Herz-Kreislauf-Erkrankungen stellen in Europa neben der Hauptursache für Tod und vorzeitige Sterblichkeit auch zunehmend eine signifikante Belastung der öffentlichen Gesundheit, Produktivität und Gesundheitsressourcen dar. Dabei stellt die koronare Herzerkrankung (KHK) mit 34 % den grössten Anteil dieses Spektrums dar (1). Die KHK mit dem traditionellen Verständnis, das sich fast ausschliesslich auf epikardiale atherosklerotische Stenosen konzentrierte, gilt heutzutage als überholt. Obwohl der nicht obstruktiven KHK zunehmend Aufmerksamkeit geschenkt wird, sind die Mechanismen weitgehend unbekannt, und die Diagnose wird im praktischen Alltag möglicherweise unterschätzt. Daher ist es von entscheidender Bedeutung, die nicht obstruktive KHK zu erkennen, um geeignete Behandlungsstrategien zu entwickeln. Ziel dieses Reviews ist es, einen Überblick zu den gängigen Definitionen, Ursachen und Diagnostik der nicht obstruktiven koronaren Herzerkrankung zu geben.

Schlüsselwörter: INOCA, MINOCA, ANOCA, Ischämie

Einleitung

Im klinischen Alltag kann sich die ischämische Herzerkrankung als akutes Koronarsyndrom (ACS) (z. B. instabile Angina pectoris oder akuter Myokardinfarkt) oder als chronisches Koronarsyndrom (CCS) mit Angina pectoris (AP), Belastungsdyspnoe oder als Leistungsknick präsentieren.

Die Daten zeigen dabei, dass bis zu 40–70 % der Patienten mit Angina pectoris und/oder dokumentierter Myokardischämie sowie bei 10–14 % der Patienten mit ACS kein angiographischer Hinweis auf eine signifikante koronare Herzerkrankung (KHK) (≥ 50 % Stenose des epikardialen Gefässdurchmessers) vorliegt. Dieses Phänomen lässt sich allgemein bei Frauen häufiger betrachten als bei Männern (2–5).

Das Koronarsystem kann grob in drei Widerstandskomponenten unterteilt werden: die leitenden epikardialen Arterien, die Arteriolen, welche die Widerstandsgefässe bilden, und das kapillar-venöse Kompartiment, welches vor allem durch den Blutfluss durch die Arteriolen reguliert wird und zusammen mit diesem die Mikrozirkulation ausmacht (6).
Die komplexe Beziehung der koronaren Autoregulation zwischen epikardialen Gefässen und der mikrovaskulären Versorgung unter physiologischen und pathophysiologischen Bedingungen stellt dabei eine Herausforderung in der Diagnosestellung und zielgerichteten Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung dar (Abb. 1).

Definition und Pathophysiologie

Der Überbegriff der ischämischen Herzerkrankung ist breit gefächert und umfasst mehrere epikardiale und mikrovaskuläre Pathologien wie atherosklerotische Erkrankungen, spontane Koronardissektion und Koronarspasmen sowie mikrovaskuläre Anomalien wie mikrovaskuläre Spasmen, gestörte mikrovaskuläre Vasodilatation und erhöhten mikrovaskulären Widerstand. Strukturelle oder funktionelle Anomalien der koronaren Mikrozirkulation, die zu einer beeinträchtigten Vasodilatation führen, können dabei pektanginöse Beschwerden oder ein AP-Äquivalent mit oder ohne Ischämie auslösen.

Die verbreiteten und definierten Überbegriffe lassen sich in ANOCA (Angina with Non-Obstructive Coronary Artery Disease), INOCA (Ischemia with Non-Obstructive Coronary Artery Disease) und MINOCA (Myocardial Infarction with Non-Obstructive Coronary Artery Disease) zusammenfassen.
Ihr klinisches Bild unterscheidet sich meist nicht wesentlich von dem der Patienten mit obstruktiver KHK. Die Annahme, dass sie im Vergleich zu Patienten mit typischer KHK mehr atypische Symptome aufweisen, konnte in grossen Kohortenstudien nicht bestätigt werden (7).

ANOCA und INOCA sind vor allem durch chronische pathophysiologische Mechanismen gekennzeichnet, während MINOCA akute Ereignisse beschreibt.
Zugrunde liegend können atherosklerotische Ursachen wie die Plaqueerosion und -ruptur sowie nicht atherosklerotische Ursachen wie epikardialer koronarer Vasospasmus, koronare mikrovaskuläre Dysfunktion (CMD), koronare Embolien und spontane Koronararteriendissektion (SCAD) sein (8).

In jüngster Zeit wurde der Begriff ANOCA geprägt, um alle klinischen Zustände zu erfassen, die durch anginöse Symptome ohne Nachweis einer signifikanten KHK in der Koronarangiographie und Ischämie bestimmt werden. Die pathophysiologischen Ursachen sind dabei unterschiedlich und können neben einer CMD, welche etwa bei zwei-Drittel der Patienten mit ANOCA auftritt, auch durch eine koronare endotheliale Dysfunktion im makrovaskulären epikardialen Gefäss mit Vasospasmus bedingt sein (9).

Wenn anginöse Symptome mit einer dokumentierten Myokardischämie ohne obstruktive KHK einhergehen, wird der Begriff INOCA verwendet. INOCA hat zum Teil ähnliche pathophysiologische Mechanismen wie MINOCA, zu den häufigsten Mechanismen der INOCA zählen die CMD und epikardialer Koronararterienspasmus (8, 10). Die einheitliche Definition der INOCA beschreibt anhaltende (mehrere Wochen oder länger) Symptome, die auf eine ischämische Herzerkrankung hindeuten, ein objektiver Nachweis einer Myokardischämie durch EKG oder nicht invasive kardiale Ischämietestung (z. B. Echokardiographie (TTE), kardialem MRT (cMRT) oder nu­kleare Bildgebung sowie das Fehlen einer flusslimitierenden Obstruktion in der Koronarangiographie, definiert durch eine epikardiale Koronararterienstenose ≥ 50 % oder eine fraktionelle Flussreserve (FFR) < 0.8 (5).

MINOCA bezeichnet als Syndrom das Vorliegen eines nach den gängigen, universellen Kriterien definierten Myokardinfarkts (MI) mit signifikantem Anstieg des kardialen Troponins (> 99. Perzentile), mit ischämietypischen Symptomen und Ischämienachweis ohne angiographischen Nachweis einer signifikanten epikardialen Koronarstenose. Patienten mit MINOCA zeigen im akuten Setting zudem auch eine schlechte Prognose mit hohen Raten an CV-Ereignissen und Tod auf. Die Langzeitsterblichkeit nach einem Myokardinfarkt ohne nachweisbare obstruktive Koronarerkrankung (MINOCA) ist niedriger als bei Patienten, die einen Myokardinfarkt aufgrund einer ob­struktiven Koronarstenose erlitten haben (11). Nach aktuellsten Daten macht MINOCA ca. 2–11 % aller akuten ACS aus (8, 5) (Tab. 1).

Diagnostik

ANOCA/INOCA

Im klinischen Alltag zeigen sich nicht selten diskrepante Befunde bei Patienten mit AP-Beschwerden, unabhängig davon, ob diagnostische Hinweise auf eine zugrunde liegende myokardiale Ischämie vorliegen oder nicht.
Besteht eine persistierende, auf eine myokardiale Minderperfusion hinweisende Symptomatik, sollte neben EKG und Laboranalyse je nach Risikoprofil eine nicht invasive oder invasive Bildgebung evaluiert werden. Bei objektivierbaren Hinweisen einer myokardialen Ischämie sollte mittels invasiver Abklärung eine signifikante KHK (≥ 50 % Stenose des epikardialen Gefässdurchmessers) ausgeschlossen werden (6). Die invasive Funktionstestung der Koronargefässe mittels hämodynamischer Quantifizierung von Stenosen mittleren Grades (40–90 %) hat sich als etablierte Methode zur Differenzierung der Signifikanz der Läsion mit oder ohne Nachweis einer Ischämie etabliert (12, 13). Damit lassen sich aber auch zugrunde liegende pathophysiologische Mechanismen bei nicht obstruktiver KHK identifizieren.

Neben der FFR-Messung, welche das Verhältnis zwischen dem mittleren distalen intrakoronaren Druck und dem mittleren Aortendruck unter maximaler Hyperämie mit typischerweise Adenosin darstellt und Stenosen funktionell quantifizieren kann, bestehen auch Methoden (z. B. iFR), welche unter Ruhebedingungen ohne Stimulation durch Adenosin gleichwertige Resultate liefern.
Die Auflösung zur qualitativen Beurteilung des Koronargefässes reicht mit der Koronarangiographie bis 0.2 mm, moderne ultrahochauflösende Koronar-CT (UHR-CT) schaffen ein räumliches Auflösungsvermögen von bis zu 0.15 mm. Die Arteriolen, welche als Endstromgebiete die Widerstandsgefässe bilden und damit direkt durch Autoregulation die Myokardperfusion auf mikrovaskulärer Ebene steuern, haben eine Grösse von < 0.1 mm und lassen sich daher mit der herkömmlichen Bildgebung nicht darstellen (14, 15).
Zur invasiven Beurteilung der Mikrozirkulation und von Vasospasmen sollten die Quantifizierung der koronaren Flussreserve (CFR) und der Index des mikrovaskulären Widerstands (IMR) unter Hyperämie-Induktion mittels Adenosin erfolgen. Im weiteren Schritt lässt sich zwischen einer endothelunabhängigen bzw. endothelabhängigen Funktion unterteilen, wobei die endothelunabhängige Funktion mittels Adenosin untersucht wird. Die endothelabhängige Funktion erfolgt mittels intrakoronarem Provokationstest mit Acetylcholin und ermöglicht die Erkennung von Koronarspasmen (16).

Die nicht invasive Diagnose der CMD kann mittels PET-CT und cMRT erfolgen, wobei aktuell das PET-CT die genauere und besser validierte Methode ist. Zu den weniger verbreiteten, nicht invasiven Verfahren zur Diagnose einer CMD gehört das TTE und CT (17).

MINOCA

Zeigen sich neben erhöhtem, dynamischem kardialem Troponin auch klinische Hinweise für einen Infarkt (EKG, bildgeberische Hinweise auf Viabilitätsverlust des Myokards), sollten neben Ausschluss einer obstruktiven Koro- narläsion andere Differenzialdiagnosen ausgeschlossen werden (Takotsubo-Syndrom, Myokarditis, Sepsis etc.) (18).
Besteht in der Koronarangiographie keine relevante Stenosierung, empfiehlt sich bereits während der Indexprozedur eine intrakoronare Bildgebung mittels intravaskulären Ultraschalls (IVUS) oder optischer Kohärenztomographie (OCT), um Dissektionen, Thromben, Plaqueerosionen sowie -rupturen identifizieren zu können (10) (Abb. 2).

In den letzten Jahren haben zahlreiche Studien die Nützlichkeit des cMRT zur Diagnose- und Ursachenfindung von Patienten mit MINOCA unterstrichen. Dieses stellt in den neuesten Guidelines der ESC eine 1b-Empfehlung für MINOCA dar (19, 20).
Das cMRT lässt dabei detaillierte Informationen über die Struktur, Funktion des Herzens mittels Visualisierung des transmuralen Myokardflusses sowie der Gewebecharakterisierung, aber auch indirekt die Beurteilung der mi­kro- vaskulären Funktion zu. Mittels LGE (late gadolinium enhancement) lassen sich insbesondere Myokardnarben visualisieren, was in der Diagnosefindung bei MINOCA eine zentrale Rolle spielt. Zudem lassen sich nicht ischämische Ursachen, wie z. B. Myokarditis oder Takotsubo-Syndrom, ausschliessen (19, 21).
Das cMRT kann bei bis zu 87 % der Patienten mit der Arbeitsdiagnose MINOCA die zugrunde liegende Ursache identifizieren und sollte bei diesen Patienten so bald wie möglich nach der Vorstellung durchgeführt werden (20). Die höchste diagnostische Aussagekraft erreicht das cMRT innerhalb der ersten 2 Wochen nach Ereignis mit erhöhtem Troponin (22). Trotz optimaler diagnostischer Schritte bleibt die Ursache von MINOCA jedoch bei 8–25 % der Patienten unklar (18).

Ursachen

Atherosklerotische Plaques

Bei etwa 38–40 % der Patienten mit MINOCA konnten unter intravaskulärer Bildgebung (IVUS oder OCT) eine Störung der atheromatösen Plaque mit Plaqueerosion, Plaqueruptur oder verkalktem Nodulus nachgewiesen werden (8, 20). Diese können zu Thrombusbildung und Embolisation von atherosklerotischen Fragmenten und Gerinnsel in das distale Koronargefäss führen. In der Koronarangiographie lässt sich aufgrund des endogenen fibrinolytischen Systems sowie eines lokalen, transienten Vasospasmus auf einer instabilen Plaque zumeist keine direkte obstruktive Läsion nachweisen. Das angiographische Erscheinungsbild kann jedoch auf eine Plaquestörung hindeuten, z. B. durch eine Trübung oder einen Füllungsdefekt (8, 23).

Spontane Koronararteriendissektion

Die SCAD, welche im klinischen Alltag häufig übersehen wird und/oder schwer differenzierbar ist, beschreibt eine Dissektion der Intima durch eine darunterliegende intramurale Blutung oder direkten Intimariss mit Obstruktion des koronaren Blutflusses (24).
Diese tritt vor allem bei Frauen zwischen dem 45. und 53. Lebensjahr auf und macht dabei bis zu 35 % der Myokardinfarkte bei Frauen < 50. Lebensjahr aus (25). Es bestehen auch Zusammenhänge zu bekannten Bindegewebs- oder systemischen Erkrankungen. Zudem lassen sich keine direkten Zusammenhänge mit den traditionellen CV-Risikofaktoren erkennen (26–28). Tortuöse Koronargefässe stellen eine Prädisposition dar; der Hauptstamm und RIVA (Ramus interventricularis anterior) und die mittleren und distalen Segmente sind am häufigsten betroffen (25, 26, 29).

Die Diagnose einer SCAD ist in der Regel allein mit der Koronarangiographie möglich, eine intravaskuläre Bildgebung (OCT/IVUS) kann bei der Differenzierung komplexer Läsionen helfen.
Das Koronar-CT eignet sich primär nur zum Ausschluss proximaler SCAD, aufgrund von eingeschränkter räumlicher Auflösung und Artefakten ist die Beurteilung medialer und distaler Läsionen (< 2.5 mm) mit den aktuellen Methoden noch nicht ausreichend (30).
Bei erhaltenem Fluss im Gefäss ist zumeist ein konservatives Procedere ohne Intervention mit einem besseren Outcome verbunden (31).

Vasospasmus

Patienten mit vasospastischer Angina (VSA) haben typischerweise wiederkehrende AP-Episoden ohne eindeutigen Zusammenhang zu körperlicher Belastung und metabolischem Bedarf und treten bei Patienten mit und ohne nachgewiesener KHK auf. Typischerweise treten AP-Episoden von VSA häufiger in Ruhe, in der Nacht und frühmorgens auf, lassen sich durch Hyperventilation provozieren und sind auf Nitroglycerin reversibel. Zudem ist Rauchen ein wichtiger prädisponierender Risikofaktor für VSA (16). Zugrunde liegend sind ein gestörter Gefässtonus und koronare Vasomotorik, welche entscheidend vom Endothel reguliert werden. Vasoaktive Stimuli, wie z. B. Acetylcholin, Serotonin und Histamin, bewirken durch vasoaktive Freisetzung von Stickstoffmonoxid eine physiologische Vasodilatation, können aber bei endothelialer Dysfunktion und durch direkte Interaktion mit den glatten Muskelzellen eine Hyperreaktivität und paradoxe Vasokonstriktion auslösen. Dieser Vasospasmus kann auf epikardialer und mikrovaskulärer Ebene auftreten und bei prolongiertem Spasmus eine myokardiale Ischämie bzw. einen Infarkt auslösen. Eine reproduzierbare vasospastische Angina auf epikardialer und vor allem mikrovaskulärer Ebene tritt bei Frauen häufiger auf als bei Männern (32).

Die Diagnose der VSA wird häufig verpasst, da die Episoden meist selbstlimitierend sind und in der Koronarangiographie oft nicht mehr nachweisbar. Mittels Provokationstest unter intrakoronarer Applikation von Acetylcholin kann bei > 90 % Vasokonstriktion mit gleichzeitigen ischämietypischen EKG-Veränderungen und Reproduzierbarkeit der Symptome eine VSA bestätigt werden. Der Vasospasmus tritt typischerweise in einem Segment des Koronargefässes auf, kann aber auch multifokal in mehreren Segmenten auftreten. Sind mittels Provokationstest neben EKG-Veränderungen und Symptomen keine epikardialen Koronarspasmen (> 90 % des koronaren Gefässdurchmessers) nachweisbar, kann ein mikrovaskulärer Spasmus diagnostiziert werden.

Wichtig ist dabei eine vorangehende Beurteilung der mikrovaskulären Funktion und der endothelunabhängigen CFR mittels Adenosin, um diese differenzieren zu können (16).

Embolus

Die Prävalenz eines ACS mit ursächlichem Koronarembolus ohne Koronarsklerose liegt bei 4–13 %, die Ursache der Embolie ist in der Akutsituation oft schwer differenzierbar (33). Dieser kann direkt aus dem linken Vorhofsohr, linken Ventrikel oder von den linksseitigen Herzklappen als Thrombus, Klappenmaterial oder Neoplasie abgehen. Am häufigsten treten diese Embolien im Rahmen eines Vorhofflimmerns auf (73 %) (34). Weitere Ursachen sind eine paradoxe Embolie mit Übertritt des Embolus vom venösen in den systemischen Kreislauf durch einen Rechts-Links-Shunt, welcher zumeist im Bereich des Vorhofseptums liegt (z. B. PFO, ASD). In den meisten Fällen geht dieser von einer tiefen Venenthrombose aus. Zu den weiteren Ursachen zählen vererbte oder erworbene Koagulopathien, wie z. B. Faktor-V-Leiden, Protein-C- und -S-Mangel oder das Antiphospholipid-Syndrom, die Heparin-induzierte Thrombozytopenie (HIT), hormonelle oder maligne Ursachen (8).

Wichtig zu erwähnen ist, dass die Herzinsuffizienz als eigener Risikofaktor für prothrombotische oder hyperkoagulable
Zustände gilt (35). Intravaskuläre Bildgebung mittels IVUS oder OCT kann helfen, einen koronaren Embolus zu diagnostizieren bzw. andere Ätiologien, wie z. B. Plaqueruptur, auszuschliessen. Bei der Diagnosestellung ist TTE oder TEE unter Verwendung von «Bubble-Kontrast» unverzichtbar.

Koronare mikrovaskuläre Dysfunktion

Die CMD beschreibt eine strukturelle Veränderung und/oder funktionelle Dysregulation der mikrovaskulären Zirkulation, welche etwa 70 % des koronaren Gefässwider­stands ausmacht (36). Vor allem bei ANOCA und INOCA spielt die mikrovaskuläre Dysfunktion eine tragende Rolle, aber auch bei MINOCA. Die CMD tritt bei Frauen häufiger auf als bei Männern (5). Bis zu zwei Drittel der Patienten mit ANOCA und etwa 25 % bei INOCA lässt sich eine CMD nachweisen (37, 38). Zudem begünstigen Mechanismen der CMD das Entstehen von MINOCA (36). Soweit aktuell bekannt, sind verschiedene Faktoren ursächlich für eine CMD: strukturelle Mechanismen mit mikrovaskulärem Gefässumbau, Kapillarverdünnung und Lumenob­struktion sowie funktionelle Mechanismen wie endotheliale Dysfunktion und Hyperaktivität der glatten Muskelzellen.

Bei der strukturellen CMD kommt es zu Veränderungen und Remodeling der kleinen Arteriolen mit einer Abnahme des koronaren Flusses und beeinträchtigter Sauerstoffversorgung im mikrovaskulären Endstromgebiet. Die funktionelle CMD stellt im Gegensatz dazu eine gestörte Vasodilatation dar, welche in endothelabhängig (Dysbalance der vasoreaktiven Mediatoren) oder endothelunabhängig (gestörter Myozytentonus) unterteilt werden kann. Die gestörte Vasomotorik begünstigt zudem koronare Vasospasmen. Es besteht dabei ein Zusammenhang zwischen strukturellen und funktionellen Mechanismen, was zu einem unzureichenden myokardialen Blutfluss und Myokardschaden führt (39–41).

Eine Beeinträchtigung dieser Mechanismen birgt ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse wie ACS, Herzinsuffizienz und Stroke (42). Die CMD, die zu einer Schädigung der Kardiomyozyten und Myokardsteifigkeit mit negativem Remodeling des linken Ventrikels führen kann, ist mit einem deutlich erhöhten Risiko für HFpEF-Ereignisse (heart failure with preserved ejection fraction) und Hospitalisationen aufgrund Herzinsuffizienz verbunden (43, 44).

Die CMD ist Teil der systemischen mikrovaskulären Erkrankungen, die mehrere Organsysteme wie das Gehirn, die Retina und Niere betreffen können. Zudem besteht ein direkter Zusammenhang zu den traditionellen Risikofaktoren wie Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Dyslipid­ämie, Nikotinabusus sowie chronische Nierenerkrankungen (18, 45).

Die Diagnose der CMD basiert auf der invasiven und nicht invasiven Beurteilung der myokardialen Perfusion und des mikrovaskulären Widerstands, die Surrogatmarker für die mikrovaskuläre Funktion sind. Nach Ausschluss einer relevanten Koronarstenose kann mittels invasiver Messung der koronaren Flussreserve (CFR) und Bestimmung des Index des mikrovaskulären Widerstands (IMR) eine CMD bestätigt werden (16). Nicht invasive diagnostische Methoden umfassen das PET-CT und cMRT. Das cMRT zeigt dabei vielversprechende Ergebnisse zur Differenzierung zwischen epikardialen und mikrovaskulären Störungen im Vergleich zur invasiven Diagnostik (46).

Ausblick

Das traditionelle Konzept der koronaren Herzerkrankung mit obstruktiver Stenose ist nicht mehr zeitgemäss. ANOCA, INOCA und MINOCA sind Überbegriffe für verschiedene, teils konfluierende pathophysiologische Mechanismen, welche in einer heterogenen Bevölkerung häufiger auftreten als gedacht und oft unterdiagnostiziert und unterbehandelt bleiben. Zur Diagnose dieser klinischen Entitäten ist neben Risikostratifikation auch das individuelle diagnostische Work-up und eine zielgerichtete Therapie der zugrunde liegenden Erkrankung wichtig.

Es bestehen nach wie vor Wissenslücken zur Pathophysiologie, Prognostik und Therapie, welche in künftigen Studien untersucht werden müssen. Dennoch ist es wichtig, symptomatische Patienten ohne epikardiale Stenose mit oder ohne Ischämienachweis abzuklären und zu behandeln.

Bei allen Formen müssen in jedem Fall neben dem Ausschluss einer koronar-ischämischen Ursache differenzialdiagnostische kardiale Ursachen wie Kardiomyopathien, Takotsubo-Syndrom, Myokarditis, valvuläre und infiltrative Erkrankungen sowie entzündliche und autoimmune Prozesse und extrakardiale Ursachen wie eine Sepsis, Lungenembolie oder Aortendissektion abgeklärt werden (5, 13).

Abkürzungen
ACS Akutes Koronarsyndrom
ANOCA Angina mit nicht obstruktiven Koronararterien / Angina with non-obstructive coronary artery disease
AP Angina pectoris
ASD Atriumseptumdefekt
CCS Chronisches Koronarsyndrom
CFR Koronare Flussreserve
cMRT Kardiales MRT
CMD Koronare mikrovaskuläre Dysfunktion
EKG Elektrokardiogramm
ESC European Society of Cardiology
FFR Fraktionelle Flussreserve
HFpEF Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion
HIT Heparin-induzierte Thrombozytopenie
iFR Instantaneous Wave-Free Ratio
IMR Index des mikrovaskulären Widerstands
INOCA Ischämie mit nicht obstruktiven Arterien / Ischemia with non-obstructive coronary artery disease
IVUS Intravaskulärer Ultraschall
KHK Koronare Herzerkrankung
RIVA Ramus interventricularis anterior
MINOCA Myokardinfarkt mit nicht obstruktiven Arterien / Myocardial infarction with non-obstructive coronary artery disease
OCT Optische Kohärenztomographie
PFO Persistierendes Foramen ovale
PET-CT Positronen-Emissions-Tomographie-CT
SCAD Spontane Koronararteriendissektion
TEE Transösophageale Echokardiographie
TTE Transthorakale Echokardiographie
UHR-CT Ultrahochauflösende Koronar-Computertomographie
VSA Vasospastische Angina

Harninkontinenz ist ein häufiges Krankheitsbild sowohl in der hausärztlichen wie auch spezialärztlichen Sprechstunde. Eine genaue Basisdiagnostik mit strukturierter Anamnese und Blasentagebuch, Urinanalyse, gynäkologischer Untersuchung, welche auch die Beckenbodenevaluation mit einschliesst, sowie ein Hustentest bei gefüllter Harnblase können durch die Sonografie, Zystoskopie und urodynamische Untersuchung erweitert werden. Dies erlaubt die Unterscheidung in die verschiedenen Formen der Harninkontinenz wie Dranginkontinenz, Belastungsinkontinenz und Überlaufinkontinenz. Die Therapie sollte je nach Art der Harninkontinenz erfolgen. Die konservativen Therapieoptionen wie Beckenbodenphysiotherapie und Pessare können durch Elektrostimulation bei OAB und Überlaufinkontinenz und verschiedene Operationen wie TVT oder Bulking Agent bei Belastungsinkontinenz, sakrale Neurostimulation bei OAB und Überlaufinkontinenz ergänzt werden.

Schlüsselwörter: Harninkontinenz, Therapieoptionen, Diagnostik, Lebensqualität, Beckenbodentraining

Einführung

Die Harninkontinenz bei der Frau gehört mit einer Prävalenz von 25 bis 45 % zu den häufigen Krankheitsbildern (1). Sie geht mit einem hohen Leidensdruck und einer deutlichen Abnahme der Lebensqualität einher. Dennoch wird sie oft erst auf gezieltes Nachfragen erwähnt, da sie nach wie vor eine stigmatisierte Krankheit ist (2).

Jeder unwillkürliche Abgang von Urin ist gemäss ICS als Harninkontinenz definiert. Sie umfasst verschiedene Krankheiten mit unterschiedlichen Therapien. Inkontinenz kann bei internistischen oder neurologischen Erkrankung oder schleichend im Verlauf des Lebens oder nach einer Geburt vorkommen. Sie kann unbemerkt, bei körperlicher Belastung, zusammen mit Harndrang, tagsüber oder auch nachts auftreten. Wie oft Harninkontinenz auftritt, ist wichtig zu erfassen, obwohl die Beeinträchtigung der Lebensqualität nicht zwingend damit korreliert.

Anhand der Hauptinkontinenzformen zeigen wir die diagnostischen Schritte und Therapieoptionen auf. Zur vertieften Lektüre verweisen wir auf die zwei internationalen Guidelines der SGGG/AWMF «Harninkontinenz der Frau» und EAU «Management of Non-Neurogenic Female Lower Urinary Tract Symptoms (LUTS)» (3, 2).

Belastungsinkontinenz

Eine Schwäche des urethralen Sphinktermechanismus und /oder eine hypermobile Urethra führt zum Urinverlust bei körperlicher Belastung. Wichtiger als eine Gradeinteilung ist der subjektive Leidensdruck, die Menge und die Häufigkeit des Urinverlustes.

Überaktive Blase (nass/trocken)

Definitionsgemäss handelt es sich um gehäuften Harndrang und erhöhte Miktionsfrequenz. Zusammen mit Urininkontinenz wird von Dranginkontinenz, englisch over active bladder (OAB) wet, gesprochen. Ohne Urininkontinenz wird sie OAB dry oder Reizblase genannt. Eine Detrusorüberaktivität kann vorkommen. Harnwegsinfekte, Überlaufinkontinenz, aber auch Bladder-pain-Syndrom oder interstitielle Zystitis sind abzugrenzen.

Mischharninkontinenz

Der grosse Teil der Patientinnen präsentiert sich mit einer Mischharninkontinenz. Bei dieser sind sowohl Beschwerden der Belastungsinkontinenz als auch der überaktiven Blase vorhanden.

Inkontinenz bei chronischer Harnretention (Überlaufinkontinenz)

Eine Detrusorunteraktivität und/oder eine Blasenausgangsobstruktion führt zu erhöhtem Restharn (3). Dieser wird zu mehreren Zeitpunkten gemessen und beträgt > 300ml.

Weitere Formen der Harninkontinenz
Weitere Formen der Harninkontinenz wie neurogene Detrusorüberaktivität, seien es zentrale Ursachen wie bei M. Parkinson, MS oder demenziellen Erkrankungen oder periphere wie bei Paraplegien, Diabetes mellitus, und extraurethrale Inkontinenzen, wie bei vesikovaginale Fisteln, sind zu unterscheiden.

Diagnostik

Die international empfohlene Basis- und erweiterte Dia­gnostik ist in Tabelle 1 aufgeführt.

Basisdiagnostik

Ein gezieltes Nachfragen mit einer detaillierten Anamnese ist wichtig. In über 80 % ist sie diagnoseweisend.
Validierte Fragebögen, welche PROMs erfassen, beinhalten Art, Auslöser, Zeit, Leidensdruck und Ausmass der Urininkontinenz. Die Relationen zwischen Blasentagebuch und urodynamischer Messung sind belegt (4).
Weitere Miktionsprobleme wie Harnwegsinfekte, aber auch Defäkationsprobleme, geburtshilfliche Vorgeschichte, Voroperationen und eine Medikamentenanamnese vervollständigen die Anamnese. In Tabelle 2 sind Medikamente aufgelistet, welche eine Urininkontinenz verschlimmern können.
Beschwerden sollten immer nach Auschluss oder Behandlung eines Infektes evaluiert werden.

Erweiterte Diagnostik

Sonografie
Abdominalsonografie, Introitussonografie, Perinealsonografie und Transvaginalsonografie kommen je nach Indikation zum Einsatz.
Nach wie vor gibt es keine Standardwerte für einen pathologischen Restharnwert. Die Relation zum gelösten Miktionsvolumen ist wichtig. 95 % der Frauen ohne Miktionsschwierigkeiten und ohne Descensus genitalis haben einen Restharn von < 100ml (3).

Urodynamik
In komplexen Situationen wie Versagen der Basistherapie oder nach Beckenoperationen hilft die Urodynamik, neben einer Quantifizierung und Objektivierung der Blasenspeicher- und entleerungsphasen, die Symptome einer Pathophysiologie zuzuordnen. Die Reproduzierbarkeit und die Korrelation zwischen Symptomen und urodynamischen Befunden ist nicht zwingend gegeben. Die urodynamischen Ergebnisse sind daher auf ihre Plausibilität zu prüfen.
Der Expertenbrief Nr. 84 der SGGG führt die Indikationen und die Anforderungen an eine korrekt durchgeführte Urodynamik aus (5).

Therapie

Die Therapie sollte stufenweise, bei den konservativen Methoden beginnend, erfolgen (Abb. 1).
Bei der Mischinkontinenz wird primär die störendere Harninkontinenzkomponente, im Verlauf oft auch die zweite Komponente, behandelt. Es ist wichtig, mit der Patientin die möglichen Therapieziele festzulegen.

Konservative Basistherapie

Die Anpassung von Inkontinenzprodukten und die Behandlung von aggravierenden Nebenerkrankungen sollen gleichzeitig mit Einleitung der urogynäkologischen Basistherapien erfolgen. Inkontinenzmaterial kann gemäss MiGel-Liste ab einer mittleren Inkotinenz mit einer Verordnung von der Krankenkasse rückvergütet werden.
Adipositas und Übergewicht sind Beispiele für Risikofaktoren für Harninkontinenz. Bei peradipösen Frauen sollte eine bariatrische Therapie vor der Inkontinenzoperation erwogen werden, da eine Gewichtsreduktion zu einer Verbesserung der Inkontinenz führt (6, 7, 8).
Koffein scheint in mehreren Studien einen ungünstigen Einfluss auf eine OAB zu haben. Die Reduktion des Koffeingenusses, aber auch Kohlensäure oder Alkohol, verringern den Harndrang (9).

Blasentraining
Ein Blasentraining ohne oder mit einer gezielten Beckenbodenphysiotherapie hat eine ähnliche Effektgrösse wie Medikamente (10). Wichtig ist die Ausdauer und das Beibehalten neuer «guter» Gewohnheiten.

Timed voiding
Im Kollektiv der kognitiv beeinträchtigten, geriatrischen Patientinnen kann eine Aufforderung zur Miktion alle 2–3 Stunden die Inkontinenzepisoden verringern (11).

Beckenbodentraining/Beckenbodenphysiotherapie
Mit Beckenbodentraining wird die Funktion des Beckenbodens gestärkt, die Harnröhrenstabilität erhöht und damit Inkontinenzepisoden vermindert (Belastungskomponente) sowie eine Blasenkontraktion unterdrückt (OAB-Komponente) (12).
Die Beckenbodenphysiotherapie kommt z.B. postpartal, prä- und postoperativ oder als Primärbehandlung zum Zug. Sie kann durch Biofeedback oder Elektrostimulation erweitert werden. Unter www.pelvisuisse.ch finden sich geschulte Physiotherapeut/-innen für Beckenbodentherapie. Eine individuelle Therapie scheint einer Gruppentherapie überlegen. Die Intensität und Übungsfrequenz spielen vermutlich eine Rolle (13). Die Therapieadhärenz ist häufig der limitierende Faktor.

Pessartherapie
Bei Belastungsinkontinenz stabilisieren Pessare die Ure­thra und erhöhen ihren Widerstand. Eine Anpassung sowie eine gute Instruktion sind für eine längerfristige Compliance wichtig. Bei postmenopausalen Frauen sollte zuvor eine lokale Östrogenisierung erfolgen.

Intermittierende Selbstkatheterisierung (ISK)
Die regelmässige Selbstkatheterisierung ist eine symptomorientierte Therapie bei Überlaufinkontinenz. Sie beugt Folgen wie rezidivierende und aufsteigende Harnwegsinfektionen, Rückstauung in die Ureteren und Nierenbeckenkelchsysteme vor. Eine gute Instruktion, z. B. durch eine Urotherapeutin, und regelmässige Kontrollen sind unerlässlich. Ursachen wie eine infravesikale Obstruktion sollen behoben werden, z. B. durch eine Prolapsoperation.

Medikamentöse Therapien

Abgesehen von der lokalen Östrogenisierung haben Medikamente bei der OAB ihren Stellenwert.

Vaginale Östrogene
Bei Harninkontinenz ist die vaginale Anwendung von Östriol der systemischen Anwendung von Östradiol überlegen. OAB-Symptomatik und Harnwegsinfektionen werden wirksam reduziert, bei der Belastungsinkontinenz ist der Nutzen kleiner (14).

Phytotherapie
Trotz der zahlreichen erhältlichen Produkte ist die Datenlage zur Wirkung von Phytotherapeutika schwach.
Die Detrusor-relaxierende Wirkung von Bryophyllum pinatum (3 x 2 Tb/d) ist nachgewiesen. Es gibt einen Trend zu einer Verbesserung der OAB-Symptomatik (15, 16). Bei störender Nykturie zeigte eine Gabe von 2 Tabletten abends und zur Nacht gute Erfolge (17).

Medikamente
Antimuskarinergika und das neuere Beta3-Mimetikum sind gleich wirksam (3, 2). Eine Kombination beider ist möglich (Tab. 3).
Eine multinationale Studie hat eine Unbedenklichkeit der Betamimetika und der Anticholinergika bezüglich kardialer Ereignisse gezeigt (20). Bei den Antimuskarinergika stellt das Engwinkelglaukom eine Kontraindikation dar. Bei polymorbiden Patientinnen ist ein Medikamenteninteraktionscheck empfohlen und der «anticholinerge Load», insbesondere auf die kognitive Funktion, sollte berücksichtigt werden (18, 19). Bei geriatrischen Patientinnen gibt es gemäss FORTA-Liste nur für Fesoterodin ausreichend Daten für eine Empfehlung. Die selektiven Antimuskarinergika und Mirabegron scheinen aber auch effektiv und nebenwirkungsarm zu sein (20).

Minimalinvasive Therapien

Akupunktur
Bei der OAB-Symptomatik gibt es Daten, welche eine vergleichbare Rate an Verbesserung der Urininkontinenz zeigt wie die Einnahme von Oxybutinin (21).

Elektrostimulation: pTNS und TENS
Bei idiopathischer OAB und Überlaufinkontinenz sind transkutane und perkutane Stimulationen wirksam. Mittels Elektrostimulation des N. tibialis posterior wird die Organfunktion der Blase moduliert. Sie können ergänzend zu anderen Therapien angewandt werden (22).

Laser
Bei leichter und mittelschwerer Belastungsinkontinenz nach Ausschöpfen der Basistherapie gibt es eine Indikation für den ambulanten vaginalen CO2- oder Erbium:YAG- Laser. Die intravaginal applizierten Laserstrahlen führen zu einer Neokollagenese und damit zu einer Stärkung der vorderen Vaginalwand. Dies führt zu einer besseren Unterstützung der Blase und Urethra und zur verbesserten Kontinenz. Bei korrekter Anwendung kommen vor allem kurzfristige, vaginale Reizungen als Nebenwirkungen vor. Gerade bei jüngeren Frauen, z. B. zwischen den Geburten, könnte die Therapie eine Option sein. Es werden 3–4 Sitzungen im Abstand von 4–6 Wochen empfohlen, eine Auffrischbehandlung nach 12–24 Monaten ist möglich (23).
Es handelt sich um eine Nichtpflichtleistung der Krankenkasse, und die Evidenz muss in Langzeitstudien geklärt werden.

Injektion von Botulinumtoxin A in die Blasenwand
Die Inkontinenz- und Drangepisoden werden durch die zystoskopisch-kontrollierte Injektion von 100 E Botuli­numtoxin A in die Blasenwand verringert. Nach 14 Tagen sollte in regelmässigen Abständen eine Restharnkontrolle erfolgen, um erhöhten Restharn oder gar eine Dekompensation der Entleerungsphase rechtzeitig zu erkennen. Die Wirkungsdauer hält ca. 6 Monate an. 30 % der Frauen werden komplett kontinent, 30 % brauchen eine Reinjektion 30 % (24). Bei OAB wird sie nach ausgeschöpften konservativen Therapien von den Krankenkassen übernommen.

Bulking Agent
Es gibt zwei Arten von Bulking Agent: die partikulären Gele und die homogenen Gele, wie z. B. Bulkamid®. Letztere werden in der Schweiz vorwiegend verwendet. Sie bleiben nach der suburothelialen Injektion in Grösse und Form stabil und erzeugen eine umliegende Gewebereaktion. Dies führt idealerweise zu einer Stabilisierung der Urethra mit Erhöhung des maximalen Verschlussdruckes (25).
Das minimalinvasive Verfahren kann unter Antikoagulation, in Lokalanästhesie oder Analgosedation durchgeführt werden. Es eignet sich auch bei polymorbiden Patientinnen. Die Erfolgsrate mit Verbesserung der Kontinenz liegt bei 80 %. Reinjektionen sind möglich (26). Die häufigsten Komplikationen sind Harnverhalt (0–20 %), Harnwegsinfektionen (1.6–40 %) und De-novo-Dranginkontinenz (0–15 %). Eine Kombination mit Botoxinjektionen ist möglich und sicher (27, 28).

Operationen

Spannungsfreie suburethrale Schlingen
Im deutschsprachigen Raum sind die Schlingen die Standardmethode zur Therapie der Belastungsinkontinenz. Transobturatorische und retrosymphysäre Bänder weisen dabei im Langzeitvergleich ähnlich gute Outcomes auf. Die Bänder sind sowohl für adipöse wie auch betagte Patientinnen erprobt.
Die neueren Minischlingen (Single Incision Band) und adjustierbaren Bänder konnten bis anhin ihre Gleichwertigkeit nicht nachweisen (3).

Kolposuspension (offen oder laparoskopisch)
Bei Belastungsinkontinenz zeigt dieses älteste Verfahren vergleichbare Resultate wie die suburethralen Schlingen. Der Eingriff und die Rekonvaleszenz dauern etwas länger, insbesondere beim offenen Zugang. Bei abgesenktem Blasenhals mit Rotation der Urethra, Trichterbildung des zystourethralen Überganges oder Lateraldefekt kann die Kolposuspension den Blasenhals elevieren und stabilisieren (3).
Im Langzeitverlauf kommt es zu einer höheren Rate an Descensus im hinteren Kompartiment und Restharnbildung, mitunter verursacht durch die Immobilität der Urethra im vorderen Kompartiment (3, 29).

Suburethrale Faszienschlingen
Autologe Schlingen, meist aus Rectus-abdominis-Faszie, sind vor allem im angelsächsischen Raum aufgrund des dortigen Schlingen- und Netzverbotes auf dem Vormarsch. Abgesehen von der längeren OP-Zeit und einer leicht erhöhten Komplikationsrate im Vergleich mit den synthetischen Schlingen zeigen sie vergleichbare Outcomes bezüglich Kontinenz wie letztere (30).
Indikationen sind hypotone Urethra, hohes Risiko einer Banderosion oder Versagen einer suburethralen Schlinge.

Sakrale Neuromodulation
Wie die Elektrostimulationen zielt die SNM auf eine Modulation der Blaseninnervation. Indikation sind unter anderem die therapierefraktäre OAB und Überlaufinkontinenz. Der Implantation des Impulsgenerators geht eine Testphase voraus. Ein Batteriewechsel ist aktuell ca. nach 15 Jahren notwendig. Ein relevantes Therapieansprechen wird bei 70–80 % beobachtet, eine Normalisierung der Symptomatik bei etwa 39 % (31).
Die SNM darf in der Schweiz nur von Neurourologen und Viszeralchirurgen mit der entsprechenden Weiterbildung implantiert werden.

Suprapubische Harnableitung
Bei Überlaufinkontinenz, frustran behandelten Patientinnen, insbesondere in komplexen Situation wie Zustand nach Beckenbestrahlung, multiplen Operationen im kleinen Becken oder polymorbiden Patientinnen, kann diese Ableitung angeboten werden. Bei Belastungsinkontinenz ist der Effekt jedoch oft ungenügend, da trotzdem Urin urethral abgeht. Die suprapubische Ableitung kann in der urogynäkologischen Sprechstunde in Lokalanästhesie oder bei kleinem Blasenvolumen in Analgosedation erfolgen. Ein regelmässiger Wechsel ist alle 4–6 Wochen ambulant notwendig.

Ausblick

Die Harninkontinenz wird uns mit der steigenden Lebenserwartung und vor allem dem steigenden Anspruch an erhaltene Lebensqualität zunehmend beschäftigen.
Die Therapie der kardial beeinflussten und neurogen bedingten Inkontinenzformen sind im interdisziplinären Behandlungsteam am Erfolg versprechendsten anzugehen.
Forschungsthemen sind die autologe Stammzelltherapie zur Behandlung der Belastungsinkontinenz (32), wozu eine Rekrutierung für eine Phase-II-Studie am Universitätsspital Zürich läuft (33). Neuere Betamimetika mit geringerem Cytochrom-Interaktionsprofil sind in der Pipeline. Auch Phosphodiesterasehemmer, Kaliumkanalöffner, Rho-Kinase-Hemmer und Kalziumkanalblocker sind in Testung zur OAB-Therapie (34).
In der Behandlung der OAB laufen mehrere Studien, welche das urogenitale Mikrobiom analysieren und versuchen, positiv zu modulieren.
Alternative und minimalinvasive Therapien wie die Lasertherapie gewinnen an Attraktivität in der Bevölkerung. Ihre Wirkung muss noch fundierter nachgewiesen werden.
Die Therapieoptionen, besonders die der Rezidivsituation im geriatrischen Kollektiv, sind herausfordernd. Aufgrund der demografischen Veränderungen werden diese an Bedeutung gewinnen.

Key Messages
• Die Harninkontinenz und ihre spezifischen Formen ist ein häufiges, aber oft verschwiegenes urogynäkologisches Problem.
• Die strukturierte Anamnese und Basisdiagnostik können in der niedergelassenen Sprechstunde durchgeführt werden. Die Spezialabklärungen gehören in die urogynäkologische Spezialsprechstunde.
• Die Therapie richtet sich nach dem subjektiv führenden Problem und ist gezielt ausgerichtet auf die einzelnen Formen der Harninkontinenz.

Abkürzungen
AWMF Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften
EAU European Association of Urology
FORTA Fit fOR The Aged
ICS international continence society
ISK intermittierende Selbstkatheterisierung
MiGel-Liste Mittel- und Gegenständeliste des Bundes
MS Multiple Sklerose
OAB over active bladder
PROMS patient reported outcomes
pTNS perkutane tibiale Nervenstimulation
SGGG Schweizerische Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe
SNM sakrale Neuromodulation
TENS transkutane elektrische Nervenstimulation
TVT tension free vaginal tape

Author Contributions
Konzept: alle Autorinnen und Autoren; Methodologie, Software, formale Analyse, Visualisierung, Schreiben, Überprüfen,
Editieren: R. R. Zachariah, C. Betschart; Supervision: C. Betschart
Alle Autorinnen und Autoren haben das eingereichte Manuskript gelesen und sind für alle Aspekte des Werkes mitverantwortlich.

Fieber ist ein wichtiges und häufiges Symptom. Die Wissenschaft über Fieber ist so alt wie die Menschheit selbst. Fieber wird – von Patient/-innen und vom Gesundheitspersonal – oft automatisch mit der Notwendigkeit von Antipyretika und Antibiotika assoziiert und kann Unsicherheiten und Ängste auslösen. Fieber ist aber per se nicht gefährlich und muss meistens nicht gesenkt werden. Bei der Ursachensuche lohnt sich ein schrittweises Vorgehen.

Schlüsselwörter: Fieber, Körpertemperatur, Fieber unklarer Ursache, periodisches Fieber, Antipyretika

Einleitung

Fieber ist häufig und eine natürliche Reaktion des Körpers auf viele Ursachen. Die detaillierte Anamnese und Untersuchung liefern meist klare Hinweise auf mögliche Ursachen. Fieber kann Sorgen auslösen, welchen wir mit guter Kommunikation begegnen können (Box 1). Hier berichten wir zu Fieber bei Erwachsenen und bearbeiten Situationen, wo keine klare infektiöse Ursache wie Atemwegs- oder Harnwegsinfekt vorliegt.

Was ist eine normale Körpertemperatur?

Dies ist von Mensch zu Mensch verschieden (1, 2). Wichtig: Nicht wenige gesunde Leute ohne Krankheitsgefühl haben eine Temperatur >37°C (1, 3-5). Verschiedene Autoren werten Temperaturen zwischen 35.3°C bis 37.7°C als normal (1), andere von 35.6°C sogar bis 38.2°C (2, 6, 7).

Wieso messen wir Fieber?

Wir interpretieren Fieber stark als Ausdruck von Krankheit (8, 9). Das Fiebermessen zuhause, in der Praxis und im Spital begann vor ca. 150 Jahren (8-10). Das ist aber nicht überall so, beispielsweise werden in der Traditionellen Chinesischen Medizin (TCM) primär das Pulstasten und die Zungenbetrachtung zur Diagnostik verwendet (11).

Wo soll ich die Temperatur messen?

Der Messort bestimmt die gemessene Temperatur (1). Die Messung im Ohr korreliert gut mit der sogenannten Körperkerntemperatur (10, 12, 13). Die Messung rektal gilt als zuverlässig, stösst aber auf geringe Akzeptanz (10, 14, 15). Im Ohr gemessen ist die Temperatur minim (ca. 0.06°C) tiefer als oral (1) und bis ca. 0.5°C tiefer als rektal (12, 13, 16). Allfällige Hörgeräte müssen entfernt werden, bei einseitiger Otitis im gesunden Ohr messen und man darf nicht «zu oberflächlich» messen. Im Mund (Temperatur ca. 0.3-0.6°C tiefer als rektal) wird heute kaum mehr gemessen (ungenau, ist z.B. zu tief bei Mundatmung bei verstopfter Nase) und aus hygienischen Gründen (7, 12, 15). Von einer axillären Messung wird abgeraten (unzuverlässig) (12).

Sind kontaktlose Infrarotthermometer ­zuverlässig?

Sie sind etwas schneller, hygienischer und für Patient/-innen nicht störend (Temperatur kann diskret auch im Schlaf gemessen werden). Sie sind zunehmend verbreitet, z.B. an Flughäfen während der Pandemie. Sie sind fehleranfälliger (z.B. Umgebungstemperatur, Luftfeuchtigkeit, Hautbeschaffenheit, Messwinkel), werden aber zunehmend genauer und werden zum Teil schon in Praxis und Spital eingesetzt (17-19).

Welche Faktoren beeinflussen die Körper­temperatur?

Es gibt etablierte Faktoren, aber ihr Effekt ist beschränkt: Ältere Personen haben eine minim tiefere Temperatur als jüngere (-0.02°C pro Dekade), Frauen eine ca. 0.2°C höhere als Männer (1, 3, 20-24), und im Winter ist die Temperatur etwa 0.2°C tiefer als im Sommer (24, 25). Kurz nach dem Eisprung (und in der Schwangerschaft) ist die Temperatur ebenfalls nur leicht (ca. 0.2-0.6°C) höher (2, 20, 24, 26-28) – eine anspruchsvolle Verhütungsmethode (29-33).

Ist die Temperatur am Abend 1°C höher?

Viele Leute glauben das, konkret: Fieber könne nur ausgeschlossen werden, wenn auch abends kein Fieber besteht. Tatsächlich ist die Temperaturschwankung im Tagesverlauf begrenzt: bei Gesunden am Abend nicht mehr als 0.1-0.5°C höher als am frühen Morgen (1, 2, 20, 25).

Was ist der Unterschied zwischen Fieber und Hyperthermie?

Bei Fieber handelt es sich um eine im «Thermostat» des Hypothalamus physiologisch erzeugte und regulierte Erhöhung der Körper-Solltemperatur, die meist nicht schädlich ist (34-37). Bei der Hyperthermie kommt die Temperaturerhöhung durch äussere Faktoren zustande, ohne Erhöhung der Solltemperatur im Hypothalamus, also durch Überhitzung (v.a. wenn das Wetter heiss und feucht ist) oder auch medikamentös. Beim Sport kann die Körpertemperatur um mehrere Grade ansteigen, teils bis 40°C (5, 38-42), z.B. nach einer einstündigen Wanderung im Sommer ca. 1°C (43, 44).

Wie ist Fieber definiert?

Alle sagen etwas anderes. Lehrbücher, Behörden und Organisationen (WHO, CDC usw.) definieren Fieber als Werte zwischen 37.8°C und 38.5°C im Ohr (10, 45-50). In den USA werden oft >38.3°C verwendet, am ehesten, weil dies 101° Fahrenheit entspricht (7, 51).

Was ist mit «subfebrilen» Temperaturen?

Als subfebril gelten Temperaturen von ca. 37.5°C-38.0°C (7, 46). Daten, dass das «subfebrile» Konzept etwas bringen soll, sind uns nicht bekannt.

Gibt es Patient/-innen mit einer schweren ­Infektion aber ohne Fieber?

Ja. Vorsicht bei Immunsuppression, chronischer Niereninsuffizienz, bei älteren Personen und unter Steroiden und Antiphlogistika (2, 52). Selbst bei gesunden Erwachsenen kann Fieber bei häufigen Infektionen (Influenza, Pneumonie usw.) zum Teil fehlen. Diese Patienten berichten oft, dass sie seit dem Jugendalter auch bei erheblichen Infekten nie erhöhte Temperatur hatten.

Was ist der diagnostische Wert von ­Schüttelfrost?

Echter Schüttelfrost beinhaltet unwillkürliches, unkontrollierbares Muskelzittern – die Zähne müssen klappern und das ganze Bett schütteln (53-55); hielte man ein Glas Wasser in der Hand, würde das Wasser hinausspritzen (53). Schüttelfrost erhöht die Wahrscheinlichkeit einer Bakteriämie, daher: bei beobachtetem Schüttelfrost und abnormalen Vitalparametern Blutkulturen abnehmen (53, 55, 56).

Fieberursachen, Abklärung

Meine Patientin hat seit einer Woche Fieber und die ­Ursache ist unklar – wie vorgehen?

Es gibt keinen einheitlichen Algorithmus. Der wichtigste erste Schritt ist eine detaillierte Anamnese und Untersuchung (57-60) (Box 2). Ein paar Faustregeln: bei banalem respiratorischem Infekt fehlt Fieber oder dauert nur wenige Tage. Bei mehr als 4 Tagen Fieber: an Pneumonie denken, röntgen (61). Bei Influenza dauert das Fieber durchschnittlich 3 Tage, kann aber bis 8 Tage dauern (62). In speziellen Situationen (Box 3) empfehlen wir niederschwellige Rücksprache.

Fever patterns – haben sie eine Bedeutung?

Das Thema der Fiebermuster (Temperaturverlauf über mehrere Tage) wurde bisher vermutlich überbewertet (63). Fiebermuster geben selten klare Hinweise auf die Fieberursache, weil sie nicht erregerspezifisch sind, gar nicht entstehen oder durch Antipyretika oder Antibiotika unterdrückt werden (63, 65, 66). Bei Malaria sollen die historischen Ausdrücke «tertiana» und «quartana» vermieden werden, weil unzuverlässig – besser den Parasiten klar benennen (Falciparum malaria usw.) (63, 64).

Helfen Laborresultate, die Fieberursache zu finden?

Routinelaborwerte können Hinweise liefern, aber sind selten diagnostisch. Leukozyten, CRP, Procalcitonin (PCT) und Blutsenkung sind Entzündungsparameter, keine Infektparameter (58, 67-70); sie können eine Infektion weder sicher bestätigen noch ausschliessen (58, 67-71). Das CRP unterscheidet nicht sicher zwischen bakterieller und viraler Infektion – die Überlappung ist zu stark (58, 67, 68), dies gilt auch für das PCT (68, 70-73). CRP und Senkung können auch bei Autoimmunerkrankungen und Malignomen erhöht sein (58, 67-71). Wir raten ab, zur Fieberursachensuche viele Serologien abzunehmen – eher Rücksprache mit der Spezialistin.

Was heisst «Fieber unklarer Ursache»?

Fieber wird dann als «Fever of unknown origin» (FUO) definiert, wenn es zumindest intermittierend ≥38.3°C für ≥3 Wochen und ohne erkennbare Ursache besteht, trotz intensiver Abklärungen (7, 57, 58, 60, 74-78). Bei FUO kommen über 200 Ursachen in Frage (57, 58, 77). In den letzten 50 Jahren wurden einst exotische Tests wie Thorax- und Abdomen (8)-CT immer mehr in die FUO-Routineabklärung hineingenommen, und seither sind FUO-Ursachen wie okkulte abdominelle Abszesse oder Hämatome viel seltener geworden. Sowieso sind infektiöse FUO-Ursachen seltener geworden, weil einst häufige Krankheiten wie Tuberkulose oder Typhus abdominalis heute selten sind. Infektionen, neoplastische und entzündliche Ursachen sind bei FUO heute ähnlich häufig (Box 2) (7, 58).

Und wenn bei FUO keine Ursache gefunden wird?

Das ist nicht so selten (bei bis zu 50 % der FUO-Patienten). Die Prognose ist meist günstig (oft Spontanremission) (57-60, 76).

Hat prolongiertes Fieber häufig eine infektiöse oder neoplastische Ursache?

Nein, siehe Box 2.

Und wenn das Fieber rezidivierend (periodisch, episodisch) ist?

Auch das spricht gegen Infektion oder Malignom als Ursache (79-81). Gelegentlich liegt ein sogenanntes autoinflammatorisches Syndrom vor (und nicht eine Autoimmunkrankheit). Die Charakteristika sind:

• während der Fieberepisode: variable Symptome (82, 83)
• zwischen den Episoden sind Patienten min. 1 Woche (meist Wochen bis Monate) fieberfrei und der Allgemeinzustand ist meist gut (arbeits- und leistungsfähig) (79-81, 83, 84)
• Leukozyten und CRP/BSR können während der Fieberepisoden stark erhöht sein, im fieberfreien Intervall sind sie meist normal (81, 82)
• Blutkulturen sind negativ

Wir empfehlen die Zuweisung zu einer erfahrenen Rheumatologin (81, 82, 85).

Kann eine venöse Thromboembolie (VTE; ­Lungenembolie oder tiefe Venenthrombose) Fieber verursachen?

Ja, bis 25 % der Patienten mit VTE haben Fieber (86-90) und Fieber «ohne Fokus» kann gelegentlich durch eine VTE verursacht sein (86, 90, 91). Bei VTE und Fieber sollen trotzdem andere Ursachen (Infektionen) evaluiert werden (86, 92). Fieber ist mit einem schlechteren VTE-Verlauf verbunden (Intensivstation, Mortalität); die Überwachung soll darum engmaschig sein (86, 89, 93). Bei Infekt mit persistierendem Fieber oder fehlendem Ansprechen auf Antibiotika: an VTE denken (86).

Kann ein Hämatom Fieber verursachen?

Ja (94-97). Je grösser das Hämatom, desto eher tritt Fieber auf (96). Auch eine intrazerebrale Blutung kann Fieber verursachen. «Zentrales» Fieber ist bei Patienten mit Hirnverletzungen häufig und prognostisch eher ungünstig (98, 99).

Soll ich bei Fieber Blutkulturen abnehmen?

Ein komplexes Thema. Bakteriämien treten in der Praxis selten auf (100). Vor allem sind «nur» 6-10 % aller Blutkulturen positiv und 40-50 % davon werden am Schluss als Kontaminanten interpretiert (101). Wir empfehlen Blutkulturen bei Immunsuppression, bei v.a. Endokarditis, intravaskulärem Fremdmaterial (z. B. künstliche Herzklappe), unklarem Fieber von >7 Tagen Dauer und – nun wird es subjektiv – bei schlechtem Allgemeinzustand oder wenn die Hausärztin eine Hospitalisation plant (101). Blutkulturen immer vor Antibiotika entnehmen, an unterschiedlichen Entnahmestellen und nach guter Desinfektion. Meist reichen 2×2 Blutkulturen (101, 102). Schon nach einer einzigen Antibiotikadosis nimmt die Sensitivität von Blut-, Sputum- und Urinkulturen sehr deutlich ab (101).

Wie oft ist ein Medikament die Fieberursache?

Medikamente sind eine wenig bekannte, unterdiagnostizierte, wichtige Differentialdiagnose (Box 4) (65, 77, 94, 103). Bis zu 10 % der hospitalisierten Patient/-innen entwickeln ein medikamenteninduziertes Fieber (7, 94, 104), teils schon nach einmaliger Einnahme (103).

Selbstinduziertes Fieber – gibt es das ­überhaupt?

Die Datenlage ist spärlich. In Studien kommt es relativ häufig vor: bis zu 3-9 % der Patient/-innen mit FUO (105-108) (Box 5). Weil man oft nicht daran denkt, ist die Diagnose eine Herausforderung; das Motiv der Patient/-innen bleibt meist unbekannt (106, 109).

Therapeutische Aspekte

Soll ich Fieber senken?

Es wurde nie eindeutig gezeigt, dass die Vorteile der Fiebersenkung deren Nachteile überwiegen (2, 110, 111). Daher: mit der Patientin reden. Wenn sie sich durch das Fieber nicht gestört fühlt, nicht reflexartig «die Zahl» (die erhöhte Temperatur per se) behandeln (6, 20, 112-114), sondern Antipyretika gezielt einsetzen: allfällige Myalgien lindern und so den Schlaf ermöglichen und das Wohlbefinden steigern – aber nicht zur früheren Wiederherstellung der Arbeitsfähigkeit (115). Zudem Antipyretika nur kurzfristig planen (tägliche Reevaluation) und massvoll dosieren, also nicht sofort 1g Paracetamol, sondern Beginn mit 500mg (116). Fiebersenkung über mehr als wenige Tage ist heikel: wichtiger ist die Ursachenfindung (117, 118).

Gibt es Hinweise, dass Fiebersenkung schädlich sein kann?

Fieber spielt eine wichtige Rolle in der Infektabwehr und ist eine physiologische Reaktion
(2, 7, 20, 21, 113, 118-123). Fieberhafte Infektionen könnten das Immunsystem in die günstigere T-Helfer-1 Richtung lenken, die ungünstigere T-Helfer-2 Konstellation senken, und so die Entstehung von gewissen chronischen Krankheiten reduzieren (124-126).
Klare Daten, dass Fiebersenkung schädlich ist, fehlen (2, 110, 111). Immerhin gibt es Hinweise, dass unter Antipyretika die Verkrustung von Hautläsionen bei Varizellen länger dauert (117), die Antikörperbildung bei viralem Schnupfen reduziert ausfällt (117, 127), und Malariaparasiten im Blut ca. 1 Tag länger nachweisbar sind (117, 128, 129).

Reduzieren Antipyretika die Impfantwort?

Manche Impfungen (z.B. Covid-19, Shingrix) verursachen in den ersten 24-48h relativ häufig systemische Nebenwirkungen (Fieber, Abgeschlagenheit). Die einen nehmen prophylaktisch Ibuprofen, andere raten abzuwarten, ob und bis Fieber auftritt. Antipyretika können die Immunantwort nach Impfungen tatsächlich etwas reduzieren (130), aber der Effekt (Antikörper-Titer mit/ohne Antipyretikum) scheint beschränkt (131-133).

Falls Fiebersenkung, ist ein bestimmtes ­Antipyretikum vorzuziehen?

Ibuprofen erlaubt möglicherweise leicht schnellere, längere und stärkere Fiebersenkung als Paracetamol. Das Nebenwirkungsprofil (Niereninsuffizienz, gastrointestinale Ulzera und Blutungen) spricht aber meist für Paracetamol als erste Wahl (20, 112, 117). Metamizol wird an Schweizer Spitälern unterschiedlich gehandhabt. Die einen verschreiben es niederschwellig, andere insistieren: Metamizol ist (wegen der seltenen Agranulozytose-Gefahr von ca. < 1: 10 000 (134)) nur indiziert als Reservemedikament (20, 134, 135). Lokal kühlende Massnahmen (Wadenwickel, Cold packs (auch auf das Abdomen)) können wir den Patientinnen anbieten, die sie angenehm finden (20, 117). Zusätzlich existieren in der Begleitung von Fieber verschiedene Möglichkeiten der Komplementärmedizin (136, 137).

Und bei Fieber auf der Intensivstation (Box 6)?

Ein komplexes Thema: Fieber könnte aufgrund des erhöhten Stoffwechsels eine Belastung darstellen, andererseits auf Sepsis hindeuten, zu rascher Antibiotikatherapie motivieren und so allenfalls die Mortalität senken (119). Fiebersenkung (Paracetamol 1g 4x täglich) hatte in einer grossen randomisierten Studie (700 Patienten) keine erkennbaren negativen Auswirkungen (110).

Worauf sollten Patient/-innen bei Fieber ­achten?

Auf körperliche Schonung (138, 139) und genügend Flüssigkeits- und Elektrolytzufuhr, v.a. bei Erbrechen oder Durchfall (140, 141). Wer sich stark geschwächt fühlt, darf und soll im Bett bleiben. Bettruhe kann allerdings, v.a. bei älteren Personen (138, 139, 142-144) und über mehrere Tage zu Rückenschmerzen, Muskelabbau, venösen Thromboembolien, Decubiti und orthostatischer Dysregulation und so zu Stürzen führen (138, 139, 142-144). Daher: Mobilisation so früh es geht, leichte Bewegung ist auch bei Fieberpersistenz nicht verboten: was guttut, ist OK, aber nicht überanstrengen (138, 139).

Soll ich bei Fieber empirisch Antibiotika ­geben? ­

Grundsätzlich nein und dies müssen wir unseren beunruhigten Patient/-innen gut kommunizieren (Box 1). Wichtiger ist die Ursachensuche. Wir entscheiden für oder gegen Antibiotika nicht aufgrund von Entzündungswerten, sondern aufgrund der klinischen Gesamtbeurteilung (67, 69-71, 73). Nur in speziellen Situationen ist eine rasche Antibiotikatherapie wichtig (6, 145-147): Fieber und Neutropenie, sehr schlechter Allgemeinzustand, Hypotonie und andere Zeichen einer Sepsis. Die Argumente gegen empirische Antibiotika sind gut bekannt (6, 146-148): Fieber wird oft durch Viren verursacht, wo Antibiotika nichts nützen; zunehmende Resistenzen; mögliche Nebenwirkungen (z.B. Diarrhoe, Clostridienkolitis, Schädigung des Mikrobioms) (146-148).

Und eine probatorische, kurzzeitige ­Steroidtherapie?

Dies kann bei Verdacht auf Polymyalgia Rheumatica erwogen werden. Wichtig: Neben Antibiotika können auch Steroide durch Fieber- und Beschwerdereduktion zu einer Verzögerung der Diagnose führen (57, 58, 60).

Das Wichtigste für die Praxis
• Fieber ist meist nicht gefährlich
• Fieber hat vielerlei Ursachen, viele davon sind nicht infektionsbedingt
• Fieber per se muss nicht gesenkt werden
• Fieber per se muss nicht antibiotisch behandelt werden
• Eine empirische antibiotische Therapie bei Fieber wird nur bei einem vorhandenen Fokus, in Neutropenie, bei schlechtem Allgemeinzustand und bei Sepsis empfohlen