Advances in treatment of hyperuricemia and gout

Introduction

The global burden of gout is huge, and gout is the most common form of inflammatory arthritis worldwide (1). The principles of effective management are well known and have been published recently as updated guidelines (2, 3); based on the rapid control of acute inflammation, the effective lowering of serum urate to the treatment target combined with effective patient education. New pharmacological treatments will help the clinician to achieve these targets, as intolerance to existing therapies and potential side effects in patients with co-morbidities are common. Besides pharmacological therapy, the importance of patient participation and education is recognized and strategies to implement effective engagement with patients have also been studied. This review will highlight recent therapeutic advances in gout, highlighting newly developed treatments as well as recent insights on the use of existing therapies.

Advances for acute gout

Colchicine and cardiovascular prevention in gout

Growing evidence suggests that inflammation is a crucial player in atherosclerosis development, and several studies have investigated the potential protective effect of various anti-inflammatory drugs on cardiovascular (CV) events, including colchicine (4).

A retrospective monocentric matched cohort study included 501 patients with gout who started colchicine therapy and were matched (based on age and gender) to 501 patients not treated with colchicine (5). Patients with gout included in the two matched groups were predominantly white males (64 %) with a mean age of 72–73. Patients were followed up to 4 years (mean follow-up duration: 1 year), and CV events were captured. In the adjusted analysis, the authors observed a 49 % reduction (HR 0.51, 95 % CI 0.30–0.88) in the risk of presenting a CV event (stroke, transient ischemic attack, myocardial infarction [MI]). A decrease in all-cause mortality was also observed among colchicine users (HR 0.27, 95 % CI 0.17 to 0.43).

A large, randomized placebo-controlled trial (COLCOT trial) included 4745 patients within 30 days after an MI who were treated with colchicine 0.5 mg once daily or placebo. The median follow-up time was 23 months. A significant reduction (5.5 % versus 7.1 %, HR 0.77, 95 % CI 0.61 to 0.96) of the risk of ischemic CV events was observed in the colchicine group compared to the placebo group. Adverse events were globally similar in both groups. Diarrhea was reported in 9.7 % of the patients treated with colchicine (placebo group: 8.9 %) (6). Recently, a prespecified sub-study of the COLCOT trial including only patients with type 2 diabetes reported a similar reduction (HR 0.65, 95 % CI 0.44 to 0.96) of the risk of ischemic CV events (7).

Another randomized placebo-controlled trial (LoDoCo2 trial) investigated the effect of colchicine on the risk of CV events in patients with chronic coronary disease. 5522 patients were treated with colchicine 0.5 mg once daily or placebo after a run-in period of one month of colchicine treatment (open label). The mean follow-up duration was 29 months. A reduction (6.8 % versus 9.6 %, HR 0.69, 95 % CI 0.57 to 0.83) of the risk of occurrence of the composite CV events endpoint was observed. Gout occurred less frequently in the colchicine group (1.4 % versus 3.4 %), but myalgia was reported more often by patients treated with colchicine (21.2 % versus 18.5 %) (8).
There is now strong evidence showing that colchicine may prevent CV events in addition to routine cardiovascular prevention drugs in various populations exposed to increased CV risk, such as patients with gout, type 2 diabetes, a history of MI or chronic coronary disease.

Thus, colchicine, which has been used for many years to treat acute gouty arthritis and prevent ULT-induced gout flares (ULT: uric acid lowering therapy), may have a place in the cardiovascular prevention armamentarium in the future.

Cytokine inhibition

Since the discovery that MSU crystals activate the NLRP3 inflammasome, inducing a complex intracellular cascade ultimately leading to the cleavage and activation of pro-IL-1β in IL-1β, this pro-inflammatory cytokine has become a primary therapeutic target to treat acute gout (9).

Anakinra, an IL-1 receptor antagonist, was the first available IL-1 blocking agent. Following an open-label and several retrospective studies that reported good efficacy of this drug in treating acute gout arthritis, including hospitalized patients with comorbidities, two randomized controlled trials were published in 2019 and 2021 with different comparators. 88 patients suffering from an acute flare of gouty arthritis were treated with anakinra 100 mg once daily for 5 days or treatment as usual (naproxen, colchicine, prednisone). The authors showed non-inferiority of anakinra compared to usual care with similar clinical improvement (10). In the second study (anaGO trial), 165 patients with acute gout-related mono- or oligo-arthritis, in whom NSAIDs or colchicine were contra-indicated, were treated with anakinra 100 mg or 200 mg once daily for 5 days or a single intramuscular injection of triamcinolone 40 mg. All treatment arms showed efficacy in treating acute gouty arthritis with a similar reduction in pain intensity (11).

Rilonacept, a fusion protein acting as a soluble decoy receptor binding IL-1α and IL-1β, has shown efficacy in treating acute gouty arthritis in a phase 3 RCT with 225 patients (12). Three RCTs studied the use of rilonacept to prevent gout flares during the initiation of uric acid lowering therapy (ULT) and observed a decrease in the number of flares in patients in the rilonacept group compared to the placebo group (13–15). However, rilonacept is no longer available for commercial reasons.

Canakinumab, an anti-IL-1β monoclonal antibody with a 26-day terminal half-life, showed efficacy in treating acute gouty arthritis in two phase 3 RCTs. They included 456 patients treated with a single dose of canakinumab 150 mg or a single intramuscular injection of triamcinolone 40 mg. A significant difference in mean pain intensity (95 % CI) on VAS (0–100 mm) at 72 h was observed (–9.8, –16.3 to –3.2 mm) (16). A phase 2 RCT investigated the efficacy of canakinumab in preventing acute gout flares when starting ULT and reported a decrease in the mean number of flares in the canakinumab group compared to the colchicine group (17). Additionally, a post hoc analysis of the CANTOS trial, which was a large RCT (10059 patients) investigating cardiovascular outcomes in patients treated with canakinumab for up to several years, showed a reduced risk for gout attacks (HR 0.4–0.48 according to various serum urate levels) with no effect on serum urate levels (18). Canakinumab was approved by the European Medicines Agency in 2013 and the US Food and Drug Administration in 2023 to treat adult patients with frequent gouty arthritis in whom colchicine, NSAIDs and steroids are either not effective, contraindicated or not tolerated.
Except for IL-1β, other pro-inflammatory cytokines are released during gout arthritis, including TNFα and IL-6. Some authors tried TNFα or IL-6 blockade, to treat refractory polyarticular tophaceous chronic gouty arthritis. Few case reports have reported a good efficacy of TNFα inhibitors (infliximab, etanercept) and anti-IL6R agent tocilizumab (sub-cutaneous and intravenous) in these patients (19, 20). However, the level of evidence is low, and there are no published controlled trials, observational studies or even case series to support their use in gout.

Advances for hyperuricemia

Pegloticase

Pegloticase is a recombinant uricase administered intravenously that degrades urate in allantoin, a soluble metabolite.
2 RCTs published in 2011 included 225 patients with severe gout who are refractory to allopurinol or intolerant. They were treated with pegloticase or placebo for 6 months. In the pegloticase group, 38 % of patients responded (serum urate level < 360 µmol/l for ≥ 80 % of the time between months 3 and 6) versus 0 % in the placebo group (21). However, the use of pegloticase was impaired by a significant rate of infusions-related reactions (IRR) (> 25 %) and a loss of efficacy related to the development of antidrug antibodies that increase pegloticase clearance (22).

Therefore, following an encouraging open-label study, an RCT (MIRROR trial) was conducted that included 152 patients with uncontrolled gout and failure or intolerance to ULT who were treated by pegloticase and oral methotrexate (MTX) 15 mg/week or pegloticase and placebo for one year (23). Patients treated with MTX and pegloticase showed a higher response rate (60 % versus 31 %) at one year, and fewer IRR (4 % versus 31 %, all occurred during the first 6 months). Of patients with tophi at baseline, the proportion with a resolution of ≥ 1 tophi was 54 % (versus 31 %) after one year of treatment (24).
The FDA has approved pegloticase in treating chronic gout in patients who are refractory to conventional therapy since 2010. The EMA also approved pegloticase but withdrew it at the manufacturer’s request in 2013.

New xanthine oxidase inhibitors (XOI)

Allopurinol and febuxostat are well established XOIs and are effective urate lowering drugs. However, safety concerns in specific situations (allopurinol hypersensitivity syndrome for allopurinol and cardiovascular safety for febuxostat) as well as drug intolerance mean that alternatives are needed. Two recent additions are topiroxostat and tigulixostat. Both are non-purine xanthine oxidase inhibitors.
Topiroxostat has been available since 2013 in Japan (25, 26), but not yet marketed in the EU or the US. Tigulixostat showed dose-dependent efficacy in urate lowering in phase 2 studies but has not yet undergone comparison with standard agents (27).

SGLT2 inhibitors

SGLT2 inhibitors (canagliflozin, dapagliflozin, empaglifozin and others) are drugs that promote the renal excretion of glucose thus reducing blood sugar levels and their use has revolutionized the management of diabetes, heart failure as well as chronic kidney disease (CKD). The principal mode of action is inhibition of glucose reabsorption by SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2) in the proximal renal tubule. Other mechanisms of action (inhibition of sodium transport, inhibition of oxidative stress and inflammation and glomerular pressure) may explain their beneficial effects in heart failure and CKD. As metabolic, renal and cardiac disease are major co-morbidities in the gout population, drugs that act on multiple clinical targets in the same disease are of considerable interest. A recent review has succinctly summarized the available evidence of SGLT2 inhibitor’s effects in relation to gout (28).

SGLT2 inhibitors are capable of lowering serum urate; in a meta-analysis of 62 SGLT2 inhibitor trials, the mean lowering of sUA observed was –37 umol/L (variations in sUA lowering effect were observed across the drug class) and this effect appears to be independent of the blood sugar levels (29). Urate lowering also appears to be independent of the level of renal impairment for dapagliflozin and empagliflozin (reviewed in (28)) and the concomitant intake of different urate lowering drugs (30). There are no specific studies that targeted the gout population, but gout patients were included in a number of trials of SGLT2 inhibitors and secondary analyses of the data showed that the incidence of gout flares was decreased by around 50 % in patients on SGLT2 inhibitors (28), and cohort studies of health-care databases also showed that incident gout was also reduced by a similar amount. The urate lowering mechanism of SGLT2 inhibitors is postulated to be via increasing urinary glucose excretion, which competes with urate for reabsorption by the renal transporter SLC2A9 (Glut 9); another mechanism may be an inhibitory effect on the urate transporter SLC22A12 (URAT1) (31).
The accumulated data suggest that SGLT2 inhibitors may be a useful adjunct to conventional ULT in gout, particularly in patients with cardiometabolic co-morbidities. There is no current data to support its use as a primary ULT.

Colchicine prophylaxis on starting ULT

When patients start ULT, gout flares are frequently triggered and reach a peak within the first 6 months before gradually reducing in frequency (32). These “paradoxical flares” have motivated clinicians to recommend flare prophylaxis for up to 6 months at the start of ULT in treatment guidelines. A recent study has addressed the question if slow upward titration of ULT (using allopurinol) can obviate the need for colchicine prophylaxis. Stamp and colleagues performed a RCT comparing low-dose colchicine (0.5 mg daily) with placebo during the first 6 months of allopurinol treatment. The dose of allopurinol was increased by 50 mg per month until the target sUA level of 360 umol/L was reached (33). They found that patients on placebo had more flares in the first 6 months compared to the treated group, but by 12 months, both groups had similar (but reduced) flare frequency. Based on these results, the recommendation of prophylaxis with colchicine is maintained when starting ULT.

Patient information and education

Doherty et al have shown in a randomized controlled trial that gout management outcomes (in terms of achieving target sUA levels, flare rate) are significantly improved when drug therapy is accompanied by a nurse-led patient education and follow-up program when compared to usual care (34, 35). Subsequent analyses also showed that the nurse-led care group showed greater satisfaction, was better informed about gout, and had a lower flare rate than the control group. However, these results are contingent on the health care setting, as the trial described was performed in the UK. It is likely that other approaches can influence treatment outcome. In the US, a trial comparing pharmacist-led intervention (information about the disease, telephone follow up and dose adjustment of allopurinol) showed that adherence (> 80 % of days on treatment) and achieving the sUA target of 6 mg/dL were significantly greater in the pharmacist-led arm compared to usual care (36). Finally, a trial performed in Scotland, whereby patients were randomized to receive a program to improve gout self-management (in the form of a uric acid meter for home monitoring of sUA levels, combined with an application on a smartphone to enhance awareness of treatment targets) had better rates of achieving target sUA (70 % vs. 15 %) at 6 months compared to usual care (37). These studies demonstrate that different strategies can be effective in improving treatment adherence and outcome, and the precise approach needs to consider local factors.

Dr. med. Alexandre Dumusc

Service de Rhumatologie, Département de l’Appareil Locomoteur
Centre hospitalier universitaire vaudois
Av. Pierre Decker
1005 Lausanne

alexandre.dumusc@chuv.ch

Dr. Alexander So

Service de Rhumatologie,
Département de l’Appareil Locomoteur
Centre hospitalier universitaire vaudois
Av. Pierre Decker
1005 Lausanne

The authors have declared no conflicts of interest in connection with this article. w

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Bildgebung bei Kristallarthropathien

Einleitung

Die Verwendung radiologischer Methoden zur Diagnose von Kristallarthropathien reicht zurück in die erste Hälfte des 20. Jahrhunderts und ist seither laufend im Wandel. Waren es zu Beginn nahezu ausschliesslich Verkalkungen, welche als direkte Auswirkung von Kristalldeposition in Gelenken beschrieben wurde, beschränkte sich die Dia­gnostik zu Anfangszeiten daher auch auf die Detektion solcher Verkalkungen mittels konventioneller Radiographie. Beispielsweise beschrieb Calthrop bereits 1946 die Dia­gnose von Gicht mittels Röntgenbildgebung (1).

Die zunehmende Komplexität der bildgebenden sowie mikroskopischen Methoden führte insbesondere in den vergangenen zwei Jahrzehnten zunehmend dazu, dass sowohl verschiedene Arten von Kristalldepositionen in ein und demselben Gelenk nachweislich koexistent sein können als auch sehr subtile Weichteilveränderungen bereits lange vor bildgebender manifester Deposition makrosko­pischer Verkalkungen mittels moderner Radiodiagnostik detektiert werden. In Kombination mit rasenden Entwicklungen auf dem Gebiet der Therapie von Kristallarthropathien und ihren zugrunde liegenden Systemerkrankungen resultierte daher eine zunehmend differenzierte Ansicht und Interpretation an Bildbefunden, verglichen zum «State of the Art» noch vor wenigen Jahren. Erkenntnisse um verschiedene Gruppen führten dazu, dass reine Bildbefunde zunehmend im gesamten Kontext der Systemerkrankung gesetzt und so radiologisch interpretiert werden sollten. Eine Abhilfe zum besseren Verständnis von Kristallarthropathien und ihren radiologischen Befunden liefern die unregelmässig erscheinenden Guidelines und Empfehlungen hinsichtlich Bildgebung bei Gicht und anderen Kristall­arthropathien der European League Against Rheumatism (EULAR), an welchen jeweils ein breites Konsortium an rheumatologischen, radiologischen und anderen Autorinnen mitwirken. Die neuesten Empfehlungen aus dem Jahr 2023 beleuchten zunehmend auch die Relevanz neuartiger Modalitäten und unterstützender Mechanismen, beispielsweise auf multispektraler Schnittbildgebung (2).

In den nachfolgenden Kapiteln werden einerseits grund­legende technische Aspekte der verschiedenen radiologischen Modalitäten beleuchtet sowie andererseits Vorteile und Limitationen diskutiert. Abschliessend werden alle relevanten Subtypen von Kristallarthropathien gesondert diskutiert und diagnostische Möglichkeiten und typische Zeichen für die jeweilige Erkrankung erörtert. Abschliessend widmet sich dieser Artikel den neuesten Empfehlungen der European League Against Rheumatism (EULAR) und fasst diese einfach und mit Fokus auf praxisrelevante Informationen zusammen.

Radiologische Modalitäten bei ­Kristallarthropathien

Konventionelle Radiographie

Das konventionelle Röntgen bleibt die am weitesten verbreitete Bildgebungstechnik bei der Erstbeurteilung von Gelenkerkrankungen. Aufgrund der breiten Verfügbarkeit und guten Kosteneffizienz werden Röntgenbilder weiterhin in der Abklärung von Arthropathien üblicherweise frühzeitig und niederschwellig als erste bildgebende Me­thode eingesetzt. Die Röntgenbildgebung nutzt ionisierende Strahlung, um Bilder der inneren Strukturen des Körpers zu erstellen. Wenn Röntgenstrahlen den Körper durchdringen, werden sie je nach Dichte in unterschiedlichen Mengen von verschiedenen Geweben absorbiert. Knochen, die Kalzium enthalten, absorbieren mitunter den grössten Anteil der Strahlung und erscheinen auf Röntgenfilmen daher besonders deutlich, während Weichteile weniger absorbieren und in verhältnismässig ähnlichen Grautönen erscheinen. Dieser Kontrast ermöglicht die Visualisierung insbesondere von Skelettstrukturen und anderen kalziumbasierten Strukturen bzw. Gewebetypen mit hoher Ordnungszahl. Röntgenaufnahmen eignen sich besonders gut zur Aufdeckung fortgeschrittener, chronischer Gelenk­veränderungen, die von Kristallarthropathien betroffen sind (3). Typische Befunde chronischer Gelenkdegeneration sind u.a. eine Verengung des Gelenkraums und subchondrale Sklerose (erhöhte Knochendichte unter dem Knorpel). Bei Kristallarthropathien kann insbesondere die Deposition von röntgendichten Kristallen in Projektion auf den Gelenkspalt diagnostisch wegweisend sein. Hinzu kommen z. B. bei fortgeschrittenen Fällen der Gicht Weich­teilmassen, welche mit unterschiedlichem Verkalkungsgrad um Gelenke als sogenannte Tophi detektierbar sind.

Bei diagnostizierten Kristallarthropathien ist die langfristige Überwachung des Krankheitsverlaufs von entscheidender Bedeutung. Röntgenaufnahmen werden häufig verwendet, um das Fortschreiten von Gelenkschäden im Laufe der Zeit zu verfolgen. Regelmässige Bildgebung kann helfen, die Wirksamkeit von Behandlungen zu beurteilen, indem sie das Ausmass von Gelenkschäden und anderen strukturellen Veränderungen über Zeiträume hinweg vergleicht. Die strukturellen Erkenntnisse der Röntgenbildgebung helfen bei der Planung medizinischer oder chirurgischer Behandlungen. Beispielsweise kann eine erhebliche Gelenkschädigung Anlass zu Überlegungen zu einem chirurgischen Eingriff geben. Ebenso können Anzei­chen einer akuten Verschlechterung zu Anpassungen der pharmakologischen Behandlung führen, um die Krankheit besser zu bewältigen. Die Röntgenbildgebung bietet insge­samt mehrere Vorteile, die sie zu einem wertvollen Instrument bei der Behandlung von Kristallarthropathien macht. Röntgengeräte sind in medizinischen Einrichtungen allgegenwärtig und machen diese Form der Bildgebung für die meisten Patienten zugänglich. Die Auswertung und Interpretation sind quasi in Echtzeit möglich. Diese Modalität ist meist kostengünstiger als andere bildgebende Verfahren, was sie zu einer effizienten Option sowohl für Erstdiagnose als auch für Monitoring bzw. Nachsorge macht.

Diesen Vorteilen steht insbesondere die reduzierte Darstellungsmöglichkeit von Weichteilstrukturen entgegen. Röntgenstrahlen sind oft nicht in der Lage, frühe Stadien von Kristallablagerungen und Entzündungen zu erkennen, welche strukturellen Schäden vorausgehen. Hinzu ist formal in der wiederholten Exposition gegenüber Röntgenstrahlen mit ionisierender Strahlung Sparsamkeit geboten, da diese möglicherweise schädliche Wirkungen birgt und somit eine sorgfältige Abwägung der Häufigkeit der Applikation indiziert ist («As Low As Reasonably Achievable») (4). Insgesamt ist jedoch die angewandte Dosis im Rahmen von Röntgenuntersuchungen des Extremitätenskeletts verhältnismässig gering.

Ultraschall

Medizinischer Ultraschall oder Sonographie nutzt hochfrequente Schallwellen, in der muskuloskelettalen Bildgebung üblicherweise zwischen 12 und 24 MHz, um Bilder oberflächlicher Weichteilstrukturen zu erstellen. Die Schallwellen werden von einer Sonde ausgesendet und beim Auftreffen auf verschiedene Gewebe reflektiert. Dadurch können Organe, Muskeln und Gelenke sichtbar gemacht werden. Im Bereich der Rheumatologie ist Ultraschall aufgrund seiner Fähigkeit, Echtzeitbilder von Weichgewebe zu lie­fern, zu einem Werkzeug von immensem Wert geworden.

Kristallarthropathien sind durch die Ablagerung von Kristallen in und um die Gelenke gekennzeichnet. Diese Ablagerungen führen zu Entzündungen und degenerativen Veränderungen, die sich im Ultraschall hervorragend darstellen lassen. Seine hohe Auflösung ermöglicht die Visualisierung von diagnostischen Zeichen von Depositionen in und um Gelenke. Diese Merkmale werden typischerweise als echoreiche (helle) Verstärkungen auf Ultraschallbildern dargestellt. Über die Kristallerkennung hinaus hilft Ultraschall dabei, den Entzündungsgrad im Weichteilgewebe zu beurteilen. Eine Synovialhypertrophie, ein erhöhter Blutfluss durch das Dopplersignal und Gelenkergüsse können als Hinweise auf eine aktive Ent­zündung sichtbar gemacht werden (5). Im Laufe der Zeit führen wiederholte Entzündungen zu Gelenk- und Weich­teilschäden, die auch mittels Ultraschallbildgebung überwacht werden können. Der Einsatz von Ultraschall bei Kristallarthropathien geht allerdings über die Diagnostik hinaus. Er ist hilfreich bei gezielten Interventionen, z. B. Gelenkaspirationen und Injektionen. Die Echtzeitbildgebung ermöglicht eine präzise Platzierung der Nadeln, was die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Verfahren erhöht.

Während Röntgenstrahlen und MRT auch bei der Dia­gnose und Überwachung von Kristallarthropathien ein­gesetzt werden, bietet Ultraschall mehrere entscheidende Vorteile. Ultraschall liefert sofortiges visuelles Feedback, welches für die Beurteilung der dynamischen Gelenkfunktion und die Wahl der Behandlung von entscheidender Bedeutung ist. Im Gegensatz zu Röntgenstrahlen ­kommt beim Ultraschall keine ionisierende Strahlung zum Einsatz, was die wiederholte Anwendung sicherer macht und sich besonders für gefährdete Bevölkerungsgruppen wie schwangere Frauen und junge Menschen eignet. Die kostengünstige und mobile Verfügbarkeit ist ein klarer Vorteil gegenüber MRT- und CT-Geräten. Demgegenüber steht als besondere Herausforderung die Abhängigkeit der Untersuchungsqualität vom Bediener sowie die begrenzte Durchdringung in tiefere Gewebeschichten beispielsweise bei adipösen Patienten (6).

Computertomographie

Bei der Computertomographie (CT) werden mehrere Röntgenmessungen aus unterschiedlichen Winkeln kombiniert, um Querschnittsbilder des Körpers zu erstellen. Diese Bilder können dann digital zusammengesetzt werden, um ein dreidimensionales Bild der inneren Strukturen des Patienten zu erstellen. Diese Methode ermöglicht eine aussergewöhnliche Detailgenauigkeit, insbesondere der Knochen, und liefert gleichzeitig wichtige Einblicke in den Zustand des Gewebes rund um die Gelenke. Bei Kristallarthropathien ist die CT wertvoll, da sie winzige Veränderungen in der Knochenstruktur erkennen und Kristallablagerungen sichtbar machen kann, die auf Standardröntgenaufnahmen möglicherweise nicht erkennbar sind. CT-Scans sind effektiv bei der Identifizierung von Erosionen und Verkalkungen, die bei fortgeschrittenen Kristallarthropathien typisch sind (7). Selbst kleine Tophi und verkalkte Ablagerungen im Weichteilmantel können erkannt werden und so einen Hinweis auf das Ausmass einer Erkrankung geben.

Im Vergleich zum Röntgen bietet das CT eine bessere Beurteilung der Knochenintegrität und des Gelenkraums, insbesondere in komplexen anatomischen Regionen wie der Wirbelsäule und dem Becken, die bei Projektionsaufnahmen mittels Röntgen sonst durch Überlagerungen limi­tiert beurteilbar sind. Detaillierte CT-Bilder sind darüber hinaus bei Planung chirurgischer Eingriffe von hohem Wert, da dreidimensionale Rekonstruktionen helfen, die genaue anatomische Anordnung und das Ausmass der Schädigung zu verstehen, was für erfolgreiche chirurgische Ergebnisse von entscheidender Bedeutung ist. Die CT lie­fert detailliertere Bilder von Knochen und Weichteilgewebe als die herkömmliche Radiographie, was in komplexen Fällen, in denen präzise anatomische Details erforderlich sind, besonders nützlich ist. Moderne CT-Scans sind schnell durchgeführt und in der Schweiz gut verfügbar. Im Vergleich zum konventionellen Röntgen bedeuten CT-Untersuchungen signifikant höhere angewandte Strahlendosen, was bei wiederholter Anwendung ein theoretisches Risiko darstellt. Bei der Erkennung früher Weichteilveränderungen sind CT-Scans darüber hinaus technisch bedingt Methoden wie MRT und Ultraschall unterlegen. Hinzu kommt, dass CT-Scans im Allgemeinen teurer sind als Röntgenaufnahmen und in kleineren medi­zinischen Einrichtungen bzw. bei Erstdiagnostik kaum zum Einsatz kommen.

Dual-Energy-basierte und Photon-Counting-­Detektor Computertomographie

Fortschrittliche CT-bildgebende Verfahren verwenden unterschiedliche Röntgenenergiespektren, um zwischen Materialien ähnlicher Dichte, aber unterschiedlicher Atomzusammensetzung zu unterscheiden. Die sogenann­te Dual-Energy CT (DECT) kann Bilder erstellen, die von zwei unterschiedlichen Röntgenenergiespektren stammen. Mittels komplexer Nachbearbeitung und Spezialsoftware ist im Nachhinein möglich, Aussagen über die atomare Zusammensetzung von Materialien zu treffen (8, 9). Die DECT kann insbesondere urathaltige Ablagerungen von anderen, vorwiegend kalziumbasierten Verkalkungen unterscheiden, indem die Materialzusammensetzung anhand der Schwächungsprofile bei unterschiedlichen Energien charakterisiert wird. Diese sogenannte Möglichkeit der Materialdifferenzierung zwischen verschiedenen Arten von Kristallen und anderen Substanzen im Gewebe ist einzigartig für Multi-Energie-CT-Methoden. In jüngster Vergangenheit sind zusätzlich Photonenzähldetektoren (PCD) in der CT-Bildgebung (PCD-CT) als vielverspre­chende Technologie aufgekommen (10). Dadurch kann die Bildqualität im Vergleich zum herkömmlichen CT deutlich verbessert werden, sodass hochauflösende Bilder bei geringerer Strahlendosis produziert werden. Auch hier ist Materialdifferenzierung durch Auswertung von Bildern verschiedener Röntgenenergiespektren möglich (11).

Magnetresonanztomographie

Die Magnetresonanztomographie (MRT) ist ein komple­xes Bildgebungsverfahren, das den Ansatz zur Diagnose und Behandlung verschiedener Erkrankungen des Bewegungsapparates, einschliesslich Kristallarthropathien, ebenfalls verändert hat. Die MRT nutzt starke Magnete und Radiowellen, um detaillierte Bilder von Organen und Geweben im Körper zu erzeugen. Im Gegensatz zu Röntgen- oder CT-Scans ist die MRT nicht auf ionisierende Strahlung angewiesen, was sie auch bei wiederholter Anwendung unbedenklich macht. Sie liefert hochauflösende Bilder von Weichgeweben wie Muskeln, Sehnen, Bänder und Knorpel sowie Knochenmark. Mit Hinblick auf Kristallarthropathien ist die MRT effektiv bei der Identifizierung früher und subtiler Veränderungen des periartikulären Weichteilgewebes, die mit diesen Erkrankungen einhergehen. Die Empfindlichkeit der MRT ermöglicht es, frühe entzündliche Veränderungen in Weichteilen und Syno­vialmembranen sowie Knochenmarködeme zu erkennen, lange bevor diese Veränderungen auf Röntgen- oder CT-Scans sichtbar werden. Diese Früherkennungsfähigkeit ist entscheidend für den Beginn einer Behandlung, bevor es zu erheblichen Gelenkschäden kommt. Mit der MRT können Ablagerungen von Kristallen wie Mononatrium­urat und Calciumpyrophosphat sichtbar gemacht werden. Während die Kristalle selbst nicht immer sichtbar sind, sind die Entzündungen und Gewebeveränderungen, die sie hervorrufen, auf MRT-Scans deutlich erkennbar und teils fast pathognomonisch (12). Die MRT eignet sich hervorragend zur Beurteilung der Integrität von Gelenkstrukturen, einschliesslich Knorpelverlust, Knochenerosion und Synovialproliferation. Diese Merkmale sind entscheidend für die Beurteilung der Schwere der Erkrankung und die Überwachung des Fortschreitens oder des Ansprechens auf die Behandlung.

Demgegenüber stehen primär die hohen Kosten von MRT-Untersuchungen sowie die verhältnismässig redu­zierte Verfügbarkeit von MRT-Geräten. Die Durchführung von MRT-Scans dauert ausserdem auch deutlich länger als andere Modalitäten und findet in einer engen langen Röhre im Liegen statt. Dies stellt insbesondere für Patienten, die Schmerzen oder Schwierigkeiten, ruhig zu bleiben, haben, ein Problem dar. Darüber hinaus ist die Anwendung bei bestimmten Patientengruppen, beispielsweise Trägern von Herzschrittmachern, aufgrund der starken Magnetfelder nur eingeschränkt möglich.

Bildgebung bei Kristallarthropathien

Gicht

Gicht ist die klinisch symptomatische Form einer längerfristigen Ablagerung von Uratkristallen (üblicherweise Mononatriumurat) in Gelenken und anderen Weichteilgeweben. Mit einer Prävalenz von etwa 1 bis 6 % mit vermehrter Häufigkeit in den westlichen Ländern sowie einzelnen Ethnien ozeanisch-pazifischer Herkunft stellt die Gicht die häufigste Form der entzündlichen Arthritis dar. Das aktuelle Stufenkonzept des Krankheitsverlaufs der Gicht versteht, dass Uratdeposition bereits vor der klinischen Manifestation einer Gicht inkl. typischen «Flares» und Tophus-Bildung stattfindet.

Daher und aufgrund des Fakts der häufigen Fehldiagnose oder verzögerten Diagnose einer Gicht respektive Hyperurikämie wird der Bildgebung seit knapp zwei Jahrzehnten eine immer wichtiger werdende Rolle in der Frühdiagnostik zugewiesen. Im Jahr 2016 erschienen mit einer EULAR- Richtlinie evidenzbasierte Empfehlungen für die Diagnose von Gicht, welche neben der Aspiration von Synovialflüssigkeit und klinischen Merkmalen auch bildgebenden Me­thoden zur Erkennung einen diagnostischen Stellenwert attestierten (13). Im Jahr 2018 sowie in den aktuellen Empfehlungen zur Verwendung von Bildgebung bei Kristallarthropathien wurden diese bildgebenden Kriterien weiter spezifiziert sowie neuere Methoden wie DECT explizit genannt (2, 13). Röntgenaufnahmen können in den frühen Stadien der Erkrankung unauffällig sein. Im fortgeschrittenen Stadium zeigen sich typische radiologische Zeichen wie gelenknahe Erosionen mit überhängenden Rändern, auch «rat bites» genannt. Diese Erosionen sind oft asymmetrisch und können von Weichteilschatten begleitet sein, die auf die Ablagerung von Tophi hinweisen. Tophi sind aggregierte Ablagerungen von Uratkristallen, die oft in den Weichteilen um die Gelenke herum sichtbar sind. Diese äussern sich meist durch wolkenartige Verdichtungen.

Der Ultraschall hingegen ist bereits sensitiv zur Detektion von Gicht in frühen Stadien. Ein charakteristisches Zei­chen ist das sogenannte Doppelkonturzeichen, bei dem eine hyperechogene Linie auf der Gelenkknorpeloberfläche zu sehen ist, die durch die Ablagerung von Uratkristallen verursacht wird (14). Zudem können Ultraschalluntersuchungen Tophi als hyperechogene, inhomogene Strukturen darstellen, oft mit posteriorer Schallauslöschung.

Die MRT ist besonders nützlich zur Beurteilung von Gicht, wenn die Diagnose unklar ist. Typische Befunde bei Gicht umfassen synoviale Hypertrophie und Entzündungen, die durch Uratkristallablagerungen verursacht werden und bei der keine anderen kausalen Gründe identifiziert werden können. Tophi erscheinen in der MRT als Läsionen mit variabler Signalintensität, häufig mit einer hypointensen Kapsel und zentraler T1- und T2-gewichteten Hyperintensität. Die MRT ist auch nützlich, um Komplikationen wie Sehnenrisse und Knochenmarködeme zu beurteilen.

Die CT ist besonders wertvoll zur Darstellung der knöchernen Veränderungen und Tophi bei Gicht. Eine typische CT-Aufnahme zeigt hyperdense, gut abgrenzbare Tophi, die sowohl intraartikulär als auch extraartikulär auftreten können. Die DECT zeigt nach entsprechender Nachbearbeitung Uratkristalle in den charakteristischen farbcodierten Karten in Grün an (Abb. 1).

CPPD

Die Diagnostik der Arthropathie durch Ablagerung von Kalziumpyrophosphat, der sogenannten Calcium Pyrophosphate Deposition Disease (CPPD), ist verhältnismässig noch komplexer im Vergleich zur Gicht. Dies führte unter anderem dazu, dass erst seit vergangenem Jahr eine evidenzbasierte Definition der Erkrankung existiert, welche von ACR und EULAR vertreten wird (15). Auch in der Diagnostik der CPPD spielen die bildgebenden Kri­terien eine zunehmend grösser werdende Rolle, sodass in den aktuellen Empfehlungen bildgebende Merkmale einen existenziellen Anteil an Punkten des empfohlenen Scoring-Systems bilden. Darüber hinaus wird die CPPD als erwiesen interpretiert, wenn ein positives Resultat im Aspirat von Synovialflüssigkeit vorliegt oder pathognomonische klinische und bildgebende Befunde ohne Vorhandensein von Exklusionskriterien vorliegen (15). Konventionelle Röntgenaufnahmen sind oft die erste diagnostische Massnahme bei Verdacht auf CPPD.

Diese Aufnahmen können Verkalkungen im Knorpel (Chondrocalcinose) und gelegentlich auch in den Weichteilen sichtbar machen. Chondrocalcinose zeigt sich typischerweise als lineare Verkalkungen im hyalinen Knorpel und im fibrillären Knorpel der Menisci und Bandscheiben. Häufig sind Kniegelenke, Handgelenke und Symphyse betroffen. Als weiteres diagnostisches Zeichen sprechen Knorpelschäden und knöcherne Veränderungen wie subchondrale Zysten und Osteophyten, aber auch subchondrale Sklerosen und eine eher diffuse Verengung des Gelenkraums für eine CPPD. Erosionen, sofern vorhanden, sind im Gegensatz in der Regel weniger klar definiert (Abb. 2).

Im Ultraschall hingegen äussern sich als Pendant zu den konventionell radiologischen Verkalkungen echogene, li­neare Strukturen im Knorpel, die oft parallel zur Oberfläche des Knorpels verlaufen. Das wichtigste Ultraschallmerkmal ist somit das Vorhandensein linearer oder punktförmiger echoreicher Signale im hyalinen Knorpel und Faserknorpel, bekannt als «Ultraschall-Chondrocalcinose». Die Sonographie kann auch kristallinduzierte Synovitiden und Bursitiden aufdecken. Die primäre Rolle der Computertomographie besteht in der Darstellung von Verkalkungen bei sekundär arthrotischen Gelenken, für welche ein chirurgischer Gelenkersatz geplant ist. Hinzu ist auch bei der CPPD die DECT hilfreich, um das Vorhandensein anderer Kristalle wie Harnsäurekristalle zu differenzieren. Ein typisches MRT-Merkmal bei CPPD ist eine niedrige bis mittlere Signalintensität von Verkalkungen in T1- und T2-gewichteten Sequenzen. Die MRT hilft insbesondere bei der Beurteilung von CPPD im Zusammenhang mit Knorpelschäden und anderen differenzial­diagnostischen intraartikulären Pathologien.

BCPD

Bei der Deposition von Basiskalziumphosphaten (BCP), wie z. B. Calciumhydroxyapatit, handelt es sich um eine weitere spezifische Form von Kristallarthropathien. Die BCPD wird erstmals meist mittels Röntgen diagnostiziert, wobei Verkalkungen in den Weichteilen, insbesondere um die Gelenke, sichtbar gemacht machen. Ein besonders häufiger Befund sind dichte, amorphe Verkalkungen um Sehnen und Bänder. Bei der Tendinitis calcarea, einer häufigen Manifestation der BCPD, manifestieren sich Depositionen am häufigsten im Bereich der distalen Supraspinatussehne. Der Ultraschall bietet eine hohe Sensitivität bei der Detektion von BCPD-Verkalkungen. Diese zeichnen sich durch echogene, dichte Strukturen mit posteriorer Schallauslöschung aus (Abb. 3). Diese Methode ist besonders nützlich für die Beurteilung der Schulter, wo die BCPD am häufigsten in der Rotatorenmanschette auftritt. In der MRT können BCP-Verkalkungen indirekt durch Signalintensitätsveränderungen und umgebende Entzündungsreaktionen identifiziert werden. Hierbei ist eine niedrige Si­gnalintensität der Verkalkungen in T1- und T2-gewichteten Sequenzen typisch. Dies ist besonders hilfreich bei der Beurteilung von BCPD im Zusammenhang mit Sehnenschäden und Enthesiopathien.

Die Computertomographie beurteilt hinsichtlich BCPD im Wesentlichen makroskopische Verkalkungen. In der Regel wird die CT jedoch hauptsächlich nur verwendet, wenn Röntgenaufnahmen unspezifisch sind oder wenn eine detailliertere Beurteilung von Verkalkungen erforderlich ist. Analog zum Prinzip bei zuvor genannten Kristalldepositionen kann die DECT auch im Fall der BCPD spezifisch angewandt werden, um diese z. B. von Harnsäurekristallen zu differenzieren. Ein essenzielles diagnostisches Zei­chen der BCPD ist das Fehlen von Knochenerosionen, was BCPD von anderen kristallinen Arthropathien wie der Gicht unterscheidet.

EULAR-Empfehlungen zur Verwendung von Bildgebung bei Kristallarthropathien

In den aktuellen Empfehlungen der EULAR konnte man sich auf grundlegende Prinzipien und Empfehlungen für die Verwendung von Bildgebung bei den jeweiligen Formen von Kristallarthropathien sowie zur generellen Anwendung von bildgebender Diagnostik festlegen. Die Bildgebung bei Kristallarthropathien gilt als komplex und anspruchsvoll. Während Bildgebung die Möglichkeit bietet, unabhängig von klinischer Symptomatik Aussagen über das Ausmass an Kristalldeposition, den Entzündungsgrad sowie die strukturellen ossären und Weichteilschäden zu machen, zeigt sie auch Abnormalitäten, die möglicherweise nicht in Zusammenhang mit der klinisch symptomatischen Mani­festation einer Kristallarthropathie stehen oder damit korrelieren. Daher sollten stets anamnestisch-klinische als auch laborchemische und (histo-)pathologische Befunde bei der radiologischen Diagnostik bereitstehen respektive in der Bildbefundung berücksichtigt werden. Aufgrund der Komplexität der Diagnostik ist ausserdem empfohlen, Bildgebung bei entsprechend ausgebildeten und erfahrenen Experten durchzuführen. Darüber hinaus sollten beim klinischen Verdacht einer Kristallarthropathie neben symptomatischen Regionen bzw. Gelenken auch krankheitstypische Lokalisationen untersucht werden wie Me­tatarsophalangealgelenke (Gicht), Knie- und Handgelenke (CPPD) sowie Schultern (BCPD).

Die Bildgebung von Gicht wird nunmehr mittels Ultraschall und DECT empfohlen, jedoch nicht mittels konventioneller Röntgenbildgebung. Neu besteht die Empfehlung, dass typische bildgebende pathognomonische Zeichen wie die «Doppelkontur» oder eindeutige Tophi im Ultraschall bzw. die positive Farbcodierung (grüne Spots) urathaltiger Weichteilformationen in verifizierten DECT-Analysetools als beweisend angenommen werden können und somit eine weitere Abklärung mittels Aspiration von Synovialflüssigkeit überflüssig wird. Hinsichtlich des Krankheitsmonitorings sind ebenfalls Ultraschall und DECT empfohlen. Im Fall von Verlaufsbildgebung könnten zusätzlich die Ausmessung von farbcodierten Ablagerungen in der DECT respektive die Volumetrie von Tophi im Ultraschall zukünftig für die Evaluierung und Vorhersage klinischer Flares relevant werden. Bei Nichtverfügbarkeit beider radiologischer Methoden ist ein Monitoring mittels konventionellen Röntgens möglich, um zumindest strukturelle ossäre Veränderungen zu detektieren.

Unabhängig von der Empfehlung zum Monitoring bleibt die Wahl des Intervalls der bildgebenden Verlaufskontrollen variabel, da der mannigfaltige klinische Verlauf bei diesen Erkrankungen keine Aussage zulässt über vernünftige Intervallzeiträume. Diese sollen daher in Abhängigkeit der klinischen Dynamik gewählt werden. Hinsichtlich Aspirationsdiagnostik von Synovialflüssigkeit wird aus­serdem empfohlen, US-gezielt zu punktieren, sofern die übliche Technik und Wahl der Punktionsstelle anhand anatomischer Merkpunkte frustran verläuft oder aufgrund diverser Umstände erschwert erscheint.

Zusammenfassung
Kristallarthropathien werden zunehmend durch die Verwendung von Bildgebung diagnostiziert sowie deren Verlauf unter Therapie kontrolliert. Neuartige bildgebende sowie pathologische und labordiagnostische Methoden resultierten in einem neuen Verständnis von Kristalldeposition in Gelenken. Insbesondere die immer häufiger bewiesene Koexistenz mehrerer Kristallsorten innerhalb eines Gelenks oder einer Person führt dazu, dass sich in den diagnostischen und therapeutischen Guidelines ein langsamer Paradigmenwechsel hin zu vermehrter non-invasiver Diagnostik abzeichnet. Damit werden die Diagnostik und Behandlung aber auch deutlich komplexer, was eine regelmässige Auseinandersetzung mit aktuellen Empfehlungen verlangt. Durch moderne diagnostische Methoden, wie z. B. PCD-CT im radiologischen Bereich, oder Raman-Spektroskopie im labormedizinischen Bereich, werden Gelenkbeteiligungen systemischer Erkrankungen immer früher erkannt werden, wodurch eine frühe Erkennung, noch vor einer klinischen Symptomatik, möglich wird. Fortschrittliche CT-Technologien wie DECT-CT und PCD-CT haben die Diagnoselandschaft für Kristallarthropathien erheblich verbessert. Durch die Bereitstellung detaillierter und differenzierter Bildgebungsfunktionen verbessern diese Technologien nicht nur die diagnostische Genauigkeit, sondern tragen auch zu effektiveren und gezielteren Behandlungsstrategien bei. Da sich diese Technologien weiterentwickeln und immer zugänglicher werden, wird erwartet, dass ihr Einfluss auf die Behandlung von Kristallarthropathien zunehmen wird.

Dr. med. univ. Florian Alexander Huber

Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie,
Universitätsspital Zürich

florian.huber@usz.ch

PD Dr. med. univ. Roman Guggenberger

Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie
Universitätsspital Zürich
Rämistrasse 100
8091 Zürich

jonas.getzmann@usz.ch

Die Autoren haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. Calthrop GT. X-ray diagnosis of gout. Rheumatism. 1946;3(3):43–49.
2. Mandl P, D’Agostino MA, Navarro-Compán V, et al. 2023 EULAR recommendations on imaging in diagnosis and management of crystal-induced arthropathies in clinical practice. Ann Rheum Dis. 2024;83(6):752–759. doi: 10.1136/ard-2023-224771.
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8. Omoumi P, Verdun FR, Guggenberger R, Andreisek G, Becce F. Dual-Energy CT: Basic Principles, Technical Approaches, and Applications in Musculoskeletal Imaging (Part 2). Semin Musculoskelet Radiol. 2015. p. 438–445. doi: 10.1055/s-0035-1569252.
9. Omoumi P, Becce F, Racine D, Ott JG, Andreisek G, Verdun FR. Dual-Energy CT: Basic Principles, Technical Approaches, and Applications in Musculoskeletal Imaging (Part 1). Semin Musculoskelet Radiol. 2015. p. 431–437. doi: 10.1055/s-0035-1569253.
10. Rajendran K, Petersilka M, Henning A, et al. First Clinical Photon-counting Detector CT System: Technical Evaluation. Radiology. 2022;303(1):130–138. doi: 10.1148/radiol.212579.
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Vorstellung unseres Redaktionsmitglieds Prof. Andreas Zeller

Die Sommerpause ist vorbei und wir starten mit viel Elan in den Herbst mit der Septemberausgabe.

In der aktuellen Ausgabe ist es mir eine Freude, Prof. Dr. med. Andreas Zeller als Mitglied unseres Redaktionsteams vorzustellen, mit dem ich einst an der Medizinischen Poliklinik des Universitätsspitals Basel gemeinsam als Oberarzt/-ärztin gearbeitet habe und zuletzt im eidgenössischen OSCE Reviewboard.

Das Feuer für die Hausarztmedizin entfachte für Andreas Zeller während seiner Zeit an der Medizinischen Poliklinik des Universitätsspitals Basel, worauf er 2005 einen Forschungsaufenthalt in England an der Academic Unit of Primary Health Care der University of Bristol absolvierte, wo er sich wissenschaftlich mit dem Thema Medikamenten-Adherence bei Patienten mit hohem Blutdruck beschäftigte. Ab 2010 arbeitete er je zur Hälfte klinisch in einer Hausarzt-Gruppenpraxis im Kleinbasel und als wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Hausarztmedizin Basel, wo er im September 2014 zum klinischen Professor für Hausarztmedizin an der Universität Basel berufen wurde. Seitdem leitet er das Universitäre Zentrum für Hausarztmedizin beider Basel und ist weiterhin als Hausarzt tätig. Die hausärztliche Nachwuchsförderung liegt ihm sehr am Herzen, auch betreibt er ein humanitäres Projekt im südlichen Moldawien.

In dieser Ausgabe finden Sie einen Artikel von Andreas Zeller zusammen mit Rahel Meienberger mit dem Titel «SGAIM-Qualitätsindikator – Medikamenten-Interaktionsprüfung bei älteren Personen mit Poly­pharmazie». Die Polypharmazie, sei es in der Hausarztpraxis oder im Spital, ist zunehmend eine Tatsache und auch eine wachsende Problematik. Umso wichtiger ist die wiederholte Frage an uns Behandelnde, die Medikamentenlisten bezüglich Notwendigkeit zu prüfen und selbstverständlich auf die Interaktionen zu achten. In diesem Artikel werden Medikamenteninteraktionen und Interaktionsprüfung im ambulanten (hausärztlichen) Klinikalltag in der besonders betroffenen Gruppe der älteren Patient/-innen mit Polypharmazie analysiert und präsentiert.

Zudem finden Sie in diesem Heft Empfehlungen der Swiss Memory Clinics zur Demenzbehandlung, die IHAMZ-Guidelines Venenthrombose Teil 2 und spannende Praxis-Fälle.

Wir wünschen Ihnen eine interessante Lektüre unserer Septemberausgabe PRAXIS.

PS: Die PRAXIS steht Ihnen als PubMed-gelistete und für den Facharzttitel akkreditierte Publikation zur Verfügung. Falls Sie einen für das inzwischen eingestellte Swiss Medical Forum geplanten Beitrag einreichen möchten, können Sie unkompliziert über diesen QR-Code bei der PRAXIS einreichen.

Prof. Dr. med. Dagmar Keller Lang

Chefärztin, Leiterin Notfall
Klinik Gut
7500 St. Moritz

d.keller@klinik-gut.ch

Betablocker nach Herzinfarkt?

Frage

Führt die Gabe von Betablockern bei Patienten nach einem Herzinfarkt und einer erhaltenen linksventrikulären Funktion (LVEF ≥ 50 %) zu einem Überlebensvorteil oder weniger Reinfarkten?

Hintergrund

Aktuelle Leitlinien empfehlen die Gabe von Betablockern nach einem akuten Myokardinfarkt (AMI). Der Stellenwert dieser Therapie ist aber zunehmend unklar, denn die Studien, die eine Reduktion der Mortalität nach Herzinfarkt um rund 20 % zeigten, stammen aus den 80er-Jahren und inkludierten hauptsächlich Patienten mit grossen Infarkten und eingeschränkter LVEF. Seitdem hat sich die Behandlung des AMI grundlegend verändert. Durch die in der Akuttherapie wirksamere Reperfusionsstrategie mit PTCA und drug-eluting-Stents kommt es selten zu einem ausgedehnten Myokardschaden und damit seltener zu einer Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF im Vergleich zur medikamentösen Lyse in der Prä-Katheter-Ära, die nur in ca. 70 % zu einer befriedigenden Revaskularisation führt.

Weitere Fortschritte gibt es seitdem in der Sekundärprävention durch den Einsatz von (initial dualen) Antithrombotika, potenten Lipidsenkern und Antagonisten des Renin-Angiotensin-Systems. Ob Betablocker im Kontext der heutigen Therapieoptionen bei Patienten mit normaler linksventrikulärer Funktion nach Infarkt von prognostischem Nutzen sind, ist in jüngerer Zeit nur in Beobachtungsstudien untersucht worden, die widersprüchliche Ergebnisse lieferten. Eine Schweizer Studie mit Daten von 4349 Postinfarktpatienten aus dem Jahre 2019, in der 63.6 % der Patienten nach Infarkt einen Betablocker verordnet bekamen, zeigte sogar ein verdoppeltes Risiko für Tod und ein erneutes schweres kardiovaskuläres Ereignis durch die Betablocker-Einnahme (1).

Die REDUCE-AMI-Studie (2) untersuchte daher die Frage, ob Postinfarkt-Patienten ohne Herzinsuffizienz von Betablockern profitieren sowie die Sicherheit der Therapie.

Studiendesign und Methodik

Die als prospektive, randomisierte, open-label (Patient und Prüfarzt nicht verblindet) konzipierte Studie wurde an 45 Zentren in Schweden, Estland und Neuseeland durchgeführt. Es wurden 5020 Patienten in der frühen Phase (Tag 1–7) nach einem Myokardinfarkt auf der Basis einer primär koronaren Herzerkrankung (AMI Typ 1) eingeschlossen, die vorgängig eine Koronarangiographie zur Dokumentation der obstruktiven KHK (Stenosegrad über 50 %, Flussreserve unter 80 %) und eine Echokardiographie zur Beurteilung einer normalen linksventrikulären Herzleistung (LVEF ≥ 50 %) erhalten hatten. Die Randomisierung erfolgte 1:1 für eine Langzeitbehandlung mit einem β1-selektiven Betablocker (Metoprolol 1. Wahl, Zieldosis wenigstens 100 mg, alternativ Bisoprolol mindestens 5 mg).

Outcomes/Endpunkte

Der primäre Endpunkt war eine Kombination aus Tod (jeglicher Ursache) oder erneuter Herzinfarkt. Sekundäre Endpunkte waren die Gesamtmortalität, kardiovaskulärer Tod, Myokardinfarkt und Hospitalisation aufgrund von Vorhofflimmern oder Herzinsuffizienz.

Zu den Sicherheitsendpunkten gehörten Hospitalisation wegen Bradyarrhythmie (Bradykardie, AV-Block II° oder III°, Schrittmacherimplantation), Hypotonie, Synkope sowie wegen Asthma oder COPD sowie wegen eines Schlaganfalls.

Resultate

2508 Patienten in der Interventionsgruppe erhielten nach dem Infarkt einen Betablocker (62 % Metoprolol, 38 % Bisoprolol), 2512 keinen. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 3.5 Jahre (IQR 2.2–4.7 Jahre). Das mittlere Alter der Patienten lag bei 65 Jahren (IQR 57–73), Frauen waren mit 22.5 % unterrepräsentiert. Die Koronarangiographie zeigte bei 55 % eine koronare 1-Gefässerkrankung (GE), bei 27 % eine 2-GE und bei 17 % eine 3-GE. 96 % der Patienten erhielten eine perkutane Koronarintervention, 4 % eine Koronararterien-Bypass-Operation.

Ein primäres Endpunktereignis trat bei 7.9 % in der Betablocker-Gruppe und bei 8.3 % ohne Betablocker auf (HR 0.96; 95 %; KI 0.79–1.16; p = 0.64). Auch bei der Einzelbetrachtung der sekundären Endpunkte ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen der Behandlungs- und Kontrollgruppe (Tod jeglicher Ursache 3.9 % vs. 4.1 %; kardiovaskulärer Tod 1.5 % vs. 1.3 %; Myokardinfarkt 4.5 % vs. 4.7 %; Hospitalisation wegen Vorhofflimmern 1.1 % vs. 1.4 % oder wegen Herzinsuffizienz 0.8 % vs. 0.9 %). Im Hinblick auf die Sicherheits-Outcomes waren ebenfalls keine relevanten Unterschiede zwischen der Gruppe mit und ohne Betablocker festzustellen (Hospitalisation aufgrund von Bradyarrhythmien 3.4 % vs. 3.2 %, wegen Asthma oder COPD 0.6 % vs. 0.6 %, wegen eines Schlaganfalls 1.4 % vs. 1.8 %).

Kommentar
• Die Studie zeigt eindrücklich, dass Patienten mit akutem Herzinfarkt, die sich einer frühzeitigen Koronarangiographie (in den meisten Fällen mit einer koronaren Intervention) unterziehen, bei erhaltener Auswurffraktion (≥ 50 %) nicht von einer langfristigen Betablockergabe profitieren.
• Indirekt belegt sie damit auch den enormen Fortschritt in der Versorgung akuter Myokardinfarkte seit den 80-Jahren des letzten Jahrhunderts.
• Umso wichtiger ist es, die evidenzbasierten Massnahmen der Sekundärprävention mittels potenten Statinen/PCSK-9-Hemmern, ACE-Hemmern/AT1-Blockern und der (initial) doppelten Thrombozytenaggregationshemmung umzusetzen.
• Die Ergebnisse sollten zu einem Paradigmenwechsel führen und rasch in die aktuellen Leitlinien übernommen werden.

Dr. med. Andrea Rosemann

Institut für Hausarztmedizin Universitätsspital Zürich (IHAMZ)
Pestalozzistrasse 24
8091 Zürich

andrea.rosemann@usz.ch

Prof. Dr. Dr. med.Thomas Rosemann

Institut für Hausarztmedizin
Universitätsspital Zürich
Pestalozzistrasse 24
8091 Zürich

thomas.rosemann@usz.ch

Die Autorin und der Autor haben haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

1. Huber, C. A., Meyer, M. R., Steffel, J., Blozik, E., Reich, O., & Rosemann, T. (2019). Post-myocardial Infarction (MI) Care: Medication Adherence for Secondary Prevention After MI in a Large Real-world Population. Clinical therapeutics, 41(1), 107–117. https://doi.org/10.1016/j.clinthera.2018.11.012
2. Yndigegn, T., Lindahl, B., Mars, K., Alfredsson, J., Benatar, J., Brandin, L., Erlinge, D., Hallen, O., Held, C., Hjalmarsson, P., Johansson, P., Karlström, P., Kellerth, T., Marandi, T., Ravn-Fischer, A., Sundström, J., Östlund, O., Hofmann, R., Jernberg, T., & REDUCE-AMI Investigators (2024). Beta-Blockers after Myocardial Infarction and Preserved Ejection Fraction. The New England journal of medicine, 390(15), 1372–1381. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2401479

Ältere US-Amerikaner nehmen immer noch zu häufig ­Aspirin zur kardiovaskulären Primärprophylaxe ein

Frage

Wie häufig wird Aspirin in der Primärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen eingenommen?

Studienort

Vereinigte Staaten von Amerika, USA.

Hintergrund

Aspirin wurde lange Zeit zur Primärprophylaxe kardiovaskulärer Erkrankungen empfohlen. Jüngere Daten aus RCTs zeigten allerdings keinen überzeugenden Benefit, insbesondere angesichts des weit bedeutsameren Einflusses eines guten Lipid- und Blutdruckmanagements und dies insbesondere bei älteren Patienten. Das American College of Cardiology und die American Heart Association raten daher von der Primärprävention mit Aspirin bei Patienten über 70 ab. Die US Preventive Services Task Force rät bereits bei Über-60-Jährigen vom primärpräventiven Einsatz von Aspirin ab.

Methode

Analysiert wurden Daten aus dem National Health Interview Survey Sample der Jahre 2012 bis 2019 und 2021, ein repräsentativer Survey erwachsener US-Amerikaner.

Ein- und Ausschlusskriterien

Eingeschlossen wurden Personen über 40 Jahre, stratifiziert nach Alter und selbstdeklariertem Gesundheitszustand, basierend auf eigenen Angaben zu kardiovaskulären Erkrankungen wie Schlaganfällen, Herzinfarkten, koronarer Herzerkrankung oder Angina pectoris. Erfasst wurde zudem, ob die Aspirineinnahme auf ärztlichen Rat zur Primärprävention kardiovaskulärer Erkrankungen erfolgte oder ob sie auf Eigeninitiative hin stattfand.

Outcome

Primärer Outcome war die Selbstdeklaration einer Aspirin-
einnahme.

Ergebnisse

Eingeschlossen wurden 186 425 Teilnehmer, wovon 52.6 % weiblich und 30.5 % Nicht-Weiss waren. 2021 nahmen 18.5 % (25.6 Millionen Amerikaner repräsentierend) der Über-40-Jährigen Aspirin zur Primärprävention ein, unter den Über-60-Jährigen waren es 29.7 %, Immerhin 5.2 % nahmen es ohne medizinischen Rat ein. Im Zeitraum von 2012 bis 2021 war zwar in allen Altersgruppen ein Rückgang der Aspirineinnahme zu verzeichnen, allerdings war dieser umso geringer, je älter die Teilnehmer waren. In 2021 nahmen in der Gruppe der Über-70-Jährigen immer noch 38.3 % Aspirin ein, im Vergleich zu 41.6 % im Jahre 2012.

Prof. Dr. Dr. med.Thomas Rosemann

Institut für Hausarztmedizin
Universitätsspital Zürich
Pestalozzistrasse 24
8091 Zürich

thomas.rosemann@usz.ch

Dr. med. Andrea Rosemann

Institut für Hausarztmedizin Universitätsspital Zürich (IHAMZ)
Pestalozzistrasse 24
8091 Zürich

andrea.rosemann@usz.ch

Der Autor und die Autorin haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Mohak Gupta, Snigdha Gulati, Khurram Nasir, et al. Aspirin Use Prevalence for Cardiovascular Disease Prevention Among U.S. Adults From 2012 to 2021. Ann Intern Med. [Epub 25 June 2024]. doi:10.7326/M24-0427

SGAIM-Qualitätsindikator: Medikamenteninteraktionsprüfung bei älteren ­Personen mit Polypharmazie – Erfahrungsbericht aus der Hausarztpraxis

Hintergrund

Multimorbidität und Polypharmazie

Der Anteil an Patienten und Patientinnen mit Multimorbidität, das heisst zwei oder mehr gleichzeitig vorliegenden chronischen Erkrankungen, ist mit knapp einem Viertel hoch und steigt mit dem Alter deutlich an (1). In der Schweiz ist jede/r zweite Patient/-in in der Hausarztpraxis von Multimorbidität betroffen, und im höheren Alter ist Multimorbidität die Regel und nicht die Ausnahme; in der Altersgruppe von 61–80 Jahren liegt der Anteil mit Multimorbidität bei 72 % und steigt bei den > 80-Jährigen auf 86 % an (2). Durch die Zunahme von behandlungsbedürftigen Erkrankungen nimmt auch die Anzahl an regelmässig eingenommen Medikamenten zu.

Die gleichzeitige Verabreichung von mehreren Medikamenten wird als Polypharmazie bezeichnet. Obwohl es keine allgemein gültige Grenze und keine einheitliche Zählweise gibt, wird Polypharmazie am häufigsten als die gleichzeitige Einnahme von fünf oder mehr Medikamenten definiert (3). Polypharmazie ist ein häufiges Phänomen und betrifft gemäss einer Metaanalyse geschätzt 37 % der Patient/-innen. Mit steigendem Alter nimmt die Prävalenz weiter zu, so sind Patient/-innen
≥ 65 Jahre bereits mit 45 % betroffen (3).

Leitliniengetreue Behandlung

Klinische Evidenz ist hauptsächlich auf einzelne Krankheiten ausgerichtet und viele randomisierte kontrollierte Studien (RCTs), welche als Goldstandard für Evidenz gelten, schliessen ältere polymorbide Patient/-innen mit Polypharmazie aus. So ist gemäss der systematischen Review von Van Spall et al. in RCTs das Alter über 65 Jahre bei 38.5 % ein Ausschlusskriterium, eine Polymedikation bei 54.1 % und eine Polymorbidität bei 81.3 % (4). Mit besonders vielen Ausschlusskriterien sind Medikamenteninterventionsstudien assoziiert (relatives Risiko [RR] 1.35 und 1.26). Somit können Erkenntnisse aus RCTs über die zu erwartende Wirksamkeit von Medikamenten nicht auf alle Patientengruppen übertragen werden (4).

Auch Guidelines geben Empfehlungen meist nur zu einzelnen Erkrankungen und befassen sich nicht mit den Bedürfnissen älterer Patient/-innen mit komplexen Komorbiditäten und/oder Polypharmazie. Von den Guidelines zu neun häufigen chronischen Erkrankungen (Diabetes mellitus, arterielle Hypertension, Arthrose, Osteoporose, COPD, Vorhofflimmern, chronische Herzinsuffizienz, Angina pectoris, Hypercholesterinämie), welche in der Hausarztpraxis behandelt werden, geben sieben Empfehlungen für ältere Patient/-innen, sieben für Patient/-innen mit mehreren Erkrankungen, vier für ältere Patient/-innen mit mehreren Erkrankungen; sieben geben spezielle Empfehlungen für Patient/-innen zur Behandlung in Kombination mit einer zusätzlichen Erkrankung und vier zur Behandlung bei mehreren gleichzeitig vorliegenden Erkrankungen (5). Fehlende Empfehlungen für Patient/-innen mit Multimorbidität können zur Verschreibung einer Vielzahl von Medikamenten führen mit kompliziertem Einnahmeschema und hoher Belastung, was folglich die Selbständigkeit und Adhärenz erschwert (6). Die Empfehlungen von Guidelines umfassen zudem häufig den Neustart, jedoch selten das Beenden von Therapien.

Identifikation potenzieller Medikamenten­interaktionen

Einige unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind nicht vorhersehbar (z. B. erstmalig auftretende allergische Reaktionen) und dadurch nicht vermeidbar. Da Medikamenteninteraktionen hingegen grundsätzlich vorhersehbar und somit vermeidbar sind, gibt es Bestrebungen, diese zu identifizieren und zu reduzieren. Computerprogramme zur Interaktionsprüfung werden zunehmend als klinische Entscheidungshilfen angewendet mit der Absicht, Medikamenteninteraktionen zu verhindern. Es gibt diverse Programme zur Überprüfung von Medikamenteninteraktionen, sowohl als Onlineanwendungen als auch integriert in Klinikinformationssysteme (KIS). Praxisinformationssysteme von Hausarztpraxen haben nicht alle ein integriertes Programm zur Interaktionsprüfung. Die Onlineanwendungen sind zu einem grossen Teil kommerziell, benötigen meistens eine Registrierung, sind teils kostenpflichtig und manchmal auch als Applikation für das Smartphone vorhanden (Tab. 1).

Qualitätsindikator SGAIM

Die Schweizerische Gesellschaft für Allgemeine Innere Medizin (SGAIM) hat 2021 erstmalig sechs Qualitätsindikatoren für die ambulante und stationäre Behandlung veröffentlicht und das Thema «Medikamenteninteraktionen erkennen und Nebenwirkungen verhindern» als Qualitätsindikator im ambulanten Bereich gewählt (7). Zur Qualitätsverbesserung soll der Anteil an Patient/-innen ≥ 65 Jahre mit Einnahme von ≥ 5 Dauermedikamenten mit einer Konsultation dienen, bei denen in den letzten 12 Monaten eine Medikamentenprüfung mit Interaktionsprüfung erfolgte. Ziel der Kampagne ist es, durch die systematische Kontrolle der Medikamente (Medikamentenreview) die korrekte Indikation, die gewünschte Wirkung und mögliche Nebenwirkungen zu hinterfragen und gegeneinander abzuwägen. Mögliche Medikamenteninteraktionen sollen entdeckt werden und durch eine Anpassung der Medikation beseitigt und gegebenenfalls verhindert werden. Patient/-innen sollen in den Entscheidungsprozess miteinbezogen werden, und somit soll die Notwendigkeit und der Zweck ihrer Medikation besser nachvollziehbar sein, was wiederum die Therapieadhärenz fördern soll. Patient/-innen können in diesem Rahmen auch selbst wahrgenommene potenzielle Nebenwirkungen thematisieren und sollen dadurch insgesamt zufriedener mit der Therapie sein (7).

Basierend auf der Kampagne der SGAIM sollen deswegen in dieser Arbeit die Medikamenteninteraktionen und die Interaktionsprüfung im ambulanten (hausärztlichen) Klinikalltag in der besonders betroffenen Gruppe der älteren Patient/-innen mit Polypharmazie analysiert werden. Es gibt aus der Schweiz nur eine Studie zu Medikamenteninteraktionen im ambulanten Bereich (8). Zur Anwendung des SGAIM-Qualitätsfaktors in der Hausarztpraxis gibt es noch keine Daten.

Methode

Setting und Studienpopulation

Die Studie wurde in einer Gruppenhausarztpraxis mit sechs praktizierenden Ärzten und Ärztinnen mit dem Facharzttitel Allgemeine Innere Medizin durchgeführt, welche in der Stadt Basel in einem Gebiet mit hoher soziokultureller Durchmischung liegt. Eingeschlossen wurden alle Patient/-innen ≥ 65 Jahre alt mit ≥ 5 Medikamenten, welche einen Sprechstundentermin in der Hausarztpraxis im Zeitraum vom 1.1.2022 bis 31.12.2022 hatten. Die Patient/-innen wurden retrospektiv im Frühjahr 2023 anhand der elektronischen Patientenagenda mit der Praxis Software Vitodata® identifiziert. Die Erfassung der Patientencharakteristika umfasste Alter, Geschlecht, Wohnform (zu Hause oder Alters- und Pflegeheim) und Anzahl Medikamente.

Zum Einschluss führte nur eine Dauermedikation, welche in der elektronischen Krankengeschichte festgehalten war. Bedarfsmedikation und pausierte Medikamente wurden nicht berücksichtigt, ebenso wenig wie nicht rezeptpflichtige «over the counter»-Medikation. Medikamente, die keine oder lediglich geringfügige systemische Wirksamkeit haben, wurden ebenfalls nicht berücksichtigt. Hierzu zählten Inhalativa, Externa (Salben und Gels), Augentropfen, Suppositorien und Vaginalcremes und -zäpfchen. Nahrungsergänzungsmittel und Substitutionstherapien (Eisen-, Calcium- und Magnesiumpräparate, Vitamin D und Vitamin B12).

Software zur Interaktionsprüfung

Zur Erfassung der Medikamenteninteraktionen wurde die Onlineanwendung compendium.ch (nachfolgend Compendium®) verwendet (https://compendium.ch/). Das Compendium® beinhaltet die Arzneimittelinformationen zu den in der Schweiz zugelassenen Medikamenten. Es verfügt mit dem Clinical Decision Support Check (CDS.CE-Check) über eine Anwendung zur Medikamenteninteraktionsprüfung. Alle in der Schweiz zugelassenen Ärzt/-innen können sich mit ihrer Global Location Number (GLN) kostenlos bei Compendium® registrieren und erhalten dadurch ­Zugang zu den verschiedenen Anwendungen, unter anderem zur Medikamenteninteraktionsprüfung. Interaktionsmeldungen werden vom Compendium® entsprechend dem Schweregrad folgendermassen eingeordnet: Tab. 2.

Statistik

Deskriptive Daten werden präsentiert als Anzahl und Prozent für kategorische Variablen und Durchschnitt mit Standardabweichung (SD) für kontinuierliche Variablen. Multivariate Regression werden als Odds Ratio (OR) mit Konfidenzintervall (CI) und entsprechendem p-Wert angegeben. Ein p-Wert < 0.05 wurde als statistisch signifikant betrachtet. Für die Berechnungen wurde das Statistikprogramm R verwendet.

Resultate

Im untersuchten Zeitraum wurden insgesamt 4546 Patient/-innen von den sechs Arztpersonen behandelt. Davon waren 226 (5.1 %) Patient/-innen ≥ 65 Jahren und hatten zudem eine Dauermedikation mit ≥ 5 Medikamenten. Von den 226 Patient/-innen nahmen 188 (83.2 %) eine Medikamentenkombination ein, welche bei der Überprüfung im Computerprogramm Compendium® eine Interaktionsmeldung auslöste, wobei nur bei 3 Individuen die Interaktion von der Software als «schwer» bewertet wurde. Die Details bezüglich Patientencharakteristika und der Interaktionsmeldungen sind in Tab. 3 dargestellt.

An Interaktionsmeldungen beteiligte ­Wirkstoffgruppen

In Tabelle 4 sind die an den Interaktionsmeldungen beteiligten Wirkstoffgruppen aufgelistet. Diuretika sind mit fast einem Fünftel am häufigsten an Interaktionsmeldungen beteiligt. Fast ebenso häufig sind Wirkstoffe, welche nicht als eigene Wirkstoffgruppe aufgeführt wurden («andere»). Bei mittelschweren und schweren Interaktionen sind Antidepressiva am häufigsten identifiziert worden (Tab. 4).
Zur Prüfung von möglichen Assoziationen wurde eine multivariable Analyse durchgeführt. Die Auswertungen ergaben keine statistisch signifikante Assoziation vom Alter, Geschlecht oder von der Wohnsituation zum Vorkommen von Interaktionsmeldungen, auch nicht bezüglich Vorkommen von mittelschweren oder schweren Interaktionsmeldungen (Tab. 5).

Fallbeschreibung einer schweren Interaktion: Amiodaron–Citalopram

Effekt: QT-Zeit-Verlängerung
Es handelte sich um eine Patientin mit mittelschwerer Mitralinsuffizienz und intermittierendem Vorhofflimmern, bei welcher ein Schrittmacher (DDD) implantiert worden war. Sie wurde aufgrund eines Brady-Tachy-Syndroms mit Amiodaron behandelt und war frequenzkontrolliert. Citalopram wurde erst im Verlauf wegen einer depressiven Verstimmung eingesetzt.

Klinische Konsequenz
In diesem Fall war die Interaktionsmeldung mit der Warnung vor einer QT-Zeit-Verlängerung gerechtfertigt. Die Verlängerung der QT-Zeit im EKG gilt als Indikator für ein erhöhtes Risiko für Torsade-de-pointes-Tachykardien. Die behandelnde Arztperson wurde vom Studienteam informiert. Das QTc Intervall war im EKG mit 492 ms verlängert, weswegen Citalopram in dieser Konstellation gestoppt wurde. Das Risiko für eine QT-Zeit-Verlängerung ist eine sehr häufige Interaktion, die Relevanz ist oft unklar. Wichtig zu erwähnen ist, dass bei einer QT-Zeit-Verlängerung eine Substanz nicht zwingend abgesetzt werden muss. EKG-Kontrollen mit Messung der QT-Zeit im Steady State der QT-verlängernden Substanzen ist oft ausreichend (9).
Bei den anderen beiden «schweren» Interaktionen in der untersuchten Population handelte es sich um einen Patienten mit einer Kombinationstherapie von Trazodon und Clozapin und einer Patientin mit Donepezil und Citalopram. Bei beiden Kombinationen kann es zu einer relevanten QT-Zeit-Verlängerung kommen. Als Konsequenz der Datensammlung wurde die entsprechende Arztperson informiert. Trazodon und Donepezil wurden in der Folge abgesetzt.

Diskussion

Diese retrospektive Studie in einer hausärztlichen Gruppenpraxis untersuchte bei Patient/-innen ≥ 65 Jahre und einer Polypharmazie von ≥ 5 Dauermedikamenten anhand der Software Compendium® zur Medikamenteninteraktionsprüfung die Häufigkeit und den Schweregrad von Medikamenteninteraktionen. Diese Überprüfung von Medikamenteninteraktionen wird von der Schweizerischen Gesellschaft für Allgemeine Innere Medizin (SGAIM) als Qualitätsindikator für die Behandlung der Bevölkerung gelistet. Die Software identifizierte bei 9 von 10 Patienten eine Interaktionsmeldung, wobei die überwiegende Mehrheit als leichtgradig und fraglich klinisch relevant eingestuft wurde. Bei den wenigen mittelschwer oder schwer eingestuften Interaktionsmeldungen waren hauptsächlich Antidepressiva und das Klasse-III-Antiarrhythmikum Amiodaron beteiligt.

Bei der Überprüfung mit einer Interaktionssoftware werden jeweils nur Interaktionen zwischen zwei Medikamenten angezeigt, additive Effekte bei mehr als zwei Medikamenten mit derselben Interaktion werden nicht erkannt (zum Beispiel mehr als zwei QT-verlängernde Medikamente). Die Grunderkrankungen des Patienten oder der Patientin und die Indikation zum Medikamenteneinsatz werden nicht erfasst und können somit auch nicht durch die Software überprüft werden. Dies führt dazu, dass Medikamente, welche bei einer Grunderkrankung (zum Beispiel Nieren- oder Leberinsuffizienz, Zytopenie) kontraindiziert sind, nicht angezeigt werden.

Mehrheitlich leichtgradige Interaktions­meldungen

Die allermeisten Interaktionsmeldungen betrafen leichtgradige Interaktionen. Als Beispiel wird bei der Kombination von einem Betablocker und einem Insulin immer eine Interaktion mit leichtem Schweregrad gemeldet, egal ob es sich um einen kardioselektiven oder nicht kardioselektiven Betablocker handelt. Wenn jedoch eine Indikation für beide Medikamentengruppen besteht, ist die Therapie mit einem kardioselektiven Betablocker medizinisch korrekt und die Meldung somit nicht relevant. Die Interaktionsmeldung ist aufgrund der zu groben Generalisierung, konkret der Zusammenfassung aller Betablocker, in den meisten Fällen überflüssig.

Bei der Kombination von Schilddrüsenhormonen mit Protonenpumpeninhibitoren (PPI) wird die reduzierte Resorption gemeldet. Dies ist korrekt, hat aber in der Praxis dazu geführt, dass Patient/-innen instruiert werden, die Schilddrüsenhormone nüchtern und 30 Minuten vor dem PPI einzunehmen. Wenn dies befolgt wird, fällt die Interaktion weg und ist somit nicht mehr relevant. Die Interaktionsmeldung ist aufgrund des fehlenden Einbezugs des Einnahmezeitpunktes, konkret der nüchternen Einnahme, in den meisten Fällen überflüssig.

Eine weitere häufige Interaktionsmeldung (n = 48) betrifft das erhöhte Risiko einer schweren Hypomagnesiämie bei gleichzeitiger Einnahme von Diuretika und eines PPI. Eine prospektive Studie belegt, dass die Einnahme von PPIs das Risiko einer Hypomagnesiämie in der Allgemeinbevölkerung erhöht, insbesondere bei längerer Einnahmedauer des PPI und gleichzeitiger Einnahme von Schleifendiuretika (10). Eine schwere Hypomagnesiämie tritt aber sehr selten auf, und Hospitalisationen aufgrund einer durch PPI verursachten Hypomagnesiämie sind eine Rarität. Es ist somit fraglich, ob die 2011 durch die Food and Drug Administration (FDA) empfohlene Überwachung der Ma­gnesiumkonzentration im Plasma bei diesen Patient/-innen verhältnismässig ist (11). Die häufigste Meldung in der Interaktionssoftware ist somit ebenso unverhältnismässig.

Bei den schweren und mittelschweren Medikamenteninteraktionen ist oft (Es-)Citalopram beteiligt. Dies ist vor allem darauf zurückzuführen, dass Citalopram wie viele andere Psychopharmaka zur QT-Zeit-Verlängerung führen und dadurch das Risiko für eine Torsade-de-pointes-Tachykardie erhöhen kann. Die Häufigkeit von Torsade-de-pointes-Tachykardien bei Arzneimitteln nicht kardialer Indikation wird in der Fachinformation im Compendium® mit 1:10 000 bis 1:1 000 000 angegeben. Einen Einfluss auf die häufigen Interaktionsmeldungen hat sicher auch, dass Citalopram als Erstlinientherapie für verbreitete Krankheiten wie Depressionen und Angststörungen oft eingesetzt wird, sodass entsprechend viele Interaktionsmeldungen ausgelöst werden. Hinzu kommt, dass fast alle Antidepressiva eine QT-Zeit-Verlängerung verursachen können (Ausnahmen z. B. Agomelatin Valdoxan®, Vortioxetin Brintellix®, Johanniskraut) und es somit wenig Alternativen gibt, wenn eine behandlungsbedürftige Depression vorliegt.

Software zur Interaktionsprüfung nicht perfekt

Da die meiste Software zur Interaktionsprüfung kommerziell und oft kostenpflichtig ist, haben die Anbieter ein Interesse daran, sich juristisch abzusichern. Möglichst keine Interaktionsmeldung zu verpassen, hat daher Priorität vor praxisrelevanten Informationen. Für eine höchstmögliche Sicherheit sind falsch negative (verpasste) Interaktionsmeldungen schwerwiegender als falsch positive (überflüssige), weshalb Sensitivität der Spezifität vorgezogen wird. Dies führt zu einem sehr engmaschigen Netz an Interaktionsmeldungen und einer konservativen Risikoeinschätzung mit vielen Aufforderungen zu Vorsichtsmassnahmen. Der Hersteller der Website des Compendium® verweist ebenfalls darauf, dass die Anwendung nicht benutzt werden darf, um automatische Therapieentscheidungen abzuleiten und die Verantwortung immer bei dem oder der verschreibenden Arzt oder Ärztin liegt.

Eine Studie von Tukukino et al. aus Schweden befasste sich mit der Fragestellung, welche medizinisch gerechtfertigten Handlungen Interaktionswarnungen erfordern und wie mit diesen umgegangen wird (12). Die Autor/-innen konnten zeigen, dass die meisten Interaktionsmeldungen im klinischen Kontext nicht relevant waren oder durch den oder der behandelnden Arzt oder Ärztin bereits angegangen wurden, sei es durch Labor-, EKG- oder klinische Kontrollen. Nur etwa 1 von 10 Interaktionsmeldungen erforderte zusätzlich eine Handlung, vor allem bei schwerwiegenderen Interaktionsmeldungen: bei 44 % in der Kategorie «schwer», bei 16 % der Kategorie C «mittel» im Vergleich zu 0 % in der Kategorie «leicht». Die einzuleitenden Massnahmen umfassten den Wechsel zu einem anderen Medikament der gleichen Wirkstoffgruppe, der getrennten Einnahme der Medikamente, dem Durchführen einer Laboruntersuchung und Einholen von weiteren Informationen (12).

Diese Ergebnisse lassen sich gut mit unseren Erkenntnissen vereinbaren und zeigen, dass viele Interaktionsmeldungen durch weitere patientenspezifische Informationen (Indikation, Co-Medikation, Intervention, Erkrankung, Dosierung, Einnahmezeitpunkt) und bereits bestehende Kontrollen (Labor, EKG, klinische Kontrollen) keine Handlung erfordern und somit die klinische Relevanz kontrolliert ist.

Interaktionsprüfungsprogramme könnten vermutlich bessere und vor allem spezifischere Ergebnisse liefern, wenn sie auf mehr Informationen Zugriff hätten (z. B. Nierenfunktion, Elek­trolyte, INR, TSH, Spiegelbestimmungen, QT-Zeit im EKG, Medikamentendosierung, Einnahmezeitpunkt). Es stellt sich dann aber die Frage der Machbarkeit und der Anwenderfreundlichkeit, denn nur wenn diese Daten automatisiert in die Interaktionsprüfung miteinbezogen werden könnten, wäre ein tatsächlicher Nutzen und eine Zeitersparnis vorhanden; die manuelle Eingabe der Daten nimmt mehr Zeit in Anspruch als die Überlegungen zur patientenbezogenen Relevanz durch die behandelnden Ärzt/-innen.

Evidenz zu Medikamenteninteraktionen ­mehrheitlich im Spital erhoben

Beim Vergleich zum Vorkommen von Medikamenteninteraktionen ist es entscheidend, potenzielle Medikamenteninteraktionen, also Meldungen von Programmen zur Interaktionsprüfung, zu unterscheiden von tatsächlich eingetretenen unerwünschten Arzneimittelwirkungen durch eine Medikamenteninteraktion, denn hier zeigt sich eine deutliche Diskrepanz. Im Spital werden gemäss einer Metaanalyse bei 33 % der Patient/-innen potenzielle Medikamenteninteraktionen gefunden (13). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch eingetretene Medikamenteninteraktionen sind hingegen für 1.1 % der Spitaleinweisungen verantwortlich und treten bei 1 % der hospitalisierten Patient/-innen auf (14, 15).

Die grosse Differenz an potenziellen Medikamenteninteraktionen und tatsächlich eingetretenem Schaden durch Medikamenteninteraktionen deutet darauf hin, dass Interaktionsmeldungen allein kein idealer Prädiktor für unerwünschte Arzneimittelwirkungen sind. Um unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Medikamenteninteraktionen zu verhindern, reicht es also nicht aus, die Anzahl potenzieller Medikamenteninteraktionen zu überwachen und zu minimieren. Dies würde einen grossen Aufwand bedeuten, ohne dass ein Nutzen dadurch sicher wäre, und könnte auch zu unnötigem Medikamentenwechsel führen.

Pharmakologische Interaktionen wurden bisher grossmehrheitlich im Spital untersucht. Unsere Studie ist die erste, die den Qualitätsindikator der Medikamenteninteraktionsprüfung der SGAIM in der Hausarztpraxis anwendet. Das regelmässige Überprüfen der Medikation auf Interaktionen scheint zunächst ein geeigneter Indikator für eine qualitativ gute medizinische Betreuung zu sein, da unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Medikamenteninteraktionen vermeidbar sind. Der Indikator ist zwar einfach messbar, misst aber nicht die Qualität, sondern ist ein behelfsmässiger Stellvertreter dafür. Es benötigt also immer zwingend die behandelnden Ärzte/-innen, welche mit den vorhandenen Informationen die Interaktionsmeldung überprüfen und mithilfe ihres klinischen Wissens einordnen können.

Stärken und Limitationen

Ein Pluspunkt der Studie ist, dass zur Interaktionsprüfung mit dem Compendium® ein Programm benutzt wurde, das für alle Schweizer Ärzt/-innen kostenlos zugänglich ist und alle in der Schweiz zugelassenen Medikamente beinhaltet. Das Programm wurde (in seiner erweiterten Version Pharmavista) bereits auf seine Qualität geprüft und hat im Vergleich zu anderen international häufig verwendeten Programmen (Drug Interaction Facts, Drug-Reax und Lexi-Interact) gut abgeschnitten (16). Diese Daten stammen allerdings aus dem Jahre 2008, und die damals untersuchten Tools wurden in der Zwischenzeit stetig weiterentwickelt und erweitert. In der Schweiz durchgeführte Studien zu Medikamenteninteraktionen verwendeten ebenfalls die erweiterte Version des Compendium®, sodass sich die Ergebnisse gut untereinander vergleichen lassen (8, 17). Eine nicht in der Studie verwendete Software ist erwähnenswert: Lexicomp von UptoDate. In Lexicomp-interact ist in der Regel sowohl der pathophysiologische Zusammenhang als auch die Quantifizierung mittels Änderung in % der Cmax/AUC kurz angegeben und mit entsprechenden Studien referenziert.

Da nur die Dauermedikation untersucht wurde, sind Medikamentengruppen, welche oft als Bedarfsmedikation oder nur kurzzeitig eingesetzt werden, in dieser Studie nicht genügend untersucht, obwohl diese auch relevante Medikamenteninteraktionen verursachen können, wie zum Beispiel Antibiotika oder Analgetika. NSAR waren die Medikamentengruppe, welche am häufigsten zu Hos­pitalisationen aufgrund Medikamenteninteraktionen führte (14). Wenn eine jährliche Interaktionsprüfung wie von der SGAIM empfohlen durchgeführt wird, werden zeitlich begrenzt eingesetzte Medikamente jedoch auch nicht erfasst und die entsprechenden Interaktionen nicht gefunden – falls sie nicht sowieso schon bekannt sind. Eine klare Schwäche der Studie ist das Setting in nur einer hausärztlichen Gruppenpraxis in einer urbanen Umgebung. Deswegen sind die Resultate nicht generalisierbar, jedoch ein erster Hinweis, was der von der SGAIM vorgeschlagene Qualitätsindikator in der täglichen Praxis bedeuten kann.

Zukünftige Studien in grösseren Populationen können inskünftig ein klareres Bild zeichnen, welches Potenzial die Empfehlungen der Messung von Medikamenteninteraktionen zur Verbesserung der Behandlungsqualität hat.

Zusammenfassend für die Klinik scheint das regelmässige Überprüfen der Medikation auf Interaktionen zunächst ein geeigneter Indikator für eine qualitativ gute medizinische Betreuung zu sein, da unerwünschte Arzneimittelwirkungen durch Medikamenteninteraktionen vermeidbar sind. Die verschiedenen verfügbaren Programme zur Medikamenteninteraktionsprüfung sind jedoch alle nicht unfehlbar, und es gibt einzelne Interaktionen, welche nicht erkannt und gemeldet werden. Häufig treten Meldungen auf, welche nach klinischer Beurteilung als nicht relevant eingestuft werden und keine Handlung erfordern. Gemessen werden kann also lediglich, ob eine Überprüfung der Medikamenteninteraktionen durchgeführt wurde. Nicht gemessen wird damit, ob ein qualitativ gutes Programm benutzt wurde, ob die Interaktionsmeldungen korrekt interpretiert und eingeordnet wurden, ob die Nutzen-Schaden-Bilanz nachvollziehbar gezogen wurde, alternative Medikamente geprüft und entsprechende Kontrollen veranlasst wurden

Prof. Dr. med. Andreas Zeller

Universitätsinstitut für Hausarztmedizin beider Basel (UNIHAM-BB)
Medizinische Fakultät
Universität Basel
4001 Basel

Dr. med. Rahel Meienberger

Universitäres Zentrum für Hausarztmedizin beider Basel (uniham-bb),
Basel

Die Autorin und der Autor haben keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

• In der klinischen Praxis ist es essenziell, den Nutzen einer Guideline-empfohlenen Dauermedikation regelmässig auf Notwendigkeit, Interaktionen und Nebenwirkungen zu überprüfen.
• Die zur Verfügung stehende Software zur Interaktionsprüfung von Medikamenten findet zwar (wenige) klinische relevante Medikamenteninteraktionen, jedoch wird auch eine grosse Anzahl von Interaktionsmeldungen identifiziert, welche nach klinischer Prüfung nicht relevant sind und keine weitere Handlung erfordern.
• In Zukunft müssen digitale Systeme zur Überprüfung von Medikamenteninteraktionen verbessert werden und beispielsweise auf Limitationen hinweisen, welche sich aus aktuellen Daten über die Nieren-/Leberfunktion des/der Patienten/Patientin ergeben (Abgleich von Laborwerten und Medikationsliste).

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