zur weiteren Abklärung führten wir eine Sonographie durch, welche einen vergrösserten Lymphknoten von 1,7 × 1,4 ×0,7 cm mit deutlich hypoechogener, fraglich zystischer Binnenstruktur zeigte. Im Anschluss an die Sonographie wurde zur Histologiegewinnung eine Feinnadelpunktion durchgeführt. Das Resultat ergab Zellen einer «spindelzelligen Proliferation unklarer Dignität».

Dieses Zwischenresultat führte zur Indikation einer chirurgischen kompletten Lymphadenektomie. Ein präoperatives MRI von Hals und Thorax bestätigte die singuläre Lymphknotenschwellung. Nebenbefundlich wurde eine zystische Milzparenchymläsion beschrieben, die zur Echinococcusserologie führte. Die Lymphknotenexzision erfolgte unmittelbar im Anschluss. Die mikrobiologische Testung auf Mycobacterium tuberculosis fiel negativ aus. Die histologische Diagnose lautete: «Lymphknotenmetastase eines ausgedehnten, nekrotischen malignen Melanoms». Fachärztlich-dermatologisch fanden sich keine atypischen Naevi oder auffallende Pigmentläsionen. Auch die Untersuchung von Anogenitalregion sowie enoraler und konjunktivaler Mucosa blieben ohne Hinweis auf den Primarius. Die Patientin wurde auch HNO-ärztlich und ophthalmologisch untersucht, auch hier fand sich kein Hinweis auf einen Primarius. Ein Uvea-Melanom würde in den meisten Fällen in die Leber metastasieren.
Zum weiteren Staging wurde ein MRI des Neurokraniums und ein Ganzkörper-PET/CT durchgeführt. Ersteres war unauffällig, das PET/CT zeigte eine singuläre hypermetabole subkutane Verdichtung (postoperativ) zervikal links im Übergang der Level IIa/Va. Bildmorphologisch konnte diesbezüglich nicht sicher zwischen postoperativen Veränderungen und einer residuellen Lymphknotenmetastase differenziert werden.
Somit lautete die abschliessende Diagnose: Malignes Melanom Lymphknoten zervikal links cT0, cN1b, cMO UICC Stadium IIIb. Die ergänzende Familienanamnese in Bezug auf Melanome war negativ. Eine spontane Regression des Primärtumors wird in der Literatur im einstelligen Prozentsatz beschrieben (1, 2).
Im Tumorboard wurden die therapeutischen Optionen besprochen: Aufgrund des klinischen Lymphknotenbefalls bestand ein Tumorstadium IIIb, dahingehend bestand gemäss internationalen Guidelines (deutsche S3-Leitlinie, europäische ESMO-Leitlinie, US-amerikanische NCCN-Leitlinie) die Indikation zur (modifizierten) einseitigen Lymphadenektomie (= Neck-Dissection) (3). Nach Lymphadenektomie ist im Stadium IIIb zusätzlich eine adjuvante Systemtherapie für ein Jahr empfohlen. Je nach BRAF-Status wird, um das Rezidivrisiko zu senken, eine adjuvante Immuntherapie mit einem Immuncheckpointhemmer oder alternativ (nur bei BRAF-mutiertem Melanom) eine zielgerichtete Therapie mit Dabrafenib oder Trametinib empfohlen.
Der Patientin wurde die Fertilitätssprechstunde nahegelegt, da unter besagter adjuvanter Systemtherapie eine doppelte Kontrazeption zu beachten ist und zudem die Kinderplanung der Patientin nicht abgeschlossen war.

Therapie

Die modifizierte Neck-Dissection links mit Ausräumen der Kompartimente II, III und V erfolgte zeitnah. Makroskopisch wie mikroskopisch waren die elf exzidierten Lymphknoten unauffällig. Die Patientin hatte im Anschluss als einzige Komplikation eine Hypästhesie im Bereich des Operationsgebiets.
Eine BRAF-V600E-Mutation konnte in der Aufbereitung des Gewebes nachgewiesen werden. Die Patientin wurde im Sinne eines «shared decision making» ausführlich über die Therapieoptionen aufgeklärt: Immuncheckpointinhibitor (ICI) (Pembrolizumab) versus BRAF-Hemmer (Dabrafenib) kombiniert mit Mitogen-aktiviertem Proteinkinasekinase (MEK)-Hemmer (Trametinib). Beide Therapien senken bekanntermassen das Rezidivrisiko, eine direkte Vergleichsstudie zwischen den beiden Behandlungsschemata existiert jedoch nicht.

Die ICI-Therapie mit Pembrolizumab wird intravenös als Kurzinfusion von 200 mg alle drei Wochen oder 400 mg alle sechs Wochen verabreicht im Rahmen einer ambulanten Therapie. Autoimmune Nebenwirkungen im Sinne einer Überstimulation sind möglich. Insbesondere können Exantheme, Xerosis cutis, Pruritus, Colitis mit Diarrhoe, Schmerzen, Hämatochezie, Autoimmunhepatitis, hormonelle Störungen mit Auftreten einer Hypo- oder Hyperthyreose, Hypophysitis mit Ausfall der entsprechenden Hormone, selten Diabetes mellitus, Pneumonitis mit Husten, Arthritiden vorkommen. Selten können andere autoimmune Nebenwirkungen wie Autoimmunentzündung von Herz, Nieren und Nerven auftreten. Falls eine autoimmune Nebenwirkung auftritt, ist eine rasche onkologische Beurteilung nötig und möglicherweise eine Steroidtherapie zu starten.
Die perorale Therapie mit BRAF- und MEK-Hemmern kann als Nebenwirkung Xerosis cutis, Hyperkeratose, Haarausall, Papillome, Kopfschmerzen, Fieber, Muskel- oder Gelenkschmerzen, Fatigue sowie gastrointestinale Symptome wie Nausea, Vomitus, Diarrhoe haben. Auch Augenbeschwerden wie verändertes Sehen, vermehrte Infektionen oder vermehrtes Auftreten von malignen Hauttumoren wurden beschrieben (3).
Zur möglichen Fertilitätsminderung beim Menschen gibt es bei allen Therapieformen nur begrenzt Daten. Nach Einholen der Kostengutsprache konnte mit der in diesem Fall gewählten Pembrolizumab-Therapie begonnen werden.
Ein Jahr später wurde die Therapie beendet. Die PET-CT-Bildgebung nach Abschluss der Behandlung ergab weiterhin keine neuen Metastasen oder Hinweis auf einen Primärtumor.

Diskussion

In der Hausarztpraxis sind geschwollene Lymphknoten ein regelmässiger Konsultationsgrund. Das individuelle Procedere ist breit gefächert. Von aktivem Zuwarten über laborchemische Untersuchungen bis zur chirurgischen Exzision. In welchem Falle man welchen Pfad einschlagen sollte, erfordert vorgängige Überlegungen der wahrscheinlichsten Differentialdiagnosen gemäss Anamnese und klinisch-sonographischem Befund.
Es gilt primär zu unterscheiden, ob eine Region betroffen sind oder ≥ 2. Im ersten Fall kann drei bis vier Wochen beobachtet werden und bei Persistenz die Abklärung eingeleitet werden. Als Basisdiagnostik empfiehlt sich ein Differentialblutbild und ein HIV-Test. Die Lymphknotensonographie kann bereits Aufschluss geben. Zur Zelldifferenzierung ist die komplette Exzision zielführender als eine Feinnadelpunktion. Das CT des Thorax sollte bei jungen Menschen nur mit klarer Indikation gestellt werden. Ist nach diesen Schritten die Diagnose weiterhin unklar, kann eine schrittweise Serologie auf Erreger wie CMV, EBV sowie Toxoplasmose, Bartonellen, Syphilis und ggf. Tularämie abgenommen werden (4).
Die Diagnose bei der beschriebenen Patientin war für die Behandelnden wie für die Patientin gleichermassen überraschend.
Im Besonderen war in beschriebenem Fall ein Augenmerk auf die Immuntherapie zu legen, welche bei Patientinnen im gebärfähigen Alter mit Kinderwunsch eine vorgängige Aufklärung in einer Fertilitätssprechstunde über Möglichkeiten und Risiken der Therapie bedarf. Gemäss Arzneimittelinformation von Pembrolizumab liegen keinerlei klinischen Daten zur Auswirkung auf die Fertilität vor. In tierexperimentellen Studien hatte sich gezeigt, dass die Unterbrechung des PD-L1-Signalwegs die notwendige immunologische Toleranz gegenüber dem Fetus aufheben kann und dadurch zu einer Zunahme von Aborten führt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Verabreichung von Pembrolizumab während der Schwangerschaft fetale Schäden und damit auch vermehrt Fehl- oder Totgeburten hervorrufen könnte (5).

Hintergrund

Die spontane Rückbildung eines Tumors wurde definiert als eine klinische und histologische Diagnose von Mali­gnität, wobei eine therapeutische Beeinflussung zur Regression fehlt oder unzureichend ist; ein klinischer Nachweis der Rückbildung vorhanden ist; eine signifikante Nachbeobachtungszeit gegeben ist und falls möglich, eine histologische Untersuchung von Gewebestellen, wo Regression stattgefunden hat. Damit nicht zu verwechseln ist die Heilung respektive das komplette Tumorverschwinden. Die spontane Rückbildung kann als komplette oder partielle Regression beschrieben werden.
Die partielle Rückbildung eines primären Melanoms geschieht in 10–35 % der Fälle. Einige Arbeiten belegen eine partielle Regression als ungünstiger prognostischer Faktor, aber die meisten Belege deuten darauf hin, dass dies kaum Auswirkungen auf das Metastasierungsrisiko hat. Der Nachweis einer spontanen Regression einer metastasierten Erkrankung ist beschrieben als nur 0,23 % und einer verbesserten 5-Jahresüberlebensrate von 50 % versus 15,7 % bei anderen Melanomen im Stadium IV (6). Melanome sind wahrscheinlich Tumore, die sich häufiger spontan zurückbilden im Vergleich zu anderen Tumoren, ausgenommen Nierenzellkarzinome und Neuroblastome. Approximativ 4–6 % der metastasierten Melanome präsentieren sich mit einem unbekannten Primärtumor. Als Grund dafür nimmt man an, dass der Primärtumor nicht gefunden werden kann oder dieser sich spontan zurückgebildet hat. Eine alternative Theorie beschreibt das Hervorkommen des Melanoms aus capsulären Naevi der Lymphknoten.
Die spontane Regression passiert bei beiden Geschlechtern und in allen Altersklassen gleichermassen. Die komplette spontane Regression eines primären Melanoms hat eine Ratio von 2:1 für männlich:weiblich. Am häufigsten bilden sich die cutanen oder subcutanen Ablagerungen zurück, gefolgt von Lymphknotenbeteiligung.
Die signifikantesten Faktoren, welche zu einer Tumorrückbildung führen, sind ein operatives Trauma, eine Infektion oder immunologische Faktoren. Dass nach einer Bestrahlung einer Metastase eine vom bestrahlten Ort entfernte Metastase sich ebenfalls zurückbildet, wurde in mehreren Fällen berichtet. Andere, weniger gut belegte Faktoren, welche mit der spontanen Rückbildung eines metastasierten Melanoms in Verbindung gebracht wurden, sind Bluttransfusionen, BCG- und Tollwutimpfungen, endokrine Faktoren wie Schwangerschaft oder deren Abbruch, zahlreiche alternative Therapien, Diabetes, Nephrolihiasis, Prostatahypertrophie und peptische Ulcera.
Man vermutet, dass die Stimulation des Immunsystems durch verschiedene Ursachen die natürliche Abwehr von Tumoren erhöht. Die Koexistenz von progressiven und regressiven Arealen im gleichen Tumor lässt vermuten, dass das lokale «Mikroenvironment» stark involviert ist in der komplizierten Balance zwischen tumor-attackierender Host Immunantwort und der Möglichkeit des Tumors, diese zu umgehen. Die Evidenz dafür kommt hauptsächlich aus immunologischen Studien über primäre Melanome (7).

Historie
Manuskript eingereicht: 25.01.2024
Angenommen nach Revision: 19.02.2024

Zu viel des Guten: Schwere Hyperkalzämie mit Lethargie und Nierenversagen

Zusammenfassung: Wir präsentierten einen Fall eines 58-jährigen Patienten mit einer Vorgeschichte einer Laryngo-Pharyngektomie inklusive bilateraler Thryroidektomie aufgrund eines Hypopharynxkarzinoms, welcher sich mit Lethargie, akutem Nierenversagen und schwerer Hyperkalzämie präsentiert. Das Milk Alkali Syndrom wurde aufgrund des deutlich erhöhten Kalziums und der anamnestischen Vitamin-D Supplementierung nach Ausschluss anderer Ursachen diagnostiziert. Nach der initialen Therapie mit NaCl, Furosemid und Denosumab entwickelte der Patient eine symptomatische schwere Hypokalzämie als unerwünschte Arzneimittelwirkung von Denosumab.
Schlüsselwörter: Hyperkalzämie, Milch-Alkali Syndrom, Denosumab, Nierenbiopsie

Case Presentation

A 55-year-old man was referred to the intensive care unit because of lethargy, acute kidney failure and hypercalcemia.
On the day of admission, the patient was not able to rise from a chair and fell to the floor. Emergency medical service suspected a stroke and admitted the patient to the stroke unit. After ruling out a cerebrovascular event, the patient was diagnosed with severe symptomatic hypercalcemia and kidney failure and admitted to the intensive care unit for treatment and diagnostic workup.
The current medication on admission is listed in Table 1.

The patient has a history of laryngo-pharyngectomy including bilateral thyroidectomy due to hypopharyngeal squamous cell cancer. Due to low calcium levels on routine follow-up appointments, the calcium supplementation dose was increased several weeks before the current presentation. The patient’s wife reported a three-week history of progressive fatigue, confusion, somnolence, muscle weakness and gait instability. Unintended weight loss, fever or night sweats, dysuria, polyuria, oliguria, arthralgia, or dermatologic symptoms were not reported.
On examination, the patient was afebrile with a temperature of 36.4°C, a blood pressure of 138/91 mmHg, a heart rate of 102/min, oxygen saturation of 88% at room air and a body mass index of 23.7 kg/m2. The patient was lethargic with a Glasgow Coma Scale (GCS) of 11 points (E4, V2, M5). Physical examination revealed rhythmic heart sounds without murmurs or rubs, normal bilateral breath sounds on pulmonary auscultation, and dry mucous membranes and skin. Regular bowel movements without tenderness or guarding were observed.

Investigations and Differential Diagnosis

The differential diagnosis of hypercalcemia is broad with cancer and hyperparathyroidism representing the most common causes. While intrinsic kidney failure normally results in hyperphosphatemia with accompanied hypo- or normocalcemia, the kidney failure was interpreted as secondary to hypercalcemia.
A diagnostic algorithm for the evaluation of hypercalcemia is presented in Figure 1.

Parathyroid hormone (PTH) was decreased (5.8pg/ml) ruling out hyperparathyroidism. Given the patient’s history of squamous cell cancer, parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) was measured, the result of which was below the detection limit (<0.5pmol/L; see Table 2). Elevated 25(OH)-vitamin D (84.1ng/mL) levels and normal levels of 1,25(OH)2-vitamin D (36.3pg/mL) indicate mild vitamin-D overdose and render an autoimmune (e.g., sarcoidosis), infectious (bacterial, mycobacterial, fungal), granulomatous disease or lymphoma unlikely as a diagnosis.
Ultrasonography revealed no evidence of a postrenal cause for acute renal failure. Serological tests for anti-neutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA), anti-nuclear antibodies (ANA), rheumatoid factor, HIV, and HBV/HCV were negative. In the absence of typical clinical signs (edema, elevated blood pressure) and given repeated normal urine sediment findings, nephritic or nephrotic kidney disease was ruled out. Serum protein electrophoresis showed no bands and a normal kappa/lambda ratio made multiple myeloma (or a monoclonal gammopathy of renal significance including light and/or heavy chain amyloidosis) unlikely.

Diagnosis and Treatment

As other causes of hypercalcemia were ruled out and given the rare combination of metabolic alkalosis and acute kidney failure, hypercalcemia and elevated 25-OH-vitamin-D levels, a diagnosis of milk-alkali syndrome and concomitant vitamin D intoxication was made as a diagnosis of exclusion. A careful review of the medication on admission showed overdosage of the combined calcium/vitamin D supplement as the underlying cause.
Initially, intravenous isotonic saline and furosemide were started and 120mg denosumab was administered given the patient’s history of cancer and suspected malignant hypercalcemia. Calcium levels normalized over five days. However, on day 8, severe hypocalcemia developed, which didn’t respond sufficiently to renewed calcium supplementation, first orally and then intravenously. Thus, we initiated treatment with oral calcitriol and continued high-dose calcium supplementation. Due to concomitant hypomagnesemia, we supplemented magnesium orally. Parathyroid hormone levels were measured and again very low, confirming primary hypoparathyroidism. Finally, on day 26, calcium levels returned to baseline levels (2.0mmol/L), see Figure 2.

Despite the timely initiation of treatment, kidney failure persisted. Notwithstanding negative urine sediment analysis, a transcutaneous kidney biopsy was performed to definitively rule out nephritic kidney disease and further explore the etiology of the kidney failure. Histologically chronic changes included a few sclerosed glomeruli. Proximal tubular epithelia showed some loss of brush borders and there were regenerative changes consistent with acute tubular injury and regeneration. There were few non-polarizing calcifications consistent with calcium phosphate (basophilic on hematoxylin and eosin stain, and black on the Kossa-stain) and multifocal tubulointerstitial Tamm-Horsfall-protein (uromodulin) extravasates associated with an inflammatory reaction but no typical findings of nephrocalcinosis. Figure 3, Immunofluorescence staining for IgG, IgA, C1q, and kappa and lambda light chains were negative.

After normalization of serum calcium values following hypocalcemia and stable recovery of kidney function, the patient was discharged from hospital care. Given the severe hypocalcemia due to denosumab, we prescribed oral calcium supplements and continued oral calcitriol treatment.
Regular follow-up appointments were arranged for serum electrolyte measurements and kidney function testing in short intervals. After three weeks, the patient redeveloped mild hypercalcemia, indicating the resolution of the denosumab side effect. After adaptation of Calcium supplementation, kidney function remained stable (Figure 2).

Discussion

In 1915, Bertram Sippy developed the “Sippy regimen”, a diet that consisted primarily of milk and cream with a combination of antacids (sodium bicarbonate and magnesium carbonate) for treating peptic ulcer disease. In the subsequent decades, toxic reactions with a syndromic triad including hypercalcemia, metabolic alkalosis and renal failure termed milk-alkali syndrome (MAS) were observed in these patients managed with the Sippy diet (1,2). Historically, three different subtypes of MAS have been described; acute, subacute (Cope‘s syndrome), and chronic (Burnett‘s syndrome).
The syndrome resurged in the late 20th century due to the increased awareness of the morbidity and mortality of osteoporosis and the popularity of over-the-counter vitamin D and calcium supplements (3).

After the establishment of proton pump inhibitors and antihistamines as efficacious therapies for gastrointestinal ulcer disease, Patel et al. suggested the term “calcium alkali syndrome” given the change in the pathophysiology and demographics of the disease from young men with peptic ulcer disease to post-menopausal woman, solid organ transplant recipients, pregnant woman and patients on dialysis (4).
The exact incidence of MAS remains unknown, but previous studies suggested that MAS is an underdiagnosed disease being the third most common cause of hypercalcemia after malignancy and hyperparathyroidism (5).
Several pathophysiological aspects of the development and persistence of MAS in this patient warrant further discussion.
First, hypercalcemia in MAS only develops if the calcium input exceeds the renal calcium excretion and the primary calcium regulatory mechanisms in the kidney, bone and intestine through PTH and calcitriol are exhausted. The required amount of calcium carbonate to induce MAS is reported to be > 4 g/d. The prescribed daily dose of calcium carbonate in our patient was 6.25g. Calcium induces gastric acid production, which further increases the availability of free calcium for absorption in the small intestine.
Second, several conditions need to be fulfilled to maintain hypercalcemia in MAS. Elderly people have decreased bone capacity and impaired renal function to regulate calcium levels. Thiazide diuretics are commonly prescribed antihypertensive drugs, which decrease calcium excretion by inducing volume depletion and enhance passive calcium absorption in the distal convolute tubule. Other drugs associated with an increased risk of MAS are non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAID) and renin-angiotensin-aldosterone system (RAAS) inhibitors.
Third, hypercalcemia in MAS suppresses PTH, which increases the activity of carbonic anhydrase in the proximal tubule aggravating metabolic alkalosis. This enhances calcium absorption in the proximal tubule, the loop of Henle and the distal tubule by stimulating the Calcium-sensing receptor (CaSR), the calcium channel TRP V5/6 and increasing transcellular calcium influx. Hypercalcemia causes vasoconstriction of the renal afferent arteriole and impairs the concentrating ability of the renal tubules and the antidiuretic hormone (ADH)-dependent water reabsorption aggravating volume depletion, alkalosis, and kidney injury, see Figure 4.

Fourth, calcium carbonate supplements normally result in hypo-or normophosphatemia, which further increases calcitriol levels, promotes the release of calcium and alkali from the bone and increases intestinal calcium absorption. In our patient with chronic hypoparathyroidism due to radical resection of hypopharyngeal carcinoma, hyperphosphatemia was observed at presentation underyling the concurrent vitamin D overdose and kidney failure, which further increased intestinal and renal calcium absorption. Of note, in most case reports of MAS, PTH and calcitriol are appropriately suppressed.
Given the prolonged kidney failure after calcium correction, a kidney biopsy was performed on this patient. Histological findings showed acute tubular injury and regenerative epithelial cells associated with extravasation of Tamm Horsfall-protein (THP) into the interstitial space and resulting inflammatory reaction as well as few tubulointerstitial calcifications and periglomerular fibrosis.
As the diagnosis of MAS is made clinically, a kidney biopsy is not required to establish the diagnosis. Therefore, published literature on histological findings in this setting is limited. Pathophysiologically, findings consistent with nephrocalcinosis are expected, which is histologically defined as the deposition of calcium phosphate crystals within renal tubules and sometimes within the interstitium (6).
Our case adds to the literature on histological findings on kidney biopsies performed in the clinical setting of MAS. In our case, histologically a degree of chronic tubulointerstitial and glomerular changes was appreciable. In addition, there was acute tubular injury and focal deposition of calcium phosphate crystals, associated with marked tubulointerstitial extravasation of THP and an interstitial inflammatory reaction, a phenomenon, which has been described in the setting of outflow obstruction for which there was no evidence in our patient. As shown in Figure 3a, the intratubular crystalline deposition can injure the tubular wall, thereby arguably eliciting extravasation of THP and a reactive inflammatory response, possibly resulting in interstitial fibrosis and atrophy.
Another important aspect of this case is postoperative hypoparathyroidism, defined as an inappropriately low PTH level in the context of hypocalcemia after neck surgery, which was correctly treated with calcium and vitamin D supplementation. This condition causes a fragile equilibrium in calcium homeostasis and can decompensate easier in acute illness (fever, reduced fluid intake) than in physiological conditions.
Treatment of MAS includes the discontinuation of calcium carbonate, appropriate rehydration and induction of calciuresis with loop diuretics. As malignant hypercalcemia was suspected at initial presentation, denosumab was administered. Treatment-related hypocalcemia after the administration of bisphosphonates or denosumab in MAS is reported and is therefore generally not recommended (7).
In conclusion, we report a case of MAS in a patient with secondary hypoparathyroidism due to radical resection of hypopharyngeal carcinoma presenting with hypercalcemia, acute kidney failure and lethargy. This case highlights that MAS should be considered in any patient presenting with hypercalcemia and metabolic alkalosis, elucidates the pathophysiology and histological findings of MAS and reminds clinicians to thoroughly review the current medication including over-the-counter medicines.

Abbreviations
ADH antidiuretic hormone
ANA anti-nuclear antibodies
ANCA anti-neutrophil cytoplasmic antibodies
CaSR Calcium-sensing receptor
GFR glomerular filtration rate
GCS Glasgow coma scale
MAS milk-alkali syndrome
NCC sodium-chloride cotransporter
NSAID non-steroidal anti-inflammatory drugs
PTH parathyroid hormone
PTHrP parathyroid hormone-related peptide
THP Tamm-Horsfall protein

History
Manuscript submitted: 14.10.2023
Accepted after revision: 25.03.2024

Acknowledgments
The authors would like to thank Dr. Claudia Buetikofer, Dr. Alf Corsenca, and Dr. Stefan Györke for their expertise and contribution to patient care.