Zusammenfassung: Die 2023 veröffentlichten Behandlungsrichtlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) für das Management der Kardiomyopathien behandeln erstmals alle Kardiomyopathien in einem Dokument. Im Fokus stehen ein Phänotyp-orientierter diagnostischer Zugang, multimodale Bildgebung und genetische Tests, um eine möglichst genaue Diagnose zu stellen. Darüber hinaus werden neue Empfehlungen zur Risikostratifizierung des plötzlichen Herztods bei verschiedenen Kardiomyopathie-Phänotypen gegeben. Hierbei hat die MRI- und Genetik-Diagnostik erheblich an Bedeutung gewonnen. Empfehlungen für das umfassende klinische und genetische Kaskadenscreening bei Verwandten von Personen mit Kardiomyopathien wurden überarbeitet. Im vorliegenden Artikel werden die wichtigsten Neuerungen nach einem praxisorientierten Ansatz vorgestellt.

Cardiomyopathies: a practical approach to the assessment and management of patients and their families
Abstract: The new 2023 European Society of Cardiology (ESC) Guidelines for the management of cardiomyopathies addresses all cardiomyopathies in a single document for the first time. The focus is on a phenotype-oriented diagnostic approach, multimodal imaging and genetic testing to establish the most accurate diagnosis possible. Additionally, new recommendations for risk stratification for sudden cardiac death in various cardiomyopathy phenotypes are provided. MRI and genetic testing have significantly gained importance in this context. Recommendations for comprehensive clinical and genetic cascade screening in relatives of individuals with cardiomyopathies have been revised. This article presents the most important innovations of these guidelines in a practice-oriented approach.

Einleitung

Kardiomyopathien (KMP) stellen eine vielseitige Gruppe von Herzmuskelerkrankungen dar, die oft mit Herzinsuffizienzsymptomen verbunden sind und mit einem erhöhten Risiko für Rhythmusstörungen inklusive plötzlichem Herztod (SCD) einhergehen. Die meisten dieser Erkrankungen kommen familiär gehäuft vor, was nicht nur für die betroffenen Patienten, sondern auch für deren Familien Implikationen hat. Die häufigsten und bekanntesten primären KMP umfassen die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM), die dilatative Kardiomyopathie (DCM) und die rechtsventrikuläre arrhythmogene Kardiomyopathie (ARVC) (1). Durch die Fortschritte in der kardialen Bildgebung, der Genetik und vermehrter Sensibilisierung der Ärzte werden diese Erkrankungen immer häufiger erkannt, und die betroffenen Patienten und Familien bedürfen einer entsprechenden interdisziplinären Betreuung.

Wie in der Medizin im Allgemeinen ist der Bereich der KMP von der Erstbeschreibung der jeweiligen Formen beeinflusst durch Forschungsergebnisse und technische Erneuerungen historisch gewachsen. Am besten lässt sich das anhand der HCM aufweisen, welche schon früh intensiv erforscht wurde. Die HCM wurde in der medizinischen Fachwelt erstmals 1958 wahrgenommen, als ein Londoner Pathologe – Dr. Donald Teare – die Erkrankung in einer Familie mit vielen plötzlichen Todesfällen im jungen Alter als «Asymmetrical Hypertrophy of the Heart» beschrieben hatte (2). Kurz darauf – nur 3 Jahre später – hat Prof. Morrow erstmals eine chirurgische Myektomie zur Behandlung der Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts (LVOT) durchgeführt (3). Weitere Meilensteine in der Behandlung und Diagnostik der hypertrophen Kardiomyopathie stellen die Entwicklung der Echokardiographie (1972), das Herz-MRI (2000), des intrakardialen Cardioverter-Defibrillators (ICD) (1980), Septalalkoholablation (1984) und der Genetik in den 1990-ern dar. Diese Meilensteine beeinflussen das Krankheitsverständnis, die diagnostischen und therapeutischen Möglichkeiten nachhaltig und sind in einem stetigen Wandel begriffen.

Wichtig ist zu erwähnen, dass KMP als Herzmuskelerkrankungen von koronaren, hypertensiven, valvulären und kongenitalen Herzerkrankungen differenziert werden. Da in der Allgemeinbevölkerung sowohl die arterielle Hypertonie als auch die koronare Herzkrankheit sehr weit verbreitet sind, können diese mit den primären KMP aber auch koexistieren. Im Sommer 2023 hat die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) neue Empfehlungen zur Abklärung und zum Management von KMP veröffentlicht, was in dieser Ausgabe zum Anlass genommen wurde, eine pragmatische Herangehensweise für die Betroffenen zu erarbeiten (4).

Einteilung der KMP gemäss ESC-Behandlungsrichtlinien 2023

Die Kernaussage der 2023 KMP-Leitlinien besteht vor allem darin, dass bei den behandelnden Ärzten ein sogenanntes cardiomyopathy mindset entwickelt wird und die Ärzte sich nicht nur auf den morphologischen Phänotyp konzentrieren, sondern am Anfang der Patient mit seiner klinischen Präsentation steht (5). Im Rahmen der initialen Abklärung sollen dann auch die differentialdiagnostischen Überlegungen im Zentrum stehen, denn die korrekte Diagnose hat mittlerweile immer mehr Implikationen für die Prognose und therapeutischen Optionen der Patienten und deren Familien. Die ESC 2023 KMP-Leitlinie integriert die bestehenden vier Phänotypen und erweitert sie um einen neuen, fünften Phänotyp namens «nichtdilatierte linksventrikuläre Kardiomyopathie» (NDLVC). Diese Kategorie umfasst Patienten mit isolierter linksventrikulärer Dysfunktion ohne Narbenbildung sowie Patienten mit nicht ischämischer Narbenbildung, unabhängig von einer systolischen Dysfunktion. Dadurch wird ermöglicht, Phänotypen zu berücksichtigen, die trotz Vorliegen einer Myokarderkrankung nicht den Definitionen der anderen Klassen entsprechen (Abbildung 1). Eine wichtige Änderung bei der Einteilung der KMP ist die Beibehaltung des Phänotyps «ARVC», um die ursprüngliche Definition zu beschreiben, bei der die Dilatation des Ventrikels und/oder Wandbewegungsstörungen hauptsächlich auf den rechten Ventrikel beschränkt sind, mit oder ohne Beteiligung des linken Ventrikels (6). Die Verwendung des Sammelbegriffs «arrhythmogene KMP (ACM)» wird nicht anerkannt, und bei einer überwiegenden linksventrikulären Erkrankung sollen die Empfehlungen für NDLVC angewendet werden.
Eine weitere Änderung ist die Abschaffung des Begriffes «non-compaction KMP» als eigenständige KMP. Angesichts des Mangels an morphometrischen Beweisen für ventrikuläre Verdichtung beim Menschen wird der Begriff «Hypertrabekulierung» anstelle von LVNC empfohlen, insbesondere wenn das Phänomen reversibel ist oder klar im Erwachsenenalter auftritt (7, 8). Hinzu kommt, dass sowohl die phänotypische als auch genetische Überlappung mit der DCM und HCM substanziell ist (9). In diesem Zusammenhang bleibt zu erwähnen, dass auch innerhalb derselben Familie mit sehr ähnlichem genetischen Hintergrund verschiedene KMP-Phänotypen auftreten können (10). Dies wird aktuell weiter untersucht, und man vermutet epigenetische wie auch Umweltfaktoren, die jeweils für die Ausbildung der jeweiligen Phänotypen verantwortlich sind. Ebenfalls kann der Krankheitsverlauf bei einem einzelnen Patienten eine Entwicklung von einem KMP-Phänotyp zu einem anderen einschliessen. Die Arbeitsgruppe schlägt einen Ansatz für die Krankheitsnomenklatur und Diagnose vor, der auf dem vorherrschenden kardialen Phänotyp bei der Präsentation basiert. Dennoch ist der Genotyp wichtig für die diagnostische Abklärung, Therapieentscheidungen und Nachsorge. Obwohl die genetischen KMP der Schwerpunkt der neuen Leitlinien sind, wird weiterhin ein systematischer Ansatz ausgehend vom morpho-funktionellem Phänotyp bis zu Erreichen einer präzisen Diagnostik vorgeschlagen. Dabei werden auch nicht genetische KMP, wie zum Beispiel entzündlich, toxisch und multisystemisch, berücksichtigt. Abbildung 2 bietet einen Überblick über mögliche Differentialdiagnosen einschliesslich Phänokopien gemäss morpho-funktionellem Phänotyp. Wichtig ist zu vermerken, dass die endgültige Diagnose idealerweise die Ätiologie neben dem Phänotyp beschreiben sollte. In der Betreuung dieser Patienten und Familien wird es weiterhin so sein, dass für einen substanziellen Anteil der Betroffenen keine eindeutige Diagnose vorliegen wird, die man weiterhin pragmatisch nach dem Ansatz des vorliegenden Phänotyps behandeln wird.

Diagnostik

Patientenpfad für eine Phänotyp-orientierte diagnostische Überlegung

Gleichzeitig wurde ein konzeptueller Rahmen für Diagnose und Behandlung bereitgestellt. Das Konzept des Patientenwegs mit einem umfassenden Ansatz in der Patientenversorgung beginnt mit der ersten klinischen Vorstellung und durchläuft verschiedene klinische Untersuchungen inklusive kardiale Bildgebung, um den offensichtlichsten Phänotyp der KMP zu identifizieren und darauf basierend differentialdia­gnostische Überlegungen und weiterführende Abklärungen in die Wege zu leiten (Abbildung 3).

Folgendes Fallbeispiel eines 49-jährigen, männlichen Patienten mit progredienter Dyspnoe ist eine Illustration des diagnostischen Leitfadens. In der medizinischen Vorgeschichte sind eine unklare Niereninsuffizienz und ein bilaterales Karpaltunnelsyndrom bekannt. Die Familienanamnese ist bezüglich kardiovaskulärer Erkrankungen unauffällig. In der körperlichen Untersuchung fallen vor allem ein verbreiteter Herzspitzenstoss und ein vierter Herzton auf. Die pathologischen Werte in der Laboruntersuchung sind: Kreatinin 130umol/l, Troponin 46ng/l, NTproBNP 1700ng/l. Im 12-Kanal-EKG werden ein normokarder Sinusrhythmus, normale Zeitindices, ein Linkslagetyp, ST-Senkungen inferior und diskrete periphere Niedervoltage beobachtet. Die Echokardiographie zeigte einen konzentrisch verdickten linken Ventrikel mit erhaltener systolischer Funktion und schwerer diastolischer Dysfunktion mit restriktivem Füllungsmuster. Im Herz-MRI wurde eine diffuse, teils transmurale Fibrose beider Ventrikel und Vorhöfe dargestellt (Abbildung 4). Nach dieser Standortbestimmung gehen wir von einem Mischphänotyp der HCM und RCM aus. Die Bildgebung ist in diesem Fall sehr suggestiv für eine kardiale Amyloidose. Für die weitere Differentialdiagnose der Amyloidose wurden weitere Laboruntersuchungen (Immunfixation Serum und Urin) und eine weitere Bildgebung (99mTc-DPD- Szintigraphie) veranlasst. Infolge fehlender Hinweise für eine Plasmazelldyskrasie und Nachweis einer ausgeprägten Radionukleidanreicherung im linksventrikulären Myokard konnte die Diagnose einer Transthyretin Amyloidose gestellt werden. Aufgrund des sehr frühen Krankheitsauftretens erfolgte auch eine bioptische Sicherung der Diagnose mittels Endomyokardbiopsie. Nach einer genetischen Testung konnte eine genetische Form der Transthyretin Amyloidose ausgeschlossen werden, was wiederum für die Familie wichtig ist. Die genaue Stellung der Diagnose ermöglichte den Beginn einer Transthyretin-stabilisierenden Therapie.
Wie in diesem Beispiel demonstriert, führt die initiale Standortbestimmung zur Identifizierung des KMP-Phänotyps und markiert den Ausgangspunkt eines diagnostischen Prozesses, dessen Hauptziel darin besteht, die zugrunde liegende Ursache zu ermitteln. Die Erlangung einer ätiologischen Diagnose wird zunehmend relevant dank der Entwicklung neuer massgeschneiderter Behandlungen.
Die Bausteine der Differentialdiagnose umfassen nebst den klinischen Befunden eine multimodale Bildgebung, spezifische Laboruntersuchungen und Genetik.

Multimodale Bildgebung

Die multimodale Bildgebung bildet das Rückgrat für Diagnose und Verlaufskontrolle bei Patienten mit KMP. Die Echokardiographie ist die Methode der ersten Wahl für die Erfassung der kardialen Dimensionen, der Klappenfunktion und der systolischen/diastolischen Funktion. In den 2023 ESC KMP- Leitlinien wird die Rolle des kardialen MRI für die Gewebecharakterisierung unterstrichen und für alle KMP mit Klasse I, Evidenzgrad B, empfohlen. Im Falle der DCM ermöglicht das MRI eine Unterscheidung von der inflammatorischen DCM (11). Bei der HCM kann das MRI das Ausmass der myokardialen Fibrose zeigen mit direkter Beeinflussung der SCD-Risikostratifizierung und auch die Differenzierung von Amyloidose oder Morbus Fabry ermöglichen (12). Das MRI ermöglicht eine zuverlässige Evaluation der rechtsven­trikulären Funktion bei Vorliegen einer arrhythmogenen rechtsventrikulären KMP (ARVC). Darüber hinaus ist das MRI in der Lage, die charakteristische fettige Ersatzfibrose direkt nachzuweisen. In seltenen Fällen von restriktiven KMP kann es beispielsweise mittels T1-T2- und T2*-Mapping die Sphingolipid-Akkumulation im Myokard bei Morbus Fabry oder eine Eisenüberladung bei Hämochromatose identifizieren (13). Andere bildgebende Verfahren, einschließlich nuklearmedizinischer Techniken und CT, sind bei ausgewählten Patienten mit KMP angezeigt. Beispielsweise kann ein 18F-FDG-PET nützlich zur Identifizierung einer aktiven Sarkoidose sein (14). Die DPD-Knochenszintigraphie kann zur Ätiologiebestimmung der Amyloidose helfen (15). Es ist insgesamt wichtig, dass Ärzte stets das Verhältnis von behandlungsrelevanten Resultaten zu den Vorteilen und Einschränkungen jeder Bildgebungstechnik abwägen.

Labordiagnostik

Eine umfassende Laboruntersuchung gehört zur Standortbestimmung bei Patienten mit KMP. Ein Differentialblutbild, Parameter zur Nieren- und Leberfunktion, Elektrolyte, Schilddrüsenfunktion sowie HbA1c sind für alle Patienten mit Symptomen einer Herzinsuffizienz empfohlen. Das NTproBNP und das high-sensitivity Troponin können für Diagnostik, Prognose und Therapiemonitoring nützlich sein. In Abhängigkeit der Verdachtsdiagnose kommen gezielte Laboruntersuchungen zum Einsatz, z. B. CRP bei Myokarditis, Ferritin- und Transferrinsättigung bei Hämochromatose, Creatinin-Kinase und Myoglobin bei Myopathien oder neuromuskulären Erkrankungen. Bei Hinweisen für seltenere metabolische oder syndromale Erkrankungen sollte eine Zuweisung in die spezialisierte Klinik für weitere gezielte Diagnostik erfolgen.

Genetik / Familienscreening

Generell gilt es, bei KMP zu betonen, dass häufig eine familiäre Komponente vorliegt und der zen­trale Ausgangspunkt eine detaillierte Familienanamnese über mindestens 3 Generationen darstellt. Des Weiteren wird den erstgradigen Familienangehörigen ein klinisches Familienscreening mit EKG und Echokardiographie empfohlen. Sollten Rhythmusstörungen eine vordringliche Rolle spielen, ist in der Regel auch ein Langzeit-EKG empfohlen. Bei KMP, die v. a. mit strukturellen Veränderungen im Herz-MRI einhergehen (z. B. Laminopathie, Phospholamban oder Desmoplakin KMP), kann auch ein MRI im Rahmen des Familienscreenings erwogen werden (16, 17). Wichtig ist, dass das klinische Screening in regelmässigen Abständen wiederholt werden sollte, da sich die Krankheiten in praktisch jedem Lebensalter klinisch manifestieren können.
Ein genetisches Testen sollte prinzipiell bei allen Patienten mit KMP erwogen werden und pragmatisch in Abhängigkeit der therapeutischen Konsequenz und Familienanamnese auch durchgeführt werden. In der Tabelle 1 sind exemplarische Szenarien für die Indikationsstellung eines genetischen Tests bei Indexpatient/-innen und Angehörigen dargestellt. Dabei sollten auch ökonomische Überlegungen eine Rolle spielen. Beispielsweise hat eine genetische Untersuchung bei einem betagten Patienten mit einer apikalen Form der HCM ohne erstgradige Verwandten keine Konsequenz auf das therapeutische Management oder Kaskadenscreening.
Die identifizierten Mutationen werden entsprechend ihrer Pathogenizität in 5 Kategorien eingeteilt: gutartig (Klasse 1), wahrscheinlich gutartig (Klasse 2), Variante unklarer Signifikanz (Klasse 3) wahrscheinlich pathogen (Klasse 4), pathogen (Klasse 5) (18). Da die Stärke des Phänotyps die Wahrscheinlichkeit der Pathogenizität beeinflusst, sollte der klinische Phänotyp in die Interpretation der Varianten inte­griert werden. Entschei­dungen, ob eine Variante unklarer Signifikanz mit der Krankheit assoziiert werden kann, sollten von Fall zu Fall und in enger Zusammenarbeit mit Experten in Kardiogenetik und KMP im Rahmen einer interdisziplinären Teamdiskussion getroffen werden.
Nicht alle Personen, die eine Mutation tragen, manifestieren die Krankheit auch tatsächlich klinisch (unvollständige Penetranz), und bei denen, die dies tun, gibt es eine breite Variabilität bezüglich Alter des Auftretens und Schweregrad der Erkrankung (19). Bei Kindern sollte unbedingt auf eine Mitsprachemöglichkeit geachtet werden. Genetische Testung im Rahmen eines Kaskadenscreenings ist bei Kindern besonders empfohlen, wenn die KMP bei der betroffenen Indexperson im Kindesalter aufgetreten ist. Wenn die Kinder kompetitiven Sport betreiben oder einen Beruf anstreben, welcher bei Ausbildung einer KMP nicht längerfristig ausgeübt werden kann, sollte ebenfalls im Kindesalter eine genetische Testung erwogen werden.
Zu betonen ist, dass sich die Klassifizierung der Mutation in den untersuchten Genen im Laufe der Zeit ändern kann. Daher ist es entscheidend für den Kliniker, die Richtigkeit der Pathogenizitätszuweisung für jede identifizierte Variante erneut zu überprüfen, anstatt sich ausschliesslich auf die Laborinterpretation zu verlassen. Wichtig ist hier die Zusammenarbeit mit genetischen Fachärzten, die über das entsprechende Wissen im Bereich der Kardiogenetik verfügen. Die Rolle der Kardiogenetik-Fachperson ist nicht nur für eine umfassende Prä- und Post-Testberatung, sondern auch für die Interpretation der Resultate zentral. In Anbetracht der sich stets wandelnden Datenlage erfolgt eine Überprüfung der vorliegenden genetischen Resultate oder eine Wiederholung der genetischen Testung am besten in Absprache mit einer KMP- Klinik, die über die entsprechende Expertise verfügt (20).

Empfehlung zu Management der Patienten mit KMP

Nach Erreichen der spezifischen Diagnose ist es entscheidend, bestimmte therapeutische Massnahmen zu ergreifen, entweder um klinisch relevante Arrhythmien rechtzeitig zu erkennen, den SCD zu vermeiden oder im besten Fall sogar den Krankheitsverlauf modifizieren zu können. Die Zusammenarbeit mit KMP Kliniken kann eine umfassende und multidisziplinäre Behandlung der Patienten und ihren Angehörigen anbieten.

Rhythmusstörungen

Regelmässige EKG-Untersuchungen (12-Ableitungs-EKG und Langzeit-EKGs) sind bei der initialen klinischen Evaluation und in regelmässigen Abständen nützlich, um das SCD- Risiko abschätzen zu können und sowie ein frühzeitiges Erkennen von Vorhofflimmern zu ermöglichen mit dem Ziel, Schlaganfälle zu verhindern. Das 12-Ableitungs-Ruhe-EKG ist häufig die erste Untersuchung, die auf eine KMP hinweisen kann. Obwohl das EKG oft unspezifisch ist, gibt es bestimmte Merkmale wie atrioventrikuläre Blockbilder (z. B. bei Sarkoidose/Laminopathie/Amyloidose), ventrikuläre Präexzitation (z. B. bei Morbus Fabry/PRKAG2-KMP sowie andere Glykogenspeicherkrankheiten), Repolarisationsstörungen (z. B. bei ARVC/HCM) sowie hohe oder niedrige QRS-Amplituden (z. B. bei HCM/Phospholamban-MP/Glykogenspeicherkrankheiten/Amyloidose), die auf eine bestimmte Ätiologie hinweisen können.
Vorhofflimmern ist die häufigste Arrhythmie in allen Untergruppen der KMP. Insbesondere bei HCM und RCM ist das Vorhofflimmern mit erhöhtem Schlaganfallrisiko assoziiert. Folglich wird bei diesen Phänotypen bei Vorliegen eines Vorhofflimmerns unabhängig vom CHA2DS2-Vasc-Score eine therapeutische Antikoagulation empfohlen (21). Es werden nun seit Längerem die neuen Antikoagulanzien als Erstlinientherapie empfohlen.
Die 2023 ESC KMP-Richtlinien haben die Empfehlungen bezüglich der Risikostratifizierung des SCD in den verschiedenen Phänotypen aktualisiert. Die Hauptinnovation liegt im Stellenwert der Genetik und des Ausmasses der myokardialen Fibrose quantifiziert im Herz-MRI bei der Risikoeinschätzung des SCD.
Der seit 2014 in den ESC HCM-Behandlungsrichtlinien implementierte HCM-Risk-SCD-Kalkulator spielt auch aktuell immer noch eine zentrale Rolle in der Risikoeinschätzung (22). Neu gelten aber auch die Anwesenheit von LGE (>15%) und eine linksventrikuläre Auswurffraktion von <50% als modifizierende Faktoren bei Patienten mit HCM und niedrig-mässigem Risiko für plötzlichen Herztod (Abbildung 5). Patienten mit NDLVC haben in der Regel eine normale oder leicht reduzierte LVEF. Demzufolge ist bei diesen Patienten der Genotyp der ausschlaggebende Faktor zur Bestimmung des SCD-Risikos (Abbildung 6). Im Bereich der NDLVC und DCM sind Mutationen in folgenden Genen bereits bei einer LVEF >= 35% mit einem erhöhten SCD-Risiko verbunden: Desmoplakin (DSP), transmembrane protein 43(TMEM43), Filamin C (FLNC), Lamin A (LMNA), Phospholamban (PLN) und RNA binding protein motif 20 (RBM20).

Medikamentöse Therapie

Die medikamentösen Therapien können in 3 Gruppen eingeteilt werden:
A. Stehen ursächliche Therapien zur Verfügung?
B. Behandlung der Obstruktion des linksventrikulären Ausflusstrakts bei HCM
C. Therapie der Herzinsuffizienz

Ad A.: Krankheitsmodifizierende therapeutische Massnahmen sind verfügbar für bestimmte KMP, z. B. die Enzymersatztherapie oder die Chaperone-Therapie für den Morbus Fabry und die Protein-Transthyretin-Stabilisatoren l für Transthyretin-assoziierte Amyloidose (23, 24).

Ad B.: Eine Neuigkeit der 2023 ESC KMP-Leitlinien ist die Empfehlung für Mavacamten als Zweitlinientherapie (IIa) bei Patienten mit HCM und symptomatischer LVOT-Obstruktion bei insuffizienter oder nicht tolerierter medikamentöser Therapie mit Betablockern, Calciumantagonisten und/oder Disopyramid. Dabei handelt es sich um einen oral verfügbaren allosterischen Inhibitor der kardialen Myosin-Adenosintriphosphatase (ATPase), der durch die Reduktion der Bildung von Aktin-Myosin-Querbrücken die exzessive myokardiale Kontraktilität verringert und die diastolische ventrikuläre Füllung verbessert. Erste randomisierte Studien haben die Wirksamkeit dieser Therapie gezeigt (25, 26). Aufgrund der negativen Inotropie ist eine engmaschige und regelmässige Kontrolle der LVEF vonnöten, bis entsprechende Langzeitdaten vorliegen. Es bleibt zudem abzuwarten, ob Myosin-Inhibitoren auch krankheitsmodifizierend bei der nicht obstruktiven HCM wirken.

Ad C.: Die Behandlung der Herzinsuffizienz ist primär abhängig von der linksventrikulären systolischen Funktion und den Symptomen/NYHA-Klasse (27). Daher sind diese Empfehlungen für Patienten mit Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer Auswurffraktion (HFrEF) und spielen bei allen KMP eine wichtige Rolle. Hier ist zentral, dass bei der HCM bereits eine LVEF <50% als Phase der systolischen Herzinsuffizienz gilt, da diese Patienten infolge der Hyperkontraktilität mit abnorm hohen LVEFs >70% starten und daher bereits eine LVEF <50% als substanziell erniedrigt gilt (28). Empfehlungen für das Management von Herzinsuffizienz mit erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) sind hauptsächlich auf die nicht obstruktive HCM und die RCM anwendbar. Besonders die SGLT2-Hemmer haben sich nicht nur als wichtige Säule der Therapie bei HFrEF, sondern auch als erste Medikamentenklasse mit Verbesserung des kardiovaskulären Outcomes bei HFpEF etabliert (29, 30).

Warum und wann in eine KMP Klinik zuweisen?

KMP haben viele Facetten, angefangen bei der Diagnostik bis hin zu Risikostratifizierung und den verschieden therapeutischen Aspekten, was die Beteiligung verschiedener Disziplinen (Imaging, klinische Kardiologie, Genetik, Rhythmologie, Herzchirurgie etc.) mit sich bringt. Diese Anforderungen werden idealerweise in den darauf spezialisierten Zentren mit multidisziplinären Teams erfüllt. Interventionelle Verfahren (z. B. Septalalkoholablationen, chirurgische Myektomien, etc.) erfordern eine Expertise, die nur Zentren mit hohen Fallzahlen erreichen können.
Wir denken daher, dass bei komplexen Patienten mit z. B. KMP unklarer Ätiologie, hohem oder unklarem Risiko für klinische Komplikationen oder Bedarf für Therapieausbau eine Zuweisung in eine KMP-Klinik sinnvoll ist. Zudem kann auch eine einmalige Standortbestimmung in einer KMP-Klinik helfen, die aktuellen Therapieoptionen unter permanenter wissenschaftlicher Aktualisierung zu überprüfen.
Das Ziel der Zuweisung in eine KMP-Klinik ist eine umfassende Betreuung der Patienten/-innen und deren Angehörigen im Sinne einer guten Zusammenarbeit und einer «shared care» mit den Zuweisern.

Zusammenfassung: Die akute Herzinsuffizienz (AHF) ist ein häufiger Grund für Notfallkonsultationen, führt zu langen Hospitalisationen und ist durch hohe Mortalität und Rehospitalisationsrate charakterisiert, wobei die ersten Monate nach dem Spitalaufenthalt das höchste Risiko aufweisen («vulnerable Phase»). Die klinische Präsentation wird meistens durch eine Flüssigkeitsakkumulation geprägt. Während den letzten drei Dekaden konnten wenige Fortschritte in der Behandlung erreicht werden, da die meisten Studien mit Diuretika oder Vasodilatatoren zwar eine Verbesserung der Symptome und der Hämodynamik zeigen konnten, jedoch keine po­sitive prognostische Wirkung hinsichtlich Mortalität und Rehospitalisationen. In diesem Kontext muss die Behandlung der AHF einen integrativen Ansatz haben, bestehend einerseits aus einer raschen Korrektur der systemischen Stauung, anderseits mit spezifischen Therapien für die Auslösefaktoren, die zugrunde liegende Herzpathologie und die Komorbiditäten. Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine rasche und intensive Etablierung der oralen Herzinsuffizienzmedikamente während und unmittelbar nach einem stationären Aufenthalt die Prognose bereits während der vulnerablen Phase verbessern kann. In diesem Artikel werden die Prinzipien der Optimierung und Personalisierung der diuretischen Therapie und der oralen Herzinsuffizienzmedikamente während des Spitalaufenthaltes und der frühen ambulanten Phase diskutiert.

Acute heart failure (AHF)
Abstract: Acute heart failure (AHF) is a frequent cause for emergency consultations, leads to long hospital stays and is characterized by high mortality and rehospitalization rates, with the first months after hospitalization having the highest risk («vulnerable phase»). The clinical presentation is usually characterized by fluid accumulation. Over the last three decades, few advances have been achieved in the treatment of AHF, as most studies with diuretics or vasodilators failed to show positive effects in terms of mortality and rehospitalization rates. In this context, the treatment of AHF must have an integrative approach, consisting of rapid correction of systemic congestion on the one hand, and specific therapies for the precipitating factors, the underlying cardiac pathology, and non-cardiac comorbidities on the other. Recently, it has been shown that a rapid and intensive up-titration of oral heart failure medical therapy during and immediately after hospitalization can improve the prognosis during the vulnerable phase after AHF. In this article, the principles of optimization and personalization of diuretic therapy and oral heart failure medication during hospitalization and the early outpatient phase after AHF are discussed.

Einleitung

Die Herzinsuffizienz wird als akut bezeichnet (AHF), wenn Symptome oder klinische Zeichen entweder neu oder verstärkt auftreten (1). Die klinische Präsentation wird meistens durch Flüssigkeitsakkumulation und/oder -umverteilung (systemische Stauung, «congestion») geprägt. Eine periphere Minderperfusion («hypoperfusion») wird nur in wenigen Fällen (kardiogener Shock) beobachtet (2, 3). Die AHF ist ein häufiger Grund für Notfallkonsultationen, führt häufig zu überdurchschnittlich langen Hospitalisationen und ist durch eine hohe Mortalität und Rehospitalisationsrate charakterisiert, wobei die ersten Monate nach dem Spitalaufenthalt das höchste Risiko aufweisen («vulnerable Phase»).
Während den letzten drei Dekaden wurden mehrere Medikamente, Interventionen und Devices in die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz eingeführt, die die langfristige Prognose verbessern konnten. Im Gegensatz dazu konnten nur wenige Fortschritte in der Behandlung der AHF erreicht werden, da die meisten Studien mit Inotropika, Vasodilatatoren und Diuretika zwar eine Verbesserung der Symptome und/oder der Hämodynamik zeigen konnten, jedoch keine positive prognostische Wirkung hinsichtlich Mortalität und Herzinsuffizienz-Hospitalisationen (HFH).
In diesem Kontext muss die Behandlung der AHF einen integrativen Ansatz haben, bestehend einerseits aus einer raschen Korrektur der systemischen Stauung, anderseits mit spezifischen Therapien für die Auslösefaktoren, die zugrunde liegende Herzpathologie und die Komorbiditäten («7-P-Abklärung», siehe (4)).
Erst kürzlich konnte gezeigt werden, dass eine rasche und intensive Etablierung der oralen Herzinsuffizienzmedikamente («guideline-directed medical therapy», GDMT) während und unmittelbar nach einem stationären Aufenthalt die Prognose während der vulnerablen Phase nach AHF verbessern kann. Dies wurde in den Guidelines entsprechend hervorgehoben (5, 6). In diesem Artikel werden die Prinzipien der Optimierung und Personalisierung der diuretischen Therapie und der GDMT während des Spitalaufenthaltes und der frühen ambulanten Phase nach AHF diskutiert.

Fallvignette

Ein 78-jähriger Patient mit chronischer Herzinsuffizienz mit reduzierter Auswurffraktion (HFrEF) wird notfallmässig mit zunehmender Belastungsdyspnoe und Orthopnoe hospitalisiert. Im Alltag war er bis vor einer Woche nur leicht eingeschränkt (NYHA II), seit einem subakuten ST-Hebungsinfarkt 4 Jahre zuvor ist die linksventrikuläre Auswurffraktion jedoch reduziert (LVEF 35-40%). Seine Medikation besteht aus Aspirin, Bisoprolol 2.5 mg, Ramipril 2.5 mg, Torasemid 10 mg und Rosuvastatin 10 mg. Der Blutdruck bei Eintritt ist 105/55 mmHg, der Puls 88/min. und die SpO2 89% nativ (94% mit 3l/min. Sauerstoff). Die körperliche Untersuchung ist bis auf pulmonale Rasselgeräusche und gestaute Halsvenen unauffällig. Wie würden Sie den Patienten initial behandeln? Passen Sie die medikamentöse Therapie an, und wenn ja, wie?

Initiale Behandlung und diuretische Therapie

Das Management von Patienten mit klinisch vermuteter AHF beinhaltet – nach der Triage von Patienten mit hämodynamischer oder respiratorischer Instabilität, welche eine intensivmedizinische Behandlung erfordern – ein diagnostisches Work-up und eine rasche Verabreichung der initialen medikamentösen Therapie, idealerweise innerhalb von 60 Minuten nach erstem Patientenkontakt (7). Die initiale Therapie besteht – je nach hämodynamischer Präsentation (Phänotyp) – meistens aus Schleifendiuretika (bei systemischer Stauung), ggf. ergänzt durch Vasodilatatoren (bei hypertensiver Entgleisung) oder Inotropika (nur bei peripherer Minderperfusion!) (5).
Schleifendiuretika werden meistens intravenös verabreicht, um eine allfällig reduzierte enterale Aufnahme bei gastrointestinaler Stauung zu umgehen. Die initiale Dosis hängt von der Erhaltungsdosis ab. Im Stadtspital Zürich Triemli haben wir dazu erfolgreich ein standardisiertes Management eingeführt (Abbildung 1): Diuretika-naive Patienten (oder Patienten, die mit einer oralen Torasemid-Erhaltungsdosis < 40 mg täglich eingestellt sind) erhalten einen intravenösen Furosemid-Bolus von 40 mg, bei einer Torasemid-Erhaltungsdosis von 40 mg täglich und mehr wird ein Furosemid-Bolus von 80 mg verabreicht.
Das weitere Vorgehen hängt von der Antwort auf die initiale Diuretikagabe ab. Die Wichtigkeit einer frühen Beurteilung der diuretischen Wirksamkeit wurde in den letzten Jahren zunehmend propagiert, um eine frühzeitige Therapieanpassung vornehmen zu können (8). Eine routinemässige Beurteilung der diuretischen Antwort wurde ebenfalls als Teil des standardisierten Managements am Stadtspital Zürich Triemli eingeführt. Diese quantitative Beurteilung findet 2 Stunden nach der initialen Diuretikagabe statt und basiert einerseits auf dem Urinvolumen und anderseits auf der natriuretischen Antwort gemessen als Natriumkonzentration im Spoturin. Ein Urinvolumen > 300 ml oder – bei geringerer Ausscheidung – ein Urinnatrium > 70 mmol/L nach 2 Stunden definieren eine gute diuretische Antwort und suggerieren die Fortsetzung der diuretischen Therapie in gleicher Dosierung, wiederholt zwei- bis dreimal täglich (9). Der Nachweis von kleineren Urinvolumina und tieferen Urinnatriumkonzen­trationen weisen auf eine diuretische Resistenz hin, die eine Eskalationsstrategie erfordert (9). Andere Ursachen einer insuffizienten diuretischen Antwort sollen ebenfalls gesucht und ausgeschlossen werden (z. B. Hypoperfusion, renale oder postrenale Ursache).
Verschiedene Eskalationsstrategien können angewendet werden, um die diuretische Antwort zu steigern. Diese beinhalten eine Verdoppelung der Schleifendiuretikadosis sowie die Kombination von Schleifendiuretika mit einer anderen Diuretikaklasse (sog. sequenzielle Nephronblockade) wie Thiazide oder Acetazolamid.
Die randomisierte DOSE-Studie zeigte, dass eine 2.5-fache Furosemid-Dosis eine grössere Negativbilanz und eine markantere Gewichtsabnahme erreichte, war jedoch punkto klinischer Wirksamkeit der Standarddosis nicht überlegen (10). Der Verabreichungsmodus (Bolus vs. Perfusor) zeigte bezüglich Wirksamkeit keinen Unterschied (10); die kontinuierliche Furosemid-Gabe wird trotzdem weiterhin angewendet, um toxische Nebenwirkungen zu vermeiden, wenn hohe Tagesdosen notwendig sind.
Die Placebo-kontrollierte randomisierte CLOROTIC-Studie zeigte, dass die Kombinationstherapie von Furosemid mit Hydrochlorothiazid in Vergleich zu Furosemid allein eine höhere Wirksamkeit zur Gewichtsabnahme aufweist. Sie ist jedoch mit einer höheren Prävalenz von Kreatininanstieg und Hypokaliämie verbunden und bezüglich klinischer Endpunkte nicht überlegen (11). Ähnliche Daten existieren aus kleineren Studien zu anderen Thiaziden oder Metolazon.
Der additive Effekt von Acetazolamid zum Schleifendiuretikum wurde in der randomisierten Placebo-kontrollierten ADVOR-Studie untersucht. Mehr Patienten in der Kombinationstherapie von Schleifendiuretikum plus Acetazolamid konnten erfolgreich rekompensiert werden als in der Gruppe Schleifendiuretikum allein. Die Therapie wurde gut vertragen, und es traten kaum Nebenwirkungen auf, es zeigte sich jedoch kein Unterschied in den klinischen Endpunkten (12).
All diese Eskalationsstrategien sind wirksam, weisen aber unterschiedliche Nebenwirkungsprofile auf. Es ist aktuell unbekannt, ob eine Strategie gegenüber den anderen überlegen ist. Die randomisierte Studie P-Value-AHF (NCT 36423214), welche aktuell an den Zentren in Zürich und Lugano durchgeführt wird, vergleicht diese Strategien hinsichtlich Diurese und Natriurese.
Nach erreichter Rekompensation wird die intravenöse Furosemid-Therapie durch orale Diuretika, meistens Torasemid, ersetzt. Eine kürzlich publizierte Studie hat die Praxis untersucht, die Spitalentlassung hinauszuzögern, um die diuretische Antwort und den Gewichtsverlauf unter oraler Therapie im stationären Setting zu beobachten. Eine Verzögerung der Spitalentlassung lieferte keine verwertbaren Informationen über das Ansprechen auf orale Diuretika oder die optimale Dosis im ambulanten Setting und war nicht mit einer niedrigeren Rehospitalisationsrate assoziiert (13).

Optimierung der oralen Herzinsuffizienztherapie (guideline-directed medical therapy», GDMT)

Die Wichtigkeit der oralen Herzinsuffizienztherapie zur Risikoreduktion während der vulnerablen Phasen nach AHF ist zunehmend deutlich geworden (14). Eine grosse Kohortenstudie zeigte eine Assoziation zwischen einer bei der Spitalentlassung verordneten Betablocker- oder Renin-Angiotensin-Inhibitionstherapie und einer 40-50%igen relativen Risikoreduktion bei der 90-Tage-Mortalität (15). Eine kombinierte Therapie war mit einer zusätzlichen 25-50%igen relativen Risikoreduktion im Vergleich zur alleinigen Therapie assoziiert (15). Die prospektive randomisierte STRONG-HF-Studie zeigte, dass eine intensivere Implementierung der oralen GDMT während und unmittelbar nach einem stationären Aufenthalt aufgrund AHF – kombiniert mit einem engmaschigem Follow-up – eine deutliche Reduktion des kombinierten Endpunktes Gesamtmortalität und HFH nach 180 Tagen bewirkte (16). Interessanterweise war der Benefit der GDMT sowohl bei reduzierter (HFrEF) als auch bei erhaltener Auswurffraktion (HFpEF) anzutreffen (17) und war unabhängig vom Alter, Geschlecht und nicht kardialen Komorbiditäten (18-20). Bei Patienten mit HFpEF bleibt jedoch unklar, ob eine Fortsetzung der GDMT jenseits der initialen 3-6 Monate nach AHF weiterhin vorteilhaft ist. Die meisten klinischen Studien bei stabiler HFpEF konnten bisher keine relevanten langfristigen Benefits der GDMT zeigen, mit Ausnahme der Sodium-Glucose-Kotransporter-Inhibitoren (SGLT2i). Die Fortsetzung der GDMT in HFpEF-Patienten muss somit individuell bestimmt werden. In den folgenden Abschnitten werden die wichtigsten Medikamentenklassen im Detail einzeln besprochen.

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ACE-Hemmer und Angiotensin-Rezeptorantagonisten (Sartane)

Klinische Evidenz

Der Einsatz von ACE-Hemmern gehört bereits seit vielen Jahren zur Basistherapie der chronischen HFrEF, nachdem in den ersten Studien vor über 30 Jahren eine Reduktion der Mortalität und der HFH bei symptomatischen Patienten mit reduzierter Auswurffraktion gezeigt werden konnte (CONSENSUS- und SOLVD-Studien). Ebenfalls konnte bereits damals bei diesen Patienten eine Symptomverbesserung unter Einnahme eines ACE-Hemmers im Vergleich zur damals üblichen Herzinsuffizienztherapie (Digoxin, Diuretika und Vasodilatatoren) gezeigt werden (21, 22). So wird eine Therapie mit ACE-Hemmer bei HFrEF-Patienten in den europäischen Guidelines klar empfohlen und sollte bei Erstdiagnose zeitnah etabliert werden. Essenziell ist die sukzessive Dosissteigerung bis zur maximal verträglichen Dosis, da dies ebenfalls mit einer Reduktion von Mortalität und HFH im Vergleich zu tiefen Dosen einhergeht (23). Lediglich bei Intoleranz unter ACE-Hemmern ist eine Umstellung auf ein Sartan sinnvoll, da bei Patienten mit HFrEF die Datenlage in früheren Studien bezüglich Mortalität teils widersprüchlich war.
Betrachtet man die Studienlage bei Patienten mit HFpEF muss erwähnt werden, dass leider bisher keine Mortalitätsreduktion unter Therapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Sartan gezeigt werden konnte. Bei diesen Patienten wird eine Behandlung der kardiovaskulären Komorbiditäten empfohlen, und im Falle einer arteriellen Hypertonie ist der Einsatz eines ACE-Hemmers oder eines Sartans sowieso sinnvoll.

Praktische Aspekte

Der frühe Beginn mit einem ACE-Hemmer ist wichtig und sollte auch bei kardial dekompensierten Patienten gemäss hämodynamischer Verträglichkeit mit sukzessiver Steigerung baldmöglichst angestrebt werden. Bei Neubeginn mit einem ACE-Hemmer sollten Kalium und Kreatinin regelmässig kontrolliert werden. Ein leichter Kreatininanstieg nach Therapiebeginn kann toleriert werden (Richtwerte: Anstieg des Kreatinins bis 50 µmol/l, max. 30% der Baseline, bis zu einem Wert von max. 250 µmol/l). Bei Patienten mit AHF kommt es ebenfalls im Rahmen dessen oft zu einem Anstieg des Kreatinins, was sich unter rekompensierenden Massnahmen jedoch innert weniger Tage wieder stabilisieren sollte.
Bei chronisch progressiver fortgeschrittener Niereninsuffizienz stellt sich oft die Frage, ob die Therapie mit ACE-Hemmern weitergeführt werden kann. Die STOP-ACEi-Studie zeigte hier über einen Zeitraum von 3 Jahren keinen signifikanten Unterschied der eGFR-Abnahme bei Patienten mit einer eGFR < 30ml/min./m2, wenn ein ACE-Hemmer pausiert wurde, im Vergleich zur weitergeführten Therapie (24). In dieser Patientengruppe sollte die Entscheidung interdisziplinär getroffen werden. Absolut kontraindiziert sind ACE-Hemmer bei Patienten mit bekanntem hereditären Angioödem und in der Schwangerschaft/Stillzeit (teratogene Wirkung).

Sacubitril/Valsartan

Klinische Evidenz

Vor knapp 10 Jahren wurde die randomisierte PARADIGM-Studie veröffentlicht, die eine signifikante Reduktion der Mortalität und der HFH bei chronischen HFrEF-Patienten zeigten, die Sacubitril/Valsartan statt Enalapril erhielten (25). Die darauffolgende PIONEER-HF-Studie, welche die Anwendung von Sacubitril/Valsartan bei Patienten bei HFrEF und akuter kardialer Dekompensation untersuchte, konnte zeigen, dass ein frühzeitiger Beginn nach klinischer Rekompensation sicher ist (Voraussetzungen: systolischer Blutdruck > 100 mmHg seit mindestens 6 Stunden, keine Orthostase, keine Vasoaktiva, keine hoch dosierten intravenösen Diuretika) und mit einem Trend zu weniger HFH im Vergleich zu Enalapril assoziiert war (26). Sacubitril/Valsartan wird in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung der chronischen HFrEF (LVEF ≤40%) klar empfohlen (Empfehlungsgrad I) (5).
In der randomisierten PARAGON-HF-Studie wurden HFpEF-Patienten untersucht, welche Sacubitril/Valsartan oder Valsartan erhielten. Leider konnte unter Sacubitril/Valsartan keine signifikante Reduktion von Mortalität und HFH gezeigt werden (27). Entsprechend wird diese Therapie bei Patienten mit chronischer HFpEF nicht empfohlen (5, 6)

Praktische Aspekte

Im Alltag stellt sich häufig die Frage, welcher Patient von einem ACE-Hemmer auf Sacubitril/Valsartan umgestellt werden sollte. Die Guidelines empfehlen eine Umstellung bei Patienten mit HFrEF. Gemäss Spezialitätenliste ist Sacubitril/Valsartan in der Schweiz zugelassen bei symptomatischen HFrEF-Patienten (LVEF ≥40%), welche mit einem ACE-Hemmer respektive Sartan sowie einer anderweitigen Herzinsuffizienztherapie vorbehandelt sind. Bei einer Umstellung von einem ACE-Hemmer auf Sacubitril/Valsartan muss der ACE-Hemmer zwingend 36 Stunden vor Beginn mit Sacubitril/Valsartan pausiert werden. Diese Pause ist unter etablierter Sartantherapie nicht nötig. Die initial empfohlene Dosis nach Umstellung beträgt 50-100 mg zweimal täglich. Die wichtigsten potenziellen Nebenwirkungen entsprechen in etwa denjenigen des ACE-Hemmers mit symptomatischer Hypotonie, Hyperkaliämie, Niereninsuffizienz oder Angioödem, wobei v. a. die symptomatische Hypotonie unter Sacubitril/Valsartan etwas häufiger als bei ACE-Hemmern zu erwarten ist.

Betablocker

Klinische Evidenz

Betablocker werden bereits seit vielen Jahren zur medikamentösen Therapie bei symptomatischen Patienten mit chronischer HFrEF eingesetzt, nachdem sie in mehreren Studien eine Senkung der Mortalität und Morbidität gezeigt haben (COPERNICUS-, CIBIS-II-, MERIT-HF- und andere Studien) (28-31). Diese haben in Kombination mit den anderen oralen Herzinsuffizienztherapien einen additiven Effekt (32).
Wenige Studien haben untersucht, ob Betablocker im Falle einer AHF pausiert werden müssen. Die Daten zeigen eine tiefere Mortalität während oder kurz nach der Hospitalisation sowie eine tiefere HFH-Rate, wenn man die Betablockertherapie fortsetzt. Ein Teil der Langzeitergebnisse ist allerdings möglicherweise durch die langfristig bestehende Betablockertherapie bei Patienten erklärt, bei denen die Medikamente nicht pausiert wurden (33). Eine Reduktion der Betablockerdosierung bei AHF führt auch, ähnlich wie ein Absetzen, zu einer Verschlechterung der Prognose und wird deshalb nicht empfohlen (34).
Bei AHF-Patienten ohne Betablockertherapie sollte die neurohumorale Blockade frühzeitig begonnen werden und rasch aufdosiert werden. Die STRONG-HF-Studie hat klar gezeigt, dass eine intensive Implementierung der oralen Herzinsuffizienztherapie (inkl. Betablocker) während und unmittelbar nach einer Hospitalisation aufgrund AHF sicher ist, die Mortalität und HFH reduziert und zu einer Verbesserung der Lebensqualität führt (16). Der Effekt war unabhängig von der linksventrikulären Auswurffraktion und zeigt somit, dass auch bei diesen Patienten eine neurohumorale Aktivierung besteht und dass deren Blockade nach einer akuten Dekompensation vorteilhaft sein kann (17). Im Gegensatz dazu besteht bei chronischer Herzinsuffizienz keine klare Evidenz zugunsten einer Betablockertherapie, wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion >40% ist; diese kann bei Patienten mit leicht reduzierter Pumpfunktion (HFmrEF, LVEF 41-49%) in Betracht gezogen werden (5). Patienten mit erhaltener Auswurffraktion haben allerdings häufig Komorbiditäten, weshalb sie diese Medikamente aufgrund einer anderen Indikation erhalten (   Tachyarrhythmien, myokardiale Ischämie). Umgekehrt haben Patienten mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF, LVEF ≥50%) häufig eine reduzierte Leistungsfähigkeit aufgrund einer chronotropen Inkompetenz, die allenfalls unter Betablocker verschlechtert wird (35). Somit sollten bei Patienten mit chronischer HFpEF ohne eine zusätzliche Indikation keine Betablocker neu angefangen bzw. diese bei fehlender Indikation sistiert werden (36). Zur Behandlung der arteriellen Hypertonie bei HFpEF sollen ACE-Hemmer oder Aldosteron-Antagonisten bevorzugt werden.

Praktische Aspekte

Eine chronische, gut vertragene Betablockertherapie kann auch bei einer AHF unverändert fortgeführt werden, ohne dadurch die Rekompensation zu verzögern. Eine Ausnahme bilden Patienten im kardiogenen Shock, welche eine positiv inotrope Therapie benötigen. Bei akut dekompensierten Patienten, welche keine Betablockertherapie bereits haben, sollte der Beginn frühzeitig erfolgen, d. h., sobald die Patienten klinisch stabil und euvoläm sind, idealerweise noch vor Spitalaustritt. Der Beginn einer Betablockertherapie muss bei Patienten mit schwer eingeschränkter/unbekannter Auswurffraktion und relevanter kardialer Dekompensation aufgrund des negativ inotropen Effektes besonders vorsichtig erfolgen (5). Durch engmaschige Kontrollen in den ersten Wochen nach der Hospitalisation sollte die maximal verträgliche Dosis erreicht werden (Ziel-Herzfrequenz 55-60/min.) (6). Hohes Alter und erhaltene Auswurffraktion sind häufig mit geringerer Verträglichkeit assoziiert.

Aldosteron-Antagonisten

Klinische Evidenz

Aldosteron-Antagonisten (auch als Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten, MRA, bekannt) werden in den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung der chronischen HFrEF (LVEF ≤40%) klar empfohlen (Empfehlungsgrad I) (5). Diese Empfehlung basiert auf mehreren klinischen Studien für Patienten mit chronischer HFrEF (RALES, EPHESUS, EMPHASIS-HF), die eine Reduktion bedeutender Endpunkte wie Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod sowie Herzinsuffizienz- und Gesamthospitalisationen zeigten (37-39). Weniger eindeutig sind die Empfehlungen für Patienten mit chronischer HFmrEF (LVEF 41-49%) und mit HFpEF (LVEF ≥50%). Für den Einsatz von MRA bei HFmrEF wird ein Empfehlungsgrad IIb ausgesprochen, d. h., MRA können erwogen werden, um Todesfälle und Hospitalisationen aufgrund von Herzinsuffizienz zu vermeiden. Die schwache Empfehlung basiert auf der TOPCAT-Studie, welche MRA bei Patienten mit einer LVEF ≥45% untersuchte (40). Die Studie untersuchte den Nutzen von Spironolacton versus Placebo hinsichtlich des Auftretens eines kombinierten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, Herzinsuffizienz-Hospitalisationen, überlebter Herz-Kreislauf-Stillstand) und fiel neutral aus: Ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen bezüglich des Auftretens des kombinierten primären Endpunkts konnte nicht gefunden werden, nur der Endpunkt HFH erreichte eine statistische Signifikanz. Post-hoc-Analysen kamen jedoch zu dem Ergebnis, dass der Nutzen von Spironolacton hinsichtlich Reduktion des kombinierten primären Endpunktes und Herzinsuffizienz-Hospitalisationen umso grösser ausfiel, je tiefer die LVEF war (41). Zudem wies die TOPCAT-Studie methodologische Mängel auf (42, 43). Für Patienten mit chronischer HFpEF gibt es in den Europäischen Guidelines folgerichtig keine Empfehlung zum Einsatz von MRA.
Die Patientenpopulation, bei der aufgrund einer chronischen Herzinsuffizienz ein MRA zum Einsatz kommen soll, ist also ziemlich klar definiert. Weniger Klarheit besteht hingegen im Fall einer AHF, insbesondere zum Zeitpunkt, ab welchem ein MRA begonnen oder hochtitriert werden sollte. Üblich ist ein Beginn bzw. eine Dosissteigerung erst nach Erreichen der klinischen Rekompensation. Die ATHENA-HF-Studie zeigte, dass auch ein früherer Beginn, also noch vor Erreichen einer Euvolämie, hinsichtlich Auftretens von Nierenfunktionsverschlechterung, Hyperkaliämie oder Hypotonie sicher ist (44). Zudem zeigte die STRONG-HF-Studie, dass eine intensivere Implementierung der oralen GDMT eine Reduktion der kardiovaskulären Ereignisse in den ersten 6 Monaten nach AHF unabhängig von der LVEF bewirkt (16, 17). Es kann also frühzeitig ein MRA in das Behandlungsregime von Patienten mit AHF integriert werden, unabhängig von der LVEF. Eine langfristige Fortsetzung nach der vulnerablen Phase muss für Patienten mit HFmrEF und HFpEF individuell festgelegt werden.

Praktische Aspekte

MRA sollen bei allen Patienten mit AHF so früh wie möglich zum Einsatz kommen. In der Regel wird zunächst das kostengünstigere Spironolacton angewendet, das aber zu Gynäkomastie und Mastodynie führen kann. Beim Auftreten dieser Nebenwirkung ist ein Wechsel auf Eplerenon sinnvoll, welches eine spezifischere mineralokortikoide Blockade bewirkt (39). Die initiale Dosierung beträgt ­
25 mg täglich. Bei guter Verträglichkeit kann die Dosis auf 50 mg hochtitriert werden, nur in Ausnahmefällen ist eine reduzierte initiale Dosis von 12.5 mg täglich (mit Hochti­tration im Verlauf) nötig. Da Spironolacton in einer Dosis von 25 mg nur leicht hypotonisierend wirkt, kann es auch bei Patienten, die eher niedrige Blutdruckwerte aufweisen, eingesetzt werden. Vorsichtig mit dem Einsatz von MRA ist man bei Patienten mit Nierenfunktionseinschränkung und Neigung zu Hyperkaliämie (45). Ab einer glomerulären Filtrationsrate (GFR) von <30ml/min./1.73m2 oder K >5.5mmol/l sollte die MRA-Dosis halbiert und Kreatinin und Kalium engmaschig kontrolliert werden, bei einer GFR <20ml/min./1.73m2 oder K >6mmol/l sollen MRA abgesetzt werden (5). Andere kaliumsparende Diuretika und nephrotoxische Medikamente (wie z. B. NSAR) sollten vermieden werden. Bei chronischer HFrEF ist die Indikation zur langfristigen Therapie klar gegeben, bei chronischer HFmrEF und HFpEF werden MRA nicht routinemässig fortgesetzt.

Natrium-Glukose-Kotransporter 2 Hemmer (SGLT2-Hemmer)

Klinische Evidenz

Im letzten Jahrzehnt – seit der Veröffentlichung der positiven Resultate der EMPA-REG-Outcome-Studie, welche Empagliflozin bei Hochrisiko-Diabetikern untersucht hat – wurde zunehmend klar, dass diese neue Medikamentenklasse die kardiovaskuläre Prognose verbessern kann, insbesondere durch Senkung der Herzinsuffizienzereignisse, und zwar sowohl bei Diabetikern wie auch bei Nichtdiabetikern (46, 47). Die Mechanismen, welche für die günstige Wirkung auf die Herzinsuffizienz verantwortlich sind, sind noch nicht abschliessend geklärt. SGLT2-Hemmer fördern die Glukose- und Natriumausscheidung über die Niere und haben dadurch eine blutzuckersenkende und diuretische Wirkung. Es gibt Hinweise auf eine Reduktion der Inflammation, Verbesserung des kardialen Energiemetabolismus und verschiedene Effekte in anderen Organsystemen (48, 49). Mittlerweile werden die SGLT2-Hemmer Dapagliflozin und Empagliflozin von den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie zur Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen, unabhängig vom diabetischen Status und von der linksventrikulären Auswurffraktion (Empfehlungsgrad I) (5, 6).
Zwei grosse klinische Studien konnten die Wirksamkeit bei Patienten mit chronischer HFrEF zeigen: Dapagliflozin konnte in der DAPA-HF-Studie eine beträchtliche Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und der HFH zeigen (50); Em­pagliflozin konnte in der EMPEROR-Reduced-Studie eine vergleichbare Reduktion der Mortalitäts- und Hospitalisationsrate zeigen (51). Bei Patienten mit chronischer erhaltener (HFpEF) oder leicht reduzierter (HFmrEF) Auswurffraktion konnte ebenfalls ein Nutzen durch SGLT2-Hemmer gezeigt werden. Em­pagliflozin und Dapagliflozin konnten in der EMPEROR-Preserved- resp. DELIVER-Studie den primären Endpunkt aus kardiovaskulärer Mortalität und Herzinsuffizienzereignisse senken, primär durch eine markante Reduktion der HFH (52, 53) . Eine grosse Metaanalyse zeigte – unabhängig vom diabetischen Status und der Auswurffraktion – , dass eine Therapie mit SGLT2-Hemmern bei chronischer Herzinsuffizienz zu einer 13%igen Reduktion der kardiovaskulären Mortalität und einer 28%igen Reduktion der HFH führt (54).
Neuere Studien haben die Wirksamkeit von SGLT2-Hemmern in akut dekompensierten Patienten untersucht. In der EMPULSE-Studie wurden stationäre Patienten mit AHF nach klinischer Stabilisierung innerhalb von 3 Tagen zu Empagliflozin oder Placebo randomisiert (55). Der primäre Endpunkt – definiert als «win ratio» der hierarchischen Analyse von Tod, Herzinsuffizienzereignissen und Verbesserung der Lebensqualität nach 3 Monaten – war zugunsten der Empagliflozin-Gruppe. Ein klinischer Benefit fand sich sowohl für eine neu aufgetretene Herzinsuffizienz als auch bei akut dekompensierter chronischer Herzinsuffizienz.
In der EMPAG-HF- und DIURETIC-HF-Studie wurde der additive Effekt eines SGLT2-Hemmers zu einer Standarddiuretikatherapie untersucht (56). In der ersten Studie wurden AHF-Patienten innerhalb von 12 Stunden zu einer höheren Empagliflozin-Dosis (25mg/Tag) oder Placebo randomisiert. Empagliflozin führte zu einer 25%igen Zunahme der Urinmenge über 5 Tage (absolute Differenz: 2.2 l), einer höheren Diuretikaeffizienz, ohne negative Effekte auf die Nierenfunktion. In der zweiten Studie wurde eine höhere Natriurese, eine frühere Umstellung auf eine orale Diuretikatherapie und eine frühere Spitalentlassung in der AHF-Gruppe, die innerhalb von 24 Stunden Dapagliflozin in Kombination mit der Standarddiuretikatherapie erhielt, beobachtet. Bezüglich Diuretikaeffizienz (als primären Endpunkt), Gewichtsabnahme oder Nebenwirkungen bestanden keine Unterschiede. Hier bleibt die Publikation abzuwarten (57).

Praktische Aspekte

Anhand der aktuellen Studienlage sollte man bei allen AHF-Patienten so früh wie möglich eine Therapie mit einem SGLT2-Hemmer beginnen, da diese Therapie zu einer schnelleren Rekompensation beitragen und die Prognose bereits in der vulnerablen Phase verbessern kann. SGLT2-Hemmer sind in der Anwendung sicher und allgemein gut verträglich mit einem meistens vernachlässigbaren Effekt auf den Blutdruck. Nach Therapiebeginn ist mit einer kleinen funktionellen Abnahme der GFR zu rechnen, die aber langfristig im Vergleich zu Placebo deutlich geringer ausfällt und damit einen nephroprotektiven Effekt anzeigt (51). Durch den zusätzlichen diuretischen Effekt muss ggf. die Diuretikatherapie reduziert werden. Ohne begleitende
andere Diabetestherapie ist das Risiko für eine Hypoglykämie sehr gering. Durch die Glukosurie ist das Risiko für einen urogenitalen Infekt erhöht, sodass auf eine gute Intimhygiene geachtet werden muss. Bei einem nicht substituierten Insulinmangel und bei fehlender Nahrungsaufnahme steigt das Risiko für eine euglykäme diabetische Ketoazidose mit potenziell fatalem Ausgang. Bei ungenügender Flüssigkeitsaufnahme und/oder einem Flüssigkeitsverlust (z. B. bei Fieber, Diarrhoe, grosser Hitze) sollten SGLT2-Hemmer deshalb temporär pausiert werden.

Andere Substanzen

Ivabradin wirkt über den If-Kanal im Sinusknoten und führt so zu einer Reduktion der Herzfrequenz im Sinusrhythmus. In der SHIFT-Studie konnte bei HFrEF-Patienten gezeigt werden, dass eine tiefere Herzfrequenz unter Ivabradin mit einer signifikanten Reduktion des primären Endpunktes (Mortalität und HFH) einhergeht, wobei Patienten mit einer Herzfrequenz von > 75/min. am meisten davon profitiert haben. Patienten in der Ivabradin-Gruppe wiesen ein niedriges Risiko für HFH während der vulnerablen Phase auf (58). Deshalb kann Ivabradin als ergänzende Therapieoption bei HFrEF-Patienten nach kürzlicher kardialer Dekompensation und einer HF im Sinusrhythmus > 70/min. trotz Betablocker oder bei Betablockerunverträglichkeit erwogen werden, um das HFH-Risiko günstig zu beeinflussen.
Vericiguat, ein oraler Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, wurde im VICTORIA-Trial bei HFrEF-Patienten untersucht, die in den vergangenen 6 Monaten eine kardiale Dekompensation erlitten haben, die entweder zu einer Hospitalisation oder der Notwendigkeit einer intravenösen Diuretikatherapie geführt hat. Bei diesen Patienten konnte eine signifikante Reduktion des kombinierten Endpunktes (Mortalität und HFH) gezeigt werden, wobei dieser v. a. durch eine Reduktion der HFH getriggert war. Somit stellt auch Vericiguat eine medikamentöse Therapieoption bei HFrEF-Patienten und bereits ausgebauter Herzinsuffizienztherapie in der Frühphase nach stabilisierter Akutsituation dar, insbesondere um das Risiko einer erneuten HFH zu reduzieren (59, 60). Hier ist ebenfalls die bestehende Limi­tatio des BAG in der Schweiz zu beachten.

Schlussfolgerung

Die moderne Behandlung der AHF besteht aus einer Vielzahl an Therapieoptionen, die – optimal genutzt und der klinischen Situation entsprechend angepasst – eine Senkung der Mortalität und der Rehospitalisationen erreichen können.
Wenn wir zurück auf die Fallvignette zurückblicken, ergeben sich folgende Überlegungen:
1. Die akute Verschlechterung der vorbestehenden Herzinsuffizienz erfolgte aus unklarem Grund. Hier sollten typische Auslösefaktoren gesucht und entsprechend behandelt werden. Ebenfalls müssen Medikamentenadhärenz und Lebensstil überprüft werden.
2. Neben der Erstbeurteilung muss parallel bereits eine Akuttherapie verabreicht werden. Der Patient sollte eine initiale intravenöse Furosemid-Dosis von 40 mg erhalten, welche im weiteren Verlauf anhand der diuretischen Antwort angepasst wird.
3. Bei fehlenden Zeichen für einen kardiogenen Schock – wie in der Fallvignette – kann die orale Herzinsuffizienz-therapie unverändert weitergegeben werden.
4. Nach hämodynamischer Stabilisierung sollte die Herzinsuffizienztherapie noch weiter optimiert werden: Frühzeitig kann ein SGLT-2-Hemmer eingesetzt werden, da hiermit ein additiver diuretischer und natriuretischer Effekt besteht; ein MRA sollte etabliert, der ACE-Hemmer vorsichtig aufdosiert (und ggf. im Verlauf auf Sacubitril/Valsartan gewechselt) und nach Erreichen der Euvolämie der Betablocker erhöht werden.
5. Der Patient sollte in ein ambulantes Herzinsuffizienzprogramm eingeschlossen werden, damit in engmaschigen Kontrollen die Medikamente auftitriert und weitere Therapieoptionen evaluiert werden können.