Zusammenfassung: Die Herzinsuffizienz stellt das Endstadium der meisten Herzerkrankungen dar und ist mit weltweit über 64 Millionen Betroffenen als globale Pandemie anzusehen. Es wird erwartet, dass die Prävalenz weiter steigen wird. Entscheidend sind die Prävention und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen, sowie die frühe Erkennung von Patienten, die an einer Herzinsuffizienz leiden. Je nach Ausmass der Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF) stehen unterschiedliche Therapien zur Verfügung. Eine optimale Behandlung verhindert unnötige Hospitalisationen, vermindert die Mortalität und verbessert die Lebensqualität. Im folgenden Artikel gehen wir auf die Diagnostik bei Herzinsuffizienz ein und erläutern die vielfältigen Behandlungsoptionen bei Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF (HFrEF, HFmrEF).

Heart failure with reduced left ventricular ejection fraction (HFrEF, HFmrEF)
Abstract: Heart failure is the final stage of most heart diseases and, with over 64 million people affected worldwide, is considered a global pandemic. The prevalence is expected to continue to rise. The prevention and treatment of cardiovascular diseases and the early detection of patients suffering from heart failure are essential. Different therapies are available depending on the extent of the reduction in left ventricular ejection fraction (LVEF). Optimal treatment prevents unnecessary admissions to hospital, reduces mortality and improves quality of life. In the following article, we discuss the diagnosis of heart failure and explain the various treatment options for heart failure with reduced LVEF (HFrEF, HFmrEF).

Die Herzinsuffizienz umschreibt ein klinisches Syndrom mit Symptomen und/oder Zeichen der pulmonalen oder systemischen Stauung, die durch eine strukturelle und/oder funktionelle kardiale Anomalie verursacht werden (1). Basierend auf der linksventrikulären Ejektionsfraktion (EF) wird die Herzinsuffizienz in drei Kategorien eingeteilt: 1) Herzinsuffizienz mit reduzierter (HFrEF, EF≤40%), 2) leicht reduzierter (HFmrEF, EF 41-49%) und 3) erhaltener EF (HFpEF, EF≥50%). Als neue Entität wird zudem die Herzinsuffizienz mit verbesserter («improved») EF (HFimpEF) durch ein Therapieansprechen mit Anstieg der EF ≥10% auf >40% definiert (1). Im Folgenden geben wir eine Übersicht über die verschiedenen evidenzbasierten Therapiemöglichkeiten der HFrEF und HFmrEF zusammen mit praktischen Handlungsempfehlungen zur optimalen Betreuung dieser zunehmenden Patientenpopulation mit hoher Mortalität und Morbidität. Die HFpEF und deren Behandlungsoptionen werden in einem weiteren Artikel in dieser Ausgabe beleuchtet.

Epidemiologie/Prognose

Mit weltweit über 64.3 Millionen Betroffenen stellt die Herzinsuffizienz eine globale Pandemie dar (2). Es wird erwartet, dass die Prävalenz aufgrund der älter werdenden Bevölkerung und des verbreiteten Einsatzes lebensverlängernder, evidenzbasierter Therapien weiter steigen wird, obwohl kardiovaskuläre Erkrankungen insgesamt früher erkannt und behandelt werden. Die Prävalenz ist zudem altersabhängig und steigt von etwa 1% bei <55-Jährigen auf >10% bei über 70-Jährigen an (3). Es wird geschätzt, dass hiervon rund 60% an einer HFrEF, 24% an einer HFmrEF und 16% an einer HFpEF leiden (3).
Die Prognose der Herzinsuffizienz ist stark variabel und hängt in erster Linie von der klinischen Präsentation und dem Alter ab. So wird die 1-Jahres-Mortalität im europäischen Langzeitregister auf 23.6% für die akute Herzinsuffizienz versus 6.4% für die chronische Herzinsuffizienz geschätzt, wobei die Mortalität bei ≥75-Jährigen deutlich ansteigt (4). Patienten mit HFrEF haben eine höhere 1-Jahres-Mortalität als Patienten mit einer HFmrEF und HFpEF (8.8% vs.7.6% vs. 6.3%). Noch deutlicher wirkt sich der Phänotyp auf die Hospitalisationsrate nach 1 Jahr aus (HFrEF 14.6%, HFmrEF 8.7% und HFpEF 9.7%) (4).

Diagnostik

Für die Diagnose der chronischen Herzinsuffizienz werden sowohl Symptome oder klinische Zeichen als auch eine bildmorphologisch objektivierbare kardiale Dysfunktion benötigt. Klinisch manifestiert sich die Herzinsuffizienz typischerweise durch Leistungsintoleranz mit Anstrengungsdyspnoe, Fatigue, Orthopnoe sowie paroxysmale nächtliche Dyspnoe. Charakteristische Zeichen sind Knöchel- oder Beinödeme, Halsvenenstauung oder ein 3. Herzton – letzterer ist relativ spezifisch, aber wenig sensitiv. Risikofaktoren wie ein stattgehabter Herzinfarkt, chronische koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie, Diabetes mellitus, chronische Nierenerkrankung, Alkoholabusus, kardiotoxische Chemotherapie und eine positive Familienanamnese erhöhen die diagnostische Vortestwahrscheinlichkeit (5). Im Ruhe-EKG können Vorhofflimmern, Q-Zacken, Hypertrophiezeichen oder QRS-Verbreiterung ebenfalls auf das Vorliegen einer Herzinsuffizienz hinweisen, ein unauffälliges EKG macht diese hingegen unwahrscheinlich (5).
Leider sind weder Symptome noch klinische Zeichen spezifisch für eine Herzinsuffizienz, sodass bei klinischem Verdacht eine weitere Differenzierung mittels natriuretischer Peptide (NT-proBNP oder BNP) hilfreich ist (5). Insbesondere Patienten mit vorbekannten Lungenerkrankungen (COPD, Asthma etc.) zeigen oft ähnliche, klinisch schwer zu differenzierende Symptome, sodass die Diagnose der Herzinsuffizienz oft verzögert oder gar nicht gestellt wird. Natriuretische Peptide (NP) werden bei erhöhtem myokardialen Wandstress produziert. Sie sind somit nicht nur Biomarker der linksventrikulären systolischen Funktion, vielmehr können weitere strukturelle und funktionelle kardiale Anomalien einschließlich einer diastolischen Dysfunktion, rechtsventrikulären Dysfunktion, Herzklappenfehlfunktion, erhöhtem Lungendruck und Vorhofarrhythmien die NP erhöhen (6).
Da die LV-Füllungsdrücke wie auch die Nierenfunktion altersabhängig sind, werden bei zunehmendem Alter sowie bei Niereninsuffizienz (eGFR < 60ml/min/1.73m2) höhere NP erwartet. Falsch tiefe Werte werden bei Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) beobachtet (6, 7). Die natriuretischen Peptide dienen bei sehr tiefen Werten (NT-proBNP <125pg/ml, BNP <35pg/ml) altersunabhängig zum Ausschluss einer Herzinsuffizienz und in höherer Konzentration zur Risikostratifizierung und Prognostizierung (7). Sofern sich die Verdachtsdiagnose der Herzinsuffizienz erhärtet, muss in einem nächsten Schritt der Phänotyp mittels Echokardiografie definiert und die Ätiologie weiter geklärt werden.
Da eine Herzinsuffizienz das Endstadium der meisten Herzerkrankungen darstellt, sind entsprechend viele Differentialdiagnosen zu berücksichtigen (Tabelle 1). Die häufigsten Ursachen wie eine koronare Herzerkrankung, arterielle Hypertonie, Klappenvitien oder Arrhythmien können bereits mit einfachen Massnahmen wie einer detaillierten Anamnese, körperlichen Untersuchung (inkl. Blutdruckmessungen), einem EKG und einer transthorakalen Echokardiografie eingegrenzt werden. Eine weitere Bildgebung mittels Magnetresonanztomografie ist in vielen Fällen sinnvoll. Verschiedene Ursachen einer Herzinsuffizienz wie eine Myokarditis, Sarkoidose, Amyloidose, Kardiomyopathien und weitere seltenere Entitäten können dadurch differenziert werden (5). Weiter hilft das MRT, bei ungenügender Echoschallqualität die EF genau zu bestimmen, und es kann das Ausmass der Fibrose zur Risikostratifizierung herangezogen werden (5). Abhängig vom kardiovaskulären Risikoprofil und der Vortestwahrscheinlichkeit kann eine koronare Genese mittels Koronarangiografie oder mittels Herz-CT gesucht werden. Besonders bei Kardiomyopathien, die nach eingehender Abklärung unklar bleiben, sollte eine genetische Ursache gesucht werden, welche in Abhängigkeit der Genmutation prognostische und somit therapeutische Implikationen, insbesondere auf die Primärprophylaxe des plötzlichen Herztodes, haben kann (5).

Therapie

Allgemeine Empfehlungen

Bei jeder Neudiagnose einer HFrEF sollten gezielte Aufklärungsgespräche zur Verbesserung des Krankheitsverständnisses, des natürlichen Krankheitsverlaufes und zur Besprechung der therapeutischen Möglichkeiten erfolgen. Eine gute Aufklärung und aktives Miteinbeziehen des Patienten und seiner Angehörigen erhöhen die Therapieadhärenz, was schliesslich die Mortalitäts- und Hospitalisationsrate positiv beeinflusst (8).
Eine wichtige Rolle kommt dabei dem Selbstmanagement zu, wonach der Patient in Abhängigkeit der Gewichtsmessungen seine Diuretika und Flüssigkeitszufuhr anpasst. Wichtig ist eine frühe Erkennung von Warnzeichen, bei welchen ein Arztbesuch nötig wird (z. B. zunehmendes Gewicht von >2 kg innert 2-3 Tagen, progrediente Beinödeme, Atemnot etc.). Im Alltag ist auf Nikotinkonsum sowie exzessiven Salz- oder regelmässigen Alkoholkonsum zu verzichten. Eine ausgewogene Ernährung und regelmässige körperliche Aktivität erhöhen die Lebensqualität, und bei stabilem Verlauf sind auch längere Reisen (inkl. Flüge) oder Höhenaufenthalte bis 2500 m bedenkenlos möglich. Selbst kurze Aufenthalte in höheren Lagen werden erfahrungsgemäss in der Regel gut toleriert. Eine Pneumokokken-, COVID- und jährliche Grippe-Impfung wird allen Herzinsuffizienzpatienten empfohlen (5).

Medikamentöse Therapie

Die medikamentöse Therapie ist der Grundstein einer erfolgreichen Herzinsuffizienzbehandlung mit dem Ziel, die Mortalität und Hospitalisationsrate zu reduzieren sowie die Lebensqualität zu verbessern. Das bei Herzinsuffizienz verminderte Schlagvolumen führt zu langfristig ungünstigen Kompensationsmechanismen wie die sympatho-adrenerge Stimulation und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS). Dies verbessert kurzfristig die Herzleistung, führt aber zu einer Negativspirale mit weiterer myokardialer Zellschädigung. Die Pharmakotherapie der Herzinsuffizienz ist darauf ausgerichtet, diese maladaptiven Prozesse positiv zu modulieren und basiert auf den 4 Substanzgruppen Angiotensin-II-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI), Betablocker (BB), Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) und Sodium-Glucose Co-transporter-2 Inhibitoren (SGLT2-I). Auf die sogenannten «fantastischen Vier» wird im Folgenden näher eingegangen. Die gängigen Therapeutika mit Start- und Zieldosierung sind in Tabelle 2 aufgelistet.
Sobald die Diagnose der HFrEF gestellt ist, sollten diese Medikamente rasch begonnen und zügig auftitriert werden (5, 9). Bei schlechter Verträglichkeit (z. B. Hypotonie) wird ein niedrig dosierter Einsatz aller vier Substanzklassen anstelle einzelner hoch dosierter Medikamente bevorzugt (5). Wichtig für eine erfolgreiche Etablierung und Aufdosierung der Vierfachtherapie ist die aktive Einbindung und Kommunikation zwischen Patient, Angehörigen, Hausarzt sowie betreuendem Kardiologen. Eine Unterstützung durch speziell ausgebildete Pflegefachkräfte ist wertvoll und wird von Betroffenen geschätzt.

Diuretika

Alle Patienten mit Symptomen oder Zeichen einer Hypervolämie werden bevorzugt mit Schleifendiuretika behandelt. Zur Vermeidung einer Diuretikaresistenz sollte bei akuter Dekompensation eine rasche und aggressive Behandlung erfolgen (10). Bei milder Hypervolämie kann die Rekompensation mittels Verdoppelung oder allenfalls Vervierfachung der bestehenden Diuretikadosis ambulant angestrebt werden. Bei Diuretika-naiven Patienten empfiehlt sich ein Beginn mit Torasemid 10 mg 1-2 x/Tag. Furosemid per os wird aufgrund der niedrigeren Bioverfügbarkeit, Potenz und kürzeren Wirkdauer seltener verwendet. Bei fehlendem Ansprechen oder initial bereits ausgeprägter Symptomatik ist eine Hospitalisation unausweichlich, da die Absorption oraler Diuretika durch die intestinale Stauung deutlich reduziert und eine intravenöse Therapie mit Furosemid notwendig ist. Generell empfiehlt sich, die Schleifendiuretika während einer Dekompensation mindestens 2 x/Tag zu geben, um einen konstanten Medikamentenspiegel zu gewährleisten und einen «Rebound-Effekt» zu vermeiden (5). Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz ist die Halbwertszeit allerdings deutlich verlängert, sodass eine einmalige Gabe zu einem ausreichend hohen und länger anhaltenden Medikamentenspiegel führt (10).
Nach Rekompensation und Ausbau der Herzinsuffizienztherapie sinkt der Diuretikabedarf durch die verbesserte Hämodynamik und die diuretische Wirkung von MRA, Sacubitril/Valsartan und SLGT2-Inhibitoren (5).

ACE-Hemmer, Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und Angiotensin-II-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI)

ACE-Hemmer (ACE-I) waren die erste Substanzklasse, welche eine erwiesene Reduktion der Mortalität und Morbidität sowie eine Symptomverbesserung bei der HFrEF erzielte. Im Mittel reduzierten ACE-I in den wegweisenden Studien die Mortalität um 16-44%, sodass jeder HFrEF-Patient in Abwesenheit von Kontraindikationen (Angioödem, bilaterale Nierenarterienstenose, Schwangerschaft, Allergie) mit der maximal tolerablen Dosis behandelt werden sollte (5). Im PARADIGM-HF-Trial konnte mit Angiotensin-II-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (Sacubitril/Valsartan, Entresto®) eine 20%ige Reduktion der Todes- und Hospitalisationsrate und eine Symptomverbesserung im Vergleich zum ACE-I Enalapril beobachtet werden (11). Subanalysen der PARADIGM-HF-Studie zeigten zusätzliche Vorteile gegenüber ACE-I. Neben einer Verbesserung der Lebensqualität sowie eines langfristig positiven Einflusses auf die Nierenfunktion treten auch seltener schwere Hyperkaliämien auf (11). Zudem senkt die Therapie mit ARNI die Häufigkeit des plötzlichen Herztodes, insbesondere auch bei sogenannten «stabilen» Patienten mit nur geringer Symptomatik (NYHA II) (11, 12). Im Unterschied zu anderen internationalen Richtlinien (13, 14) empfiehlt die Europäische Gesellschaft für Kardiologie (ESC) weiterhin, zuerst mit einem ACE-I zu beginnen und erst im Verlauf bei persistierender Symptomatik auf Valsartan/Sacubitril umzustellen. Sobald die halbe Zieldosis erreicht ist, kann der ACE-I bei normotensiven Patienten auf 2 x 100 mg Valsartan/Sacubitril umgestellt und schrittweise nach 2-4 Wochen aufdosiert werden (5). Zur Vermeidung eines Angioödems ist bei Therapieumstellung eine minimale Auswaschphase von 36 h empfohlen. Bei suffizienter Blutdruckreserve ist im stationären Setting ein direkter Therapiestart mit ARNI sicher und ohne gehäufte unerwünschte Arzneimittelwirkungen durchführbar (15, 16).

Betablocker

Zusätzlich zur Behandlung mit einem ACE-I und Diuretikum verringern Betablocker die Mortalität um rund 35% und reduzieren Herzinsuffizienzsymptome (17-19). Sie werden daher bei allen klinisch und hämodynamisch stabilen, euvolämen Patienten in tiefer Dosierung gestartet und bis zur Maximaldosis oder Zielherzfrequenz von 55-60/min aufdosiert. Relevante Kontraindikationen sind ein schweres Asthma bronchiale, eine kritische Beinischämie und relevante Bradyarrhythmien (Sick-Sinus-Syndrom, höhergradige AV-Blockierungen). Bei langsamer Auftitrierung sind symptomatische Bradykardien selten. Tritt in den Heimmessungen eine Ruhefrequenz <50/min oder Bradykardie-assoziierte Symptome wie ausgeprägte Müdigkeit, Unwohlsein oder Schwindel auf, sollte die Dosis reduziert werden. Gleichzeitig ist ein Ruhe-EKG sinnvoll, um einen höhergradigen AV-Block auszuschliessen.
Generell werden vorwiegend kardioselektive Betablocker (Bisoprolol, Metoprolol, Nebivolol) eingesetzt, bei gleichzeitigem Vorliegen einer arteriellen Hypertonie ist Carvedilol als zusätzlicher Alpha-1-Antagonist eine attraktive Therapiealternative. Eine erektile Dysfunktion ist eine seltene, dosisabhängige Nebenwirkung und tritt weniger häufig unter Nebivolol oder Bisoprolol auf (20). Das Wissen über die mögliche unerwünschte Wirkung führt zu einem häufigeren Auftreten (Nocebo-Effekt), weshalb die Thematik zurückhaltend erläutert werden sollte. Bei Vorliegen eines Asthmas oder einer COPD war der Einsatz von Bisoprolol mit den besten FEV1-Werten in retrospektiven Studien assoziiert (20). Durch eine nicht selektive Beta-2-Blockade können Symptome einer pAVK exazerbieren. Nebivolol wird aufgrund seiner NO-freisetzender, vasodilatierenden Wirkung bei pAVK bevorzugt (20).

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRA) reduzieren zusätzlich zu ACE-I und Betablockern die Mortalität, Hospitalisationsrate und Symptomatik (5). Sie sind wegen der renalen Akkumulation und kalium-retinierender Wirkung bei schwerer Nierenfunktionsstörung (eGFR <30ml/min/1.73m2) kontraindiziert. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wird mit tiefer Dosierung gestartet und in Abhängigkeit der Elektrolyt- und Nierenwerte aufdosiert. Bei ansteigendem Kalium >5.5 mmol/l oder einer Abnahme der eGFR <30ml/min/1.73m2 wird nach Ausschluss einer übermässigen Diuretisierung und/oder Stopp nephrotoxischer Substanzen die Dosis halbiert und ab einem Kalium >6.0mmol/l das Medikament gestoppt. Da sowohl ACE-Hemmer und MRA wichtige Grundsteine der Herzinsuffizienztherapie sind, ist bei chronischer Neigung zur Hyperkaliämie eine langfristige Strategie zur Elektrolytkontrolle essenziell. Neben einer kaliumarmen Ernährung und Verzicht auf nephrotoxische oder kaliumsparende Medikamente (z. B. Amilorid, Comilorid) werden bei Neigung zur Hypervolämie Schleifendiuretika und/oder Thiazide eingesetzt. Alternativ bieten sich Austauschharze wie Resonium oder Patiromer an, wobei letzteres deutlich weniger gastrointestinale Nebenwirkungen hervorruft und in randomisierten Studien bei HFrEF zu höher tolerablen ACE-I/MRA-Dosierungen führte (21, 22). MRA sind zudem starke CYP3A4-Inhibitoren und daher vorsichtig mit Medikamenten wie Ketokonazol, Clarithromycin etc. zu kombinieren. Durch die zusätzliche Bindung an Steroid- und Androgenrezeptoren führt insbesondere Aldactone häufiger zu einer Gynäkomastie, was unter dem etwas selektiv wirkenden Eplerenon deutlich seltener auftritt.

SGLT2-Inhibitoren

In der DAPA-HF- und der EMPEROR-Reduced-Studie wurde der Effekt von Dapagliflozin respektive Empagliflozin versus Placebo bei symptomatischen Patienten (NYHA II-IV) mit einer LVEF<40% untersucht und eine ca. 25%ige Reduktion von kardiovaskulären Todesfällen und Hospitalisationen sowie eine verbesserte Lebensqualität und Leistungsfähigkeit beobachtet (23, 24). Der Effekt besteht schon früh nach Behandlungsbeginn und ist unabhängig davon, ob ein Diabetes Typ 2 vorliegt oder nicht.
Wie bei ACE-Hemmern fällt in den ersten Wochen nach Therapiebeginn die eGFR um bis zu 30% ab. Dies ist auf eine Reduktion der ungünstigen Hyperfiltration im Glomerulum zurückzuführen, wirkt sich jedoch langfristig nephroprotektiv aus. Bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz können SGLT-2-I bis zu einer eGFR von 20ml/min/1.73m2 sicher eingeleitet und bis zum Beginn einer Dialyse oder einer Nierentransplantation fortgesetzt werden (25).
Selten tritt als schwere Nebenwirkung eine lebensbedrohliche diabetische Ketoazidose auf. Weil dies bei Diabetes mellitus Typ 1 gehäuft auftritt, werden SGLT-2-I bei dieser Patientengruppe nicht eingesetzt. Bei Verdacht und entsprechender Symptomatik (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, Durst, Atembeschwerden, Erschöpfung, Verwirrung) müssen daher auch bei normoglykämen Patienten Ketonkörper gesucht werden. Zur Prävention einer Ketoazidose werden SGLT-2-I bei kritisch kranken Patienten, schweren Infektionen, Volumendepletion oder vor grossen Operationen pausiert. Ausserdem müssen die Patienten auf einen gemässigten Alkoholkonsum sowie das Vermeiden einer ketogenen Diät hingewiesen werden.
Als weitere Nebenwirkung werden urogenitale Infektionen durch die Glucosurie begünstigt. Bei unkomplizierten Infektionen kann der SGLT2-Inhibitor unter entsprechender antibiotischer oder antimykotischer Therapie weitergeführt werden. Bei komplizierten Harnwegsinfekten (inkl. Sepsis) oder rezidivierenden urogenitalen Infektionen (≥3) sollten die SGLT2-Inhibitoren abgesetzt werden. Sofern die zugrunde liegende Ätiologie identifiziert und behandelt wurde, ist eine Wiederaufnahme nach einem infektionsfreien Jahr möglich (25).
Ältere Patienten zeigen häufiger eine atypische Symptomatik und sind anfälliger für Dehydratationen, Hypotonien und Hypoglykämien, weshalb bei ihnen besonders auf unerwünschte Wirkungen geachtet werden sollte.

Reihenfolge der Initiierung der Vierfachtherapie

Die optimale Einleitung der Vierfachtherapie beruht derzeit auf Expertenmeinungen, wobei wissenschaftliche Evidenz und entsprechende Empfehlungen in den ESC-Leitlinien fehlen. Vermutlich ist die Reihenfolge der Medikamentenwahl weit weniger entscheidend, als dass versucht wird, alle Substanzklassen rasch zu starten. Bei niedrigem Blutdruck kann ein Beginn mit SGLT2-I und MRA sinnvoll sein, bei schlechter Nierenfunktion empfiehlt sich, zuerst Betablocker und SGLT2-I einzusetzen. Liegt eine Hypervolämie vor, lohnt es sich, mit SGLT2-I, MRA und ARNI vor Einsatz des Betablockers zu beginnen. Im ambulanten Setting werden nach Erstdiagnose einer HFrEF alle vier Substanzklassen in niedriger Dosis innerhalb von 2-4 Wochen gestartet und über weitere 2-4 Wochen in kleinen Schritten bis zur Zieldosis aufdosiert (s. Tabelle 2). Bei Patienten mit vorbestehender Hypotonie oder Niereninsuffizienz ist zur Vermeidung von Nebenwirkungen oft ein langsameres Vorgehen notwendig. Während der Einführungsphase sind engmaschige hausärztliche Kontrollen der Laborparameter (v. a. Kreatinin und Kalium) sowie Beurteilung der Volämie notwendig. Häufig sinkt nach Etablierung dieser Vierfachtherapie der Diuretikabedarf durch die Verbesserung der Hämodynamik und additive diuretische Wirkung von MRA, SGLT-2-I und ARNI. Nach Spitalaustritt sollte bei einem weiteren Gewichtsverlust, klinischen Zeichen der Hypovolämie oder Kreatininanstieg ohne Zeichen einer erneuten Dekompensation die Diuretikadosis rasch reduziert werden, was im besten Fall durch den gut informierten Patienten in Eigenregie erfolgt.

Vericiguat

Vericiguat ist ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase, welche die Synthese von intrazellulärem zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP) katalysiert. cGMP ist ein wichtiges Signalmolekül und verbessert die Herzkontraktilität, den Gefässtonus und das kardiale Remodelling. Im VICTORIA-Trial reduzierte Vericiguat bei Herzinsuffizienzpatienten mit kürzlich klinischer Verschlechterung (intravenöse Diuretika oder Hospitalisation in den letzten 3-6 Monaten) und einer LVEF <45%, das Risiko einer Rehospitalisation um 10% (26). Es zeigte sich kein wesentlicher Effekt auf die Mortalität, was hauptsächlich durch die kränkere Studienpopulation mit entsprechend höherem NT-proBNP erklärt wurde. Aufgrund vordefinierter Subgruppenanalysen und Post-hoc-Studien ist Vericiguat bei einem NT-proBNP >5000 pg/ml mit Vorsicht einzusetzen und potenziell gefährlich bei Patienten mit einem NT-proBNP >8000 pg/ml (26, 27). Im Gegensatz zu den anderen Herzinsuffizienz-Medikamenten darf Vericiguat auch bei fortgeschrittener Niereninsuffizienz (bis eGFR ≥ 15ml/min/1.73m2) gestartet werden. Zwar ist die am häufigsten beschriebene Nebenwirkung die Hypotonie (16.4%), allerdings war im VICTORIA-Trial die Blutdruckdifferenz im Vergleich zu Placebo nur 1 bis 2 mmHg tiefer und auch die Rate an symptomatischen Hypotonien mit 1.2% nur marginal erhöht (26). Somit eignet sich das Medikament insbesondere für Patienten, welche die gängigen HFrEF-Medikamente aufgrund einer fortgeschrittenen Niereninsuffizienz oder Hypotonie nicht tolerieren. Eine weitere mögliche Indikation besteht bei Verschlechterung der Herzinsuffizienz trotz optimaler Vierfachtherapie, sofern das NT-proBNP nicht exzessiv erhöht ist (5).

Rehabilitation

Es gibt konsistente Evidenz dafür, dass körperliches Training die Leistungstoleranz und die Lebensqualität von Patienten mit Herzinsuffizienz verbessert (5). Klinische Studien und Meta-analysen bei Menschen mit HFrEF zeigen zudem, dass eine kardiale Rehabilitation die Zahl der Krankenhausaufenthalte reduziert, Unsicherheiten bestehen über die Auswirkungen auf die Mortalität (5). Nebst moderatem Ausdauertraining kann auch ein hochintensives Intervalltraining den maximalen Sauerstoffverbrauch (VO2max) verbessern. Es ist daher immens wichtig, Patienten zum regelmässigen körperlichen Training zu animieren und bei chronisch fortgeschrittener Erkrankung, nach einer akuten Verschlechterung oder einer Hospitalisation aktiv in ein Rehabilitationsprogramm einzubinden (5).

Devices/Interventionen

Neben der klassischen medikamentösen Therapie der Herzinsuffizienz bestehen diverse weitere Therapiemöglichkeiten mit Devices oder Interventionen. Eine detaillierte Übersicht folgt in dieser Ausgabe der «Therapeutischen Umschau». Bleibt die LVEF unter leitlinienkonformer Therapie <35%, ist eine Versorgung mit einem implantierbaren Defibrillator zur Verminderung des plötzlichen Herztods zu diskutieren und bei zusätzlich breitem QRS (>130ms) eine kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) zu evaluieren (5). Besteht eine schwere sekundäre Mitralklappeninsuffizienz, sind chirurgische wie auch interventionelle Therapiestrategien zu erwägen (5).

Fortgeschrittene Herzinsuffizienz/Palliation

Viele Patienten entwickeln trotz weitreichender therapeutischer Massnahmen eine progrediente Herzinsuffizienz mit zunehmender Symptomatik (NYHA III-IV) und häufigen Hospitalisationen. In diesem Stadium der Erkrankung ist mit einer 1-Jahres-Mortalität zwischen 25 und 75% zu rechnen (5). Es ist daher wichtig, betroffene Patienten über die Prognose und die weiteren begrenzten therapeutischen Möglichkeiten (Herztransplantation, Herzunterstützungssysteme, Palliation) zu informieren. Spätestens zu diesem Zeitpunkt sollte mit den Patienten ein ausführliches Gespräch über die Gestaltung der letzten Lebensphase geführt werden und gegebenenfalls auch ein Palliative Care Team involviert werden.

Medikamentöse Behandlung der HFmrEF

Patienten mit einer HFmrEF haben klinische Merkmale, welche der HFrEF ähnlicher sind als der HFpEF. Die Mortalität ist hingegen tiefer als bei der HFrEF (28). Patienten mit HFmrEF sind öfter jünger, männlich und haben häufiger eine koronare Herzerkrankung, wohingegen Vorhofflimmern und nicht kardiale Komorbiditäten bei der HFpEF häufiger sind (28).
Es existieren bisher nur wenige prospektive, randomisierte, kontrollierte Studien, die explizit Patienten mit HFmrEF untersucht haben. So besteht die beste Evidenz derzeit für die SGLT-2-Inhibitoren, welche bei allen HFmrEF-Patienten eingesetzt werden sollten (29). Für alle andere Substanzklassen (ACE-I, ARNI, Betablocker, MRA) besteht eine Klasse-IIb-Empfehlung («kann erwogen werden»), welche sich primär auf Subgruppenanalysen stützt (5). Eine medikamentöse Therapie mit einer Vierfachtherapie sollte bei Patienten, welche eine Verbesserung der EF auf >40% erfahren haben (HFimpEF), unverändert fortgeführt werden. Bisher gibt es für diese Patientenpopulation keine spezifischen Studien. Hingegen zeigte eine Studie bei Patienten mit dilatativer Kardiomyopathie und Verbesserung der EF auf >50% einen negativen Effekt, wenn die Medikation schrittweise gestoppt wird (31).

Fazit

Die Betreuung von Patienten mit Herzinsuffizienz ist oft komplex und zeitaufwendig. Mittlerweile stehen zur Behandlung der Herzinsuffizienz mit eingeschränkter LVEF diverse Therapieoptionen zur Verfügung. Allgemein ist eine gute Prävention und Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen sowie die frühe Erkennung von Patienten, die an einer Herzinsuffizienz leiden essenziell – möglichst, bevor eine Hospitalisation notwendig wird. Durch eine rasche Einführung und Aufdosierung der Vierfachtherapie bei HFrEF können Episoden mit akuter Verschlechterung verhindert sowie die Lebensqualität und das Überleben verbessert werden. Hierdurch lassen sich unnötige Hospitalisationen sowie Konsultationen in der Hausarztpraxis vermeiden. Dies ist umso wichtiger aufgrund der in den nächsten Jahren zu erwartenden starken Zunahme der Prävalenz. Eine gute Zusammenarbeit zwischen Spezialisten und Grundversorgern mit Einbezug von Angehörigen und spezialisierten Pflegefachkräften trägt zum Behandlungserfolg bei. Weitere medikamentöse und nicht medikamentöse Therapien sind in Entwicklung und werden hoffentlich die Versorgung dieser vulnerablen Patientenpopulation weiter verbessern.

Zusammenfassung: Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (heart failure with preserved ejection fraction; HFpEF) ist ein häufiges und im Alltag wichtiges Krankheitsbild, da HFpEF mit wiederholten Hospitalisationen und substanzieller Mortalität assoziiert ist. Pathophysiologische Hauptmerkmale der Erkrankung umfassen den kleinen linken Ventrikel mit konzentrischem Remodeling und gestörter Compliance sowie eine linksatriale Dysfunktion. Dies führt in Kombination zu einem Anstieg des linksatrialen und pulmonalen Drucks, zunächst nur unter Belastung und bei Progredienz auch in Ruhe und somit zu Belastungsdyspnoe und Leistungsintoleranz. Zusätzliche kardiovaskuläre Mechanismen (Vorhofflimmern, chronotrope Inkompetenz, koronare Herzkrankheit) und nicht kardiovaskuläre Komorbiditäten tragen in individuell unterschiedlichem Ausmass zu diesem Symptomkomplex bei. Die Dia­gnostik ist aufwendig und relativ komplex, aber zunehmend besser definiert. Die therapeutischen Optionen haben sich mit den neuen Daten zu den Sodium-Glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) entscheidend verbessert. Im vorliegenden Artikel möchten wir eine Übersicht über das aktuelle Verständnis der Pathophysiologie von HFpEF, die Prinzipien der Diagnostik und die wichtigsten Daten aus den Interventionsstudien vermitteln und einen praktischen Therapieansatz aufzeigen.

Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (HFpEF)
Abstract: Heart failure with preserved left ventricular ejection fraction (HFpEF) is a common and very important disease entity because of its association with frequent repeat hospitalization and high mortality. Hallmarks of the underlying pathophysiology include a small left ventricular cavity due to concentric remodeling, impaired left ventricular compliance and left atrial dysfunction. This leads to an increase in left atrial and pulmonary pressure on exertion and in advanced stages of the disease already at rest with consecutive exertional dyspnea and exercise intolerance. Additional cardiovascular mechanisms including atrial fibrillation, chronotropic incompetence and coronary artery disease as well as non-cardiac co-morbidities contribute to a variable extent to the clinical picture. The diagnostic work-up is demanding and complex but the concepts have significantly improved during the last years. The study results of the Sodium Glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT-2-inhibitors) have revolutionized the treatment of HFpEF. In the present article, we provide an overview about the current understanding of the pathophysiology of HFpEF, the principles of the diagnostic pathways and a summary of the intervention studies in the field, and we propose an approach for the treatment in clinical practice.

Einleitung

Die Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (left ventricular ejection fraction, LVEF; heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF) hat sich von einer zunächst angezweifelten Entität zu einem etablierten Krankheitsbild entwickelt. Neu liegen mit den Sodium-Glucose cotransporter-2 inhibitors (SGLT2i) wirksame Medikamente zur Behandlung von Patientinnen und Patienten mit HFpEF vor, sodass die komplexe Diagnostik nicht mehr nur akademischen Charakter hat. Der vorliegende Artikel soll eine aktuelle Übersicht über die Pathophysiologie von HFpEF, den diagnostischen Ansatz und die Datenlage der relevanten Therapiestudien vermitteln.

Epidemiologie

Daten aus den USA suggerieren, dass die Inzidenz von HFpEF zunimmt (27 Fälle pro 100 000 Patientenjahre) und die Prävalenz der Herzinsuffizienz mit reduzierter LVEF (HFrEF) in den nächsten Jahren übersteigen wird. Während beispielsweise in der Behandlung des akuten Myokardinfarkts grosse Fortschritte gemacht wurden, was die Inzidenz von HFrEF günstig beeinflusst, sind Adipositas und Diabetes, die wichtigsten für HFpEF prädisponierenden Entitäten, weltweit auf dem Vormarsch. Traditionellerweise finden wir HFpEF bei älteren Frauen mit arterieller Hypertonie und Vorhofflimmern (old ladies heart), was immer noch Gültigkeit hat. Daneben existiert aber ein zunehmend häufiger metabo-inflammatorischer Phänotyp, der vor allem bei jüngeren Männern wichtig ist (1). Die Prognose von HFpEF ist trotz «erhaltener» LVEF nicht benigne, sondern insgesamt vergleichbar zu HFrEF.

Pathophysiologie

Patientinnen und Patienten mit HFpEF sind per definitionem charakterisiert durch eine LVEF ≥50% (2), was in der Regel mit einer normalen linksventrikulären Grösse und einem konzentrischen Remodeling einhergeht, obschon dies in der Definition nicht mehr explizit verlangt wird. Es ist unterdessen klar, dass eine «erhaltene» LVEF nicht bedeutet, dass die systolische linksventrikuläre Funktion normal ist. Häufig liegt eine Störung der Längsverkürzung vor, was mittels Tissue Doppler oder strain imaging erfassbar ist. Kennzeichnend für HFpEF (früher «diastolische Herzinsuffizienz») und im Zentrum der Diagnostik (vgl. unten) ist eine Störung der diastolischen linksventrikulären Funktion. Der linke Ventrikel weist eine Füllungsbehinderung auf (verminderte Compliance), was sowohl durch eine Störung der aktiven Relaxation als auch eine erhöhte passive Steifigkeit bedingt ist. Letztere wird durch die Kardiomyozyten (Hypertrophie und erhöhte Ruhespannung), aber auch das Interstitium (Fibrose) vermittelt. Der linke Ventrikel ist durch eine nach links und oben verschobene end-diastolische Druck-Volumen-Beziehung charakterisiert. Dies bedeutet konkret, dass der linksventrikuläre end-diastolische Druck bei einem bestimmten end-diastolischen Volumen bei HFpEF höher als bei «nicht-HFpEF» ist. Entsprechend kommt es bei HFpEF-Patientinnen und Patienten bei erhöhtem venösen Rückfluss (körperliche Belastung, Volumenzufuhr) zu einem überproportionalen Anstieg des LV-Füllungsdrucks und dadurch auch des linksatrialen Drucks, dies bei gleichzeitig nur geringer Steigerung von end-diastolischem Volumen und Schlagvolumen. Praktisch lässt sich das durch eine Rechtsherzkatheteruntersuchung mit körperlicher Belastung abbilden, wo es in der HFpEF-Situation zu einem stärkeren Anstieg des Wedge-Drucks (pulmonary artery wedge pressure, PAWP) als Ausdruck einer linksatrialen Hypertonie kommt (3). Neben der linksventrikulären Funktionsstörung ist die linksatriale Dysfunktion ein zentrales pathophysiologisches Element (1). Diese ist typischerweise die Folge einer linksventrikulären Füllungsstörung und vermittelt häufig in Kombination mit einer funktionellen Mitralinsuffizienz (sogenannte «atriale Mitralinsuffizienz») den Druckanstieg im Vorhof und in den Lungenvenen. Im weiter fortgeschrittenen Stadium kommt es zu einer chronischen pulmonalen Drucksteigerung, welche zunächst rein passiv bedingt ist durch den erhöhten linksatrialen Druck (isolierte post-kapilläre pulmonale Hypertonie), aber im Verlauf durch eine zusätzliche prä-kapilläre Komponente (pulmonalvaskuläres Remodeling) kompliziert werden kann (kombiniert prä- und post-kapilläre pulmonale Hypertonie). Dies wiederum führt früher oder später zu einer rechtsventrikulären Funktionsstörung und Dilation, einer funktionellen Trikuspidalinsuffizienz und einem erhöhten rechtsatrialen Druck. Neben dieser klassischen progressiven «Rückstau-Pathophysiologie» sind zusätzliche Aspekte zu bedenken. Erstens kommt es zu einer ventrikulären Interaktion via das gemeinsame Septum und das Perikard («ventrikuläre Interdependenz»), wobei dem pericardial restraint insbesondere bei schwerer Adipositas eine zentrale Rolle zugeschrieben wird. Zweitens ist die Entwicklung einer rechtsventrikulären und einer (bi-)atrialen Dysfunktion auch unabhängig vom linksventrikulären Druck möglich, insbesondere wenn es zu Vorhofflimmern gekommen ist. Drittens können weitere Faktoren eine Rolle spielen, wie ein erhöhter peripherer Widerstand bzw. abnormes «ventriculo-arterielles Coupling» (ungünstige Abstimmung von Ventrikel- und Gefässsteifigkeit), eine koronare Herzkrankheit und/oder eine chronotrope Inkompetenz. Die wesentlichen kardiovaskulären Mechanismen bei HFpEF sind in Abbildung 1 schematisch zusammengefasst.
Während initial die klassische Pathophysiologie der hypertensiven Herzkrankheit als HFpEF-Prototyp im Zentrum stand, wurde inzwischen klar, dass dieses Modell nicht bei allen Patientinnen und Patienten mit HFpEF erklärend ist und dass HFpEF nicht generell eine left ventricular pressure overload condition ist. Als Ursache der diskutierten kardiovaskulären Dysfunktion bei HFpEF wird aktuell eine entzündlich bedingte endotheliale Funktionsstörung (insbesondere der koronaren Mikrozirkulation) propagiert (4). Zentral bei diesem Modell ist eine verminderte Verfügbarkeit von nitric oxide (NO) mit konsekutiver zellulär reduzierter Aktivität/Verfügbarkeit von löslicher Guanylatzyklase, zyklischem Guanosinmonophosphat und Proteinkinase G. Adipositas und Diabetes werden als die zentralen Driver eines pro-inflammatorischen Zustands in der Pathogenese des «metabo-inflammatorischen Phänotyps» angesehen. Neben der kardialen Funktionsstörung wird eine Dysfunktion der Skelettmuskulatur diskutiert. Durch die verminderte Fähigkeit der Muskulatur, Sauerstoff aus dem Blut zu extrahieren und zu metabolisieren, wird die maximale Sauerstoffaufnahme zusätzlich kompromittiert. Aktuell gehen wir von der Existenz verschiedener HFpEF-Phänotypen aus (phenotype diversity). Diese unterscheiden sich durch unterschiedliche Profile bezüglich prädominanter kardiovaskulärer Mechanismen und dem Spektrum der Komorbiditäten (Abbildung 1). Dieses Konzept kann den fehlenden Effekt vieler bisher untersuchter Interventionen in unselektionierten HFpEF-Populationen erklären und verlangt nach einem individualisierten Behandlungsansatz.

Diagnostik

Eine «erhaltene» LVEF ist eine conditio sine qua non für die Diagnose von HFpEF, ist dafür aber nicht ausreichend. Gemäss den aktuellen Leitlinien der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und der «universellen Definition» der Herzinsuffizienz ist HFpEF durch den LVEF-Bereich ≥50% charakterisiert und grenzt sich so von der Herzinsuffizienz mit leicht verminderter LVEF (heart failure with mildly reduced (früher: midrange) ejection fraction; HFmrEF; LVEF 41-49%) ab (2, 5). Die Entität HFmrEF wird in einem separaten Artikel in diesem Heft diskutiert. Wir gehen nur soweit darauf ein, wie es für das Verständnis der wesentlichen Aspekte von HFpEF erforderlich ist. Während bei Vorliegen von typischen Symptomen und fakultativ klinischen Zeichen (z. B. Lungenstauung, Ödeme) und Nachweis einer LVEF ≤40% oder 41-49% die Diagnose einer HFrEF bzw. HFmrEF definitiv gestellt werden kann, gilt dies für eine LVEF ≥50% nicht, da dieser LVEF-Bereich eigentlich normal ist (2). Zum einen müssen zusätzliche klinische, echokardiografische und/oder Biomarker-Kriterien erfüllt sein (siehe unten). Zum anderen müssen nicht kardiale Ursachen (z. B. Lungenerkrankung, Hyper-/Hypothyreose, Anämie) und spezifische kardiale Entitäten, welche mit erhaltener LVEF einhergehen können, aber nicht als HFpEF im engeren Sinne gelten, ausgeschlossen werden (Tabelle 1). Letztere werden aktuell entweder als «sekundäre HFpEF» (Europa) (6) oder «HFpEF-Maskierer»/«HFpEF-Mimics» (USA) (1, 7). bezeichnet. Unabhängig von der Terminologie existieren für diese Entitäten definierte Therapien. Entsprechend müssen diese Erkrankungen aktiv gesucht werden mittels definierter diagnostischer Pathways (Tabelle 1). Im klinischen Alltag werden etablierte HFpEF-Therapien (in erster Linie SGLT2i) in diesem Kontext mit dem Argument einer «HFpEF-Physiologie» eingesetzt (z. B. bei kardialer Amyloidose), was aber klar als off-label use angesehen werden muss. Im Zentrum der Diagnostik der HFpEF steht nach Ausschluss von den erwähnten spezifischen Ursachen dann der Nachweis einer linksventrikulären diastolischen Funktionsstörung und deren Konsequenzen. Als Goldstandard gilt aktuell der Rechtsherzkatheter mit Nachweis eines mittlerer PAWP (mPAWP) >15 mmHg in Ruhe und/oder >25 mmHg unter Belastung (1). Da diese invasive und aufwendige Untersuchung im Alltag nicht flächendeckend eingesetzt werden kann, existieren als Annäherung primär zwei nicht invasive Algorithmen, der europäische HFA-PEFF-Score (Abbildung 2) (8) und der amerikanische (Mayo) H2FPEF-Score (Abbildung 3) (9). Der HFA-PEFF-Score besteht aus verschiedenen echokardiografischen Parametern sowie zentral dem B-type natriuretic peptide (BNP) oder N-terminal-proBNP (NT-proBNP), wobei gemäss Major- und Minor-Kriterien ein Score von 0 bis 6 Punkten erreicht werden kann (Abbildung 2). Bei einem Score von ≥5 Punkten kann die Diagnose HFpEF gestellt werden, bei ≤1 Punkten ist diese unwahrscheinlich. Im Graubereich von 2-4 Punkten ist ein funktioneller Test notwendig, entweder eine diastolische Stress-Echokardiografie (gute Sensitivität, nicht spezifisch, zudem technisch anspruchsvoll) oder direkt ein Rechtsherzkatheter mit Belastung (8). Problematisch sind bei diesem Algorithmus das starke Gewicht des BNP/NT-proBNP bzw. die dafür vorgeschlagenen Grenzwerte. Es ist unterdessen gut dokumentiert, dass BNP und NT-proBNP bei HFpEF-Patientinnen und -Patienten im kompensierten Zustand relativ tief sein können, da die BNP-Produktion durch die linksventrikuläre Wandspannung determiniert ist, welche bei konzentrisch remodelierten Ventrikel (dicke Wand, kleiner Durchmesser) deutlich tiefer als bei HFrEF ist. Zudem führt die Adipositas zu tieferen BNP/NT-proBNP-Werten. Es wurde explizit nachgewiesen, dass übergewichtige HFpEF-Patienten, die die invasiv-hämodynamischen Kriterien einer HFpEF erfüllen, ein NT-proBNP <125 ng/l aufweisen können, was tiefer ist als das Minor-Kriterium des HFA-PEFF-Scores (10). Der HFA-PEFF-Score ist im Gegensatz zum H2FPEF-Score nicht gegen den invasiven Goldstandard validiert. Letzterer wurde in einer Kohorte von Patientinnen und Patienten ermittelt, welche sich infolge Belastungsdyspnoe einem Rechtsherzkatheter mit Belastung unterzogen (9). Ein weiterer Vorteil des H2FPEF-Scores ist dessen Einfachheit, indem wenige klinische und simple echokardiografische Parameter in einer simplen Art und Weise kombiniert werden (Abbildung 3). Die Wahrscheinlichkeit einer HFpEF verdoppelt sich mit jedem Score-Punkt. Auffallend ist die Tatsache, dass das NT-proBNP im Score nicht enthalten ist. Dies hat zum einen damit zu tun, dass bei einem Viertel der Testkohorte kein NT-proBNP gemessen wurde, aber auch die Limitation von nicht Body-Mass-Index-korrigierten NT-proBNP-Werten in der Population mit hoher Prävalenz von Adipositas (mittlerer BMI in dieser Kohorte: 33 kg/m2) spielt eine Rolle (9). Ein kürzlich publizierter Vergleich der beiden Scores in einer multizentrischen Kohorte hat klare Vorteile für den H2FPEF-Score gezeigt (vergleichbare Spezifität aber bessere Sensitivität als der HFA-PEFF-Score) (11). Im klinischen Alltag wird man eine detaillierte Echokardiografie durchführen und ein NT-proBNP messen und sich dann durch Berechnung beider Scores ein Bild verschaffen. In der Praxis wird man auch bei vielen Patientinnen und Patienten eine Koronarangiografie durchführen, da eine koronare Herzkrankheit wie oben ausgeführt eine wichtige Differentialdiagnose darstellt. In diesem Fall ist zu überlegen, ob bei intermediären Scores gleichzeitig ein Rechtsherzkatheter (in der Regel via brachialen Zugang möglich) erfolgen soll. Falls der mPAWP bereits in Ruhe erhöht ist (>15 mmHg), kann die Diagnose HFpEF gestellt werden. Falls dies nicht der Fall ist, müsste eine physikalische Belastung angeschlossen werden. Wenn dafür keine Infrastruktur/Expertise vorhanden ist, kann als Annäherung ein PAWP mit passivem Anheben der Beine gemessen werden. Es wurde kürzlich in einer kleinen Studie gezeigt, dass ein mPAWP ≥19 mmHg nach diesem Manöver 100% spezifisch für einen Anstieg des mPAWP auf >25 mmHg unter physikalischer Belastung ist (12). Im Zweifelsfall und falls dies überhaupt möglich ist (z.B. orthopädische oder koordinative Einschränkungen hinsichtlich Velofahren in Rückenlage), kann die Patientin oder der Patient einem spezialisierten Zentrum zugewiesen werden. Gleichzeitig müssen wir realisieren, dass in den klinischen Studien andere und unterschiedliche Einschlusskriterien angewendet wurden. Die beiden grossen positiven SGLT2i-Studien haben nur Patientinnen und Patienten mit NT-proBNP ≥300 ng/l (bei Vorhofflimmern: ≥600-900 ng/l) eingeschlossen, und dies sind streng genommen diejenigen, bei denen die Therapie nachgewiesenermassen effektiv ist.

Therapie

Noch in den 2021 ESC-Leitlinien zur Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz wurde festgehalten, dass keine Therapie existiert, welche Morbidität und Mortalität von Patientinnen und Patienten mit HFpEF verbessert (2). Durch die überzeugenden Daten zu den SGLT2i hat sich dies substanziell geändert, was auch ein Update der Leitlinien im Herbst 2023 bewirkte (13). Dies soll aber nicht darüber hinwegtäuschen, dass diverse andere Substanzen als Therapeutika bei HFpEF untersucht worden sind. Die Ergebnisse dieser Studien haben ebenfalls Implikationen für den klinischen Alltag, indem sie uns informieren, welche Substanzen bei HFpEF nicht gegeben werden sollen. Die wesentlichen Daten sind in Tabelle 2 zusammengefasst und werden nachfolgend diskutiert.

Diuretika

Weiterhin haben Diuretika in den 2021 ESC-Leitlinien (und Update 2023) eine Klasse-I-Empfehlung als symptomatische Therapie der HFpEF (einzige Klasse-I-Empfehlung neben SGLT2i und Suche nach und Behandlung von Komorbiditäten) (2, 13). Aufgrund der steilen end-diastolischen Druck-Volumen-Beziehung des kleinen und steifen linken Ventrikels ist ein Schleifendiuretikum symptomatisch bei HFpEF oft sehr effektiv. Gleichzeitig besteht aufgrund dieser Pathophysiologie die Gefahr der Überbehandlung mit Hypotonie und low output, sodass Diuretika in möglichst tiefer Dosierung und so kurz wie möglich eingesetzt werden sollen. Obschon es sich um eine Klasse-I-Indikation handelt, gibt es für Schleifendiuretika bei HFpEF keine Evidenz aus randomisierten Studien.

Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmer (ACE-Hemmer), Angiotensin-Rezeptor-Blocker und Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Hemmer

Die Studien mit ACE-Hemmern und Angiotensin-Rezeptor-Blockern können dahingehend zusammengefasst werden, dass die untersuchten Substanzen Perindopril (14), Candesartan (15) und Irbesartan (16) Mortalität und Hospitalisationen bei HFpEF nicht reduzierten. Der günstige Effekt von Candesartan auf Hospitalisation in der CHARM-preserved (Candesartan versus Placebo) war durch die HFmrEF-Population der Studie erklärt (LVEF 40-49%; Einschlusskriterium für CHARM-preserved: LVEF >40%). In einer mechanistischen Studie ohne klinische Endpunkte führte der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitor Sacubtril/Valsartan bei HFpEF-Patientinnen und -Patienten (LVEF ≥45%) nach 12 Wochen zu einer stärkeren Reduktion des NT-proBNP und des linksatrialen Volumens im Vergleich zu Valsartan allein (17). Die randomisierte PARAGON-HF-Studie (Sacubitril/Valsartan versus Valsartan allein) fiel bezüglich des primären Endpunkts kardiovaskulärer Tod oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz grenzwertig aus (p=0.06) und sorgte für kontroverse Diskussionen und unterschiedliche Interpretationen (18). Für diese Studie betrug der LVEF-Grenzwert für den Einschluss ebenfalls ≥45% (also nicht ≥50%), und es bestand ähnlich wie bei der CHARM-preserved-Studie eine Interaktion der LVEF mit dem Effekt des Verums, indem die Patientinnen und Patienten mit inframedianer LVEF (≤57%) profitierten. Ebenso profitierten Frauen eher als Männer. Da dies aber Resultate von Subgruppenanalysen sind, besteht für Sacubril/Valsartan gemäss ESC-Leitlinien keine Indikation für die Behandlung von HFpEF (wohl aber für HFmrEF) (2, 13). Gemäss US-Guidelines 2022 (19) bzw. einem US-Expertenkonsensus 2023 (7) ist Sacubitril/Valsartan für Frauen mit HFpEF und Männer mit HFpEF und «LVEF <55-60%» empfohlen (Klasse IIb). Ein Angiotensin-Rezeptor-Blocker (primär Candesartan) ist in den USA empfohlen (nicht gemäss ESC), wenn Sacubitril/Valsartan indiziert wäre, dieses aber wegen Unverträglichkeit/Kosten nicht infrage kommt (auch Klasse IIb).

Betablocker

Traditionell galt das Paradigma, dass Betablocker bei HFpEF durch Verlängerung der Diastolendauer eine günstige Wirkung haben («more time to relax»). Die entsprechende Datenlage bei HFpEF ist allerdings extrem bescheiden. Kleinere Studien waren neutral oder nicht konklusiv hinsichtlich Surrogat-Endpunkten wie diastolische Funktion oder Leistungsfähigkeit (6-Minuten-Gehtest, maximale Sauerstoffaufnahme (peak VO2)). Daten der SENIORS-Studie zeigten für Patientinnen und Patienten mit LVEF >35% ähnlich günstige Effekte (kombinierter Endpunkt Tod oder Hospitalisation aufgrund von kardiovaskulären Problemen) von Nebivolol gegenüber Placebo wie für diejenigen mit LVEF ≤35% (20). Die eigentliche HFpEF-Subpopulation in diese Subgruppe (LVEF ≥50%) war aber sehr klein, sodass keine verlässlichen Schlussfolgerungen bezüglich HFpEF abgeleitet werden können. Betablocker spielen wahrscheinlich primär eine Rolle bei HFpEF mit Vorhofflimmern zum Erreichen einer ausreichenden Herzfrequenzkontrolle. Andererseits gibt es zunehmend Hinweise, dass eine tiefe Herzfrequenz im Sinusrhythmus mit Einschränkung der chronotropen Kompetenz symptomatisch ungünstig ist, da bei einem nicht steigerbaren Schlagvolumen der cardiac output von der Herzfrequenz abhängt. In einer prospektiven Studie wurde gezeigt, dass Patientinnen und Patienten mit HFpEF, die unter Betablockertherapie eine chronotrope Inkompetenz aufweisen, die peak VO2 durch Absetzen des Betablockers signifikant verbessern konnten (21). Weder die ESC- noch die US-Leitlinien geben bezüglich Betablockern bei HFpEF eine Empfehlung ab.

Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten

Zwei mechanistische Studien haben konsistente Effekte des Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten Spironolacton auf die diastolische linksventrikuläre Funktion (E/e`) in Ruhe, aber divergente Resultate bezüglich peak VO2 ergeben (eine Studie neutral, eine positiv) (22, 23). Die randomisierte TOPCAT-Studie war bezüglich des primären kombinierten Endpunkts (kardiovaskulärer Tod, überlebter cardiac arrest, Hospitalisationen wegen Herzinsuffizienz) neutral, wobei die Hospitalisationen infolge Herzinsuffizienz allein durch Spironolacton (d. h. Komponente des primären Endpunkts) reduziert wurden (24). Diese Studie wird aufgrund von Post-hoc-Analysen diskrepant diskutiert und interpretiert. Auffallend waren eklatant unterschiedliche Ereignisraten und Therapieeffekte bei den in Nord-/Südamerika versus Georgien/Russland eingeschlossenen Patientinnen und Patienten, indem das in Nord-/Südamerika rekrutierte Kollektiv deutlich mehr Ereignisse hatte als die Population in Russland/Georgien und von Spironolacton profitierte (25). Messungen von Metaboliten von Spironolacton im Urin und der Verlauf des Kaliums unter Therapie und die erwähnten klinischen Daten suggerieren, dass ein relevanter Prozentsatz der in Russland/Georgien eingeschlossenen Patientinnen und Patienten keine HFpEF hatte (eher COPD; viel bessere Prognose als in Amerika) und kein Spironolacton einnahm (26). Somit ist diese Studie ein starkes Signal für einen günstigen Effekt von Spironolacton bei HFpEF. Die Leitlinien der ESC empfehlen Spironolacton aber trotzdem nicht (tun dies nur für HFmrEF aufgrund einer Post-hoc-Analyse, welche zeigte, dass Spironolacton in einer Analyse der Gesamtpopulation einen Effekt auf den primären Endpunkt im tiefsten Spektrum der LVEF von 45-50% hatte) (2, 13). Die 2022 US-Leitlinien (19) und ein US-Expertenkonsensus (7) aus dem Jahr 2023 empfehlen Spironolacton aber (Klasse IIb) für die Behandlung von HFpEF mit der gleichen Spezifizierung wie für Sacubitril/Valsartan (Frauen, Männer mit LVEF <55-60%).

SGLT2i

Die SGLT2i hemmen die Glucose- und Natrium-Rück-
resorption im proximalen Tubulus, führen so zu Glucosurie und Natriurese und wirken entsprechend leicht diuretisch. Sie haben aber auch direkte kardiale Effekte, deren genauen Mechanismen viel diskutiert, aber nicht im Detail bekannt sind. Es wird davon ausgegangen, dass es keine kardialen SGLT2-Rezeptoren gibt und metabolische Anpassungen für die kardialen Veränderungen verantwortlich sind. Nachdem für die beiden SGLT2i Dapagliflozin und Empagliflozin bei HFrEF unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes überzeugende Ergebnisse bezüglich Morbidität und Mortalität gezeigt worden waren, folgten entsprechende Studien auch für HFpEF (und HFmrEF) (27, 28). Die EMPEROR-preserved (Empagliflozin versus Placebo) (27)- und DELIVER (Dapagliflozin versus Placebo) (28)-Studien haben praktisch deckungsgleiche Populationen eingeschlossen (jeweils LVEF >40%) und fast übereinstimmende Resultate ergeben. In beiden Studien führte der SGT2i zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts (relative Risikoreduktion ca. 20%) kardiovaskulärer Tod und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz,
wobei das Ergebnis durch die Hospitalisationen getrieben war und das Vorliegen eines Diabetes wie bei HFrEF keinen Einfluss auf die Effektivität des Verums hatte. Als Unterschiede zwischen den beiden Studien sind zu nennen, dass in DELIVER auch Patientinnen und Patienten mit auf >40% verbesserter LVEF (recovered LVEF) eingeschlossen wurden und dass in DELIVER keine Abschwächung des Effekts des SGLT2i mit steigender LVEF beobachtet wurde. Der letztere Effekt wurde in einer Metaanalyse aber als statistisch nicht bedeutsam beurteilt (29). In beiden Studien bestand separat kein signifikanter Effekt auf die kardiovaskuläre Mortalität, während dies in einer Metaanalyse der beiden Studien ein grenzwertiges Signifikanzniveau erreichte (29). Obschon die kardiovaskuläre Mortalität nicht ganz eindeutig reduziert wurde, haben die SGLT2i Empagliflozin und Dapagliflozin im 2023 Update der ESC-Leitlinien eine Klasse-I-Indikation für die Behandlung von HFpEF bekommen (13). Analog werden SGLT2i im US-Expertenkonsensus als primäre Therapie von Patientinnen und Patienten mit HFpEF empfohlen (7) (nicht in den US-Leitlinien (19), da zum Zeitpunkt der Publikation DELIVER noch nicht publiziert war). Die SGLT2i
haben grundsätzlich ein gutes Sicherheitsprofil, verursachen wenig Nebenwirkungen (primär genitale Infekte), haben nur einen minimen blutdrucksenkenden Effekt und sind so im Alltag einfach zu handhaben (fixe Dosierung von 10 mg für beide Sub­stanzen, keine Titration nötig). Wichtig für die Vermeidung der seltenen Ketoazidose ist es, dass die Patientinnen und Patienten auf die sick-day rules hingewiesen werden. Dies heisst, dass der SGLT2i bei fehlender Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme pausiert werden sollte.

Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1)
Rezeptor Agonisten

Der GLP-1-Rezeptor-Agonist Semaglutid wurde kürzlich bei einer adipösen HFpEF-Population ohne Diabetes untersucht. Unter Semaglutid kam es zu einer ausgeprägten Gewichtsreduktion und Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke und Lebensqualität im Vergleich zu Placebo (30). Gleichzeitig wurde unter Semaglutid das NT-proBNP reduziert, was bemerkenswert ist, da eine reine Gewichtsreduktion eigentlich zu einem Anstieg des NT-proBNP führt. Diese Beobachtung wird zusammen mit vielversprechenden präklinischen Daten als Hinweis für bedeutsame kardiale Effekte durch Semaglutid gewertet.

Ivabradin

Der selektive Inhibitor des If-Kanals des Sinusknotens wurde in mehreren HFpEF-Studien untersucht, um die Hypothese des Nutzens einer reinen Herzfrequenzreduktion (vgl. Betablocker) zu prüfen. Zwei mechanistische Studien haben aber widersprüchliche Ergebnisse hinsichtlich des Effekts einer kurzfristigen Therapie (Dauer 7 bzw. 14 Tage) mit Ivabradin auf die peak VO2 ergeben (31, 32). Die grössere (n=179) und über einen deutlich längeren Zeitraum (8 Monate) durchgeführte EDIFY-Studie zeigte keinen Effekt von Ivabradin (Zieldosis 2×7.5 mg) auf 6-Minuten-Gehstrecke, E/e‘ und NT-proBNP 33. Aktuell hat Ivabradin in den Leitlinien keine Indikation für die Behandlung von HFpEF.

Digoxin

In HFpEF-Stratum (LVEF >45%, alle Patienten im Sinusrhythmus) der DIG-Studie hatte Digoxin keinen Effekt auf Mortalität oder Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz 34. Der Stellenwert von Digoxin bei HFpEF und Vorhofflimmern ist nicht definiert.

Kalziumkanalblocker

Theoretisch sind Kalziumkanalbocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ (Verapamil und Diltiazem) durch Verlängerung der Diastolendauer und lusitrope Effekte ideale Medikamente bei HFpEF. Die vorliegenden Daten sind diesbezüglich aber nicht konklusiv. Gemäss einer neuen Metaanalyse sind Kalziumkanalbocker vom Nicht-Dihydropyridin-Typ und vom Dihydropyridin-Typ (primär Amlodipin, Felodipin) bei HFpEF aber sicher (neutral hinsichtlich kardiovaskulärem Tod und Hospitalisation wegen Herzinsuffizienz) und können so zur Behandlung einer arteriellen Hypertonie bei diesen Patientinnen und Patienten eingesetzt werden (35).

Verbesserung der NO-Verfügbarkeit

Entsprechend der postulierten Pathophysiologie von HFpEF haben mehrere Studien das Prinzip einer Verbesserung der NO-Verfügbarkeit durch verschiedene medikamentöse Ansätze untersucht. Klassisches Isosorbid-Mononitrat führt im Vergleich zu Placebo zu einer Reduktion (statt Zunahme) der körperlichen Aktivität (36). Da eine chronische Nitrattherapie mit Toleranzentwicklung und/oder Hypotonie einhergeht, haben neuere Studien die Verabreichung von anorganischem Nitrit als NO-Quelle untersucht. Allerdings konnten die vielsprechenden akuten hämodynamischen Effekte (Reduktion PAWP unter Belastung) von intravenösem und inhaliertem anorganischen Nitrit in einer vierwöchigen Studie mit inhaliertem anorganischen Nitrit nicht bestätigt werden (keine Verbesserung peak VO2, NT-proBNP, E/e`, Grösse des linken Vorhofs) (37). Die Daten für den Phosphodiesterase-5-Hemmer Sildenafil sind ebenfalls nicht schlüssig. Bei unselektionierten Patientinnen und Patienten mit HFpEF (38) oder HFpEF mit rein post-kapillärer pulmonaler Hypertonie (39) hatte Sildenafil keinen Effekt auf die peak VO2 bzw. den pulmonalen Druck. Dies steht im Kontrast zu einer früheren Studie bei einem ausgewählten HFpEF-Kollektiv (pulmonale Hypertonie, meist kombiniert prä- und post-kapillär, alle mit Rechtsherzinsuffizienz), die eine hochsignifikante Reduktion von pulmonalem Druck und PAWP und eine Verbesserung der rechtsventrikulären Funktion gezeigt hatte (40). Für den zyklischen
Guanylzyklase-Stimulator Riociguat (zugelassen für die Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie) wurde in einer Dosisfindungsstudie (akuter Effekt einer Einzeldosis) keine Reduktion des pulmonalen Drucks, aber eine Zunahme des Schlagvolumens und in einer randomisierten Studie über 26 Wochen bei Patientinnen und Patienten mit HFpEF und post-kapillärer pulmonaler Hypertonie ein Anstieg des Herz-Minuten-Volumens nachgewiesen (41). Die verwandte Substanz Vericiguat hatte in zwei Studien keinen Effekt auf NT-proBNP, linksatriales Volumen und 6-Minuten-Gehstrecke und nicht konklusive Auswirkung auf die Lebensqualität. Für all diese Substanzen existieren bisher keine etablierten Indikationen bei Patientinnen und Patienten mit HFpEF.

Anämie/Eisenmangel

Die Rolle von Anämie und Eisenmangel bei HFpEF ist unklar. Die Gabe von Erythropoetin bei anämen Patientinnen und Patienten mit HFpEF führte zu einem Anstieg des Hämoglobins, resultierte im Vergleich zu Placebo aber nicht in einer Reduktion der linksventrikulären Masse oder einer Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke oder der Lebensqualität (42). Während intravenöses Eisen (Eisen-Carbomaltose) bei HFrEF zumindest symptomatisch effektiv ist, liegen für HFpEF noch keine Daten vor.

Revaskularisation

Das Vorliegen einer koronaren Herzkrankheit ist bei HFpEF mit einer Verschlechterung der LVEF und einer erhöhten Mortalität assoziiert, und eine retrospektive Analyse suggeriert, dass eine komplette Revaskularisation diese Entwicklung verhindern kann (43). Im Gegensatz zu HFrEF liegen uns keinerlei Daten aus randomisierten Studien zum Effekt einer interventionellen oder chirurgischen Koronarrevaskularisation bei HFpEF vor. Die koronare Herzkrankheit soll gemäss aktuellen Leitlinien basierend auf Symptomen, Ausmass einer Ischämie und anatomischer Komplexität primär unabhängig von der HFpEF behandelt werden. Erst nach adäquater Therapie der koronaren Herzkrankheit wird es klar sein, ob noch eine HFpEF im engeren Sinn vorliegt.

Management des Vorhofflimmerns

Das Vorliegen eines Vorhofflimmerns ist bei HFpEF mit einem besonders ungünstigen hämodynamischen Profil assoziiert. Wie bei HFrEF geht man von einer teufelskreisartigen Interaktion zwischen Herzinsuffizienz und Vorhofflimmern aus. Eine kleine randomisierte Studie hat nun sehr eindrückliche Effekte einer Pulmonalvenenisolation auf Hämodynamik, NT-proBNP, peak VO2 und Lebensqualität nachgewiesen 44. Auch wenn die Datenlage noch zu knapp ist für eine Leitlinienempfehlung, muss man sich im Alltag bei allen Patientinnen und Patienten mit Vorhofflimmern neben der Etablierung und Erhaltung einer oralen Antikoagulation fragen, inwieweit eine Rhythmuskontrolle realistisch und sinnvoll ist.

Training

Wie in anderen Settings können Patienten mit HFpEF durch körperliches Training ihre Leistungsfähigkeit verbessern, wobei dies auch mit Verbesserung der diastolischen linksventrikulären Funktion (E/e`, Grösse des linken Vorhofs) einhergeht (45, 46). Entsprechend sollte Training/Rehabilitation immer Teil des Behandlungskonzepts bei HFpEF sein.

Interatriales Shunt-Device

Die Kreation eines Vorhofseptumdefekts durch ein perkutan implantierbares Device (Durchmesser 8 mm) mit der Idee einer Dekompression des linken Vorhofs hat in einer unkontrollierten Studie zu einer Reduktion des Anstiegs des PAWP unter Belastung und Verbesserung der Leistungsfähigkeit bei HFpEF-Patientinnen und -Patienten geführt (Follow-up ein Jahr). Eine kleine mittels Sham-Prozedur kontrollierte Studie hat eine signifikante Reduktion des PAWP unter Belastung bestätigt. In einer grösseren randomisierten, ebenfalls mittels Sham-Prozedur kontrollierten Studie konnten aber keine relevanten Effekte auf klinische Endpunkte beobachtet werden (47). Eine Post-hoc-Analyse kam zum Schluss, dass Patientinnen und Patienten ohne «latente pulmonalvaskuläre Erkrankung» (pulmonalvaskulärer Widerstand <1.74 WU) profitieren könnten, während sich diejenigen mit latenter pulmonalvaskulärer Erkrankung verschlechtern könnten (48).

Weitere Devices

In einer kleinen randomisierten Cross-over-Studie an 32 Patienten bewirkte rechtsatriales Pacing (de novo implantation eines Schrittmachers) bei chronotroper Inkompentenz keine verbesserte Leistungsfähigkeit gemessen am peak VO2 (49). Hingegen scheint eine individuelle Anpassung der Grundfrequenz über 60 bpm bei Patientinnen und Patienten mit HFpEF und bereits vorgängig implantiertem Schrittmacher (57% Sick Sinus Syndrom, 43% AV-Block) unter möglichst guter Reduktion von RV-Pacing eine Verbesserung der Leistungsfähigkeit zu bringen (50). Für die kardiale Resynchronisationstherapie bei HFpEF liegen keine Daten vor. Klappeneingriffe sind bei HFpEF ebenfalls nicht etabliert, und obschon eine funktionelle Mitral- und/oder Trikuspidalinsuffizienz (in der Regel «atriale» Insuffizienz) pathophysiologisch eine Rolle spielen kann, müssen alle Interventionen in diesem Kontext bei HFpEF vorderhand als experimentell angesehen und auch so deklariert werden. Aktuell sind verschiedene Device-Studien bei HFpEF im Gange, deren Resultate in den nächsten Jahren erwartet werden.

Vorgehen in der Praxis

Ein möglicher Ansatz für das therapeutische Vorgehen in der Praxis ist in Abbildung 4 dargestellt. Dabei handelt es sich um eine modifizierte Form eines Vorschlags einer US- Expertengruppe (1). Die hauptsächliche Modifikation ist das Weglassen von Sacubril/Valsartan aus dem Algorithmus, da das Medikament wie oben diskutiert in den ESC-Leitlinien nicht empfohlen ist und in der Schweiz für die Behandlung von HFpEF auch nicht zugelassen ist und nicht vergütet wird. Spironolacton wurde im Algorithmus belassen, obschon das Medikament in den ESC-Leitlinien ebenfalls nicht empfohlen wird. Es handelt sich aber um ein kostengünstiges Medikament, welches auch zur Behandlung einer Hypertonie und/oder Hypokaliämie eingesetzt werden kann, sodass ein Einsatz bei HFpEF meist nicht mit fehlender Kostenübernahme sanktioniert werden dürfte. Wie bereits diskutiert, wird die Behandlung gemäss kardiovaskuläre Ko-Faktoren und Komorbiditäten individualisiert. Essentiell ist auch die Patientenedukation und Schulung des Selbstmanagements (z. B. Diuretika).