Prävalenz und Epidemiologie: welche Erkrankungen gehören zur «progressiven pulmonalen Fibrose» ?

Für die Schweiz gibt es keine genauen Prävalenzdaten für das Vorkommen von ILDs (Interstitial lung disaease), aufgrund internationaler vergleichbarer Daten darf von einer Prävalenz von ca. 76/100 000 in Europa ausgegangen werden.
Die interstitiellen Lungenerkrankungen sind eine heterogene Gruppe von Lungenparenchymerkrankungen, wobei sich die klinische Präsentation und die radiologischen Muster der verschiedenen Ätiologien zum Teil überlappen, zum Teil aber auch deutlich unterscheiden. Diese verschiedenen Lungenparenchymerkrankungen werden gemäss geltenden Richtlinien eingeteilt. Eine Übersicht gibt die Abbildung 1a. Es werden die idiopathischen Interstitiellen Pneumonien (IIP) von Autoimmunvermittelten Interstitiellen Lungenerkrankungen, sowie der Hypersensitivitätspneumonitis, der Sarkoidose und einigen weiteren gut beschriebenen seltenen Lungenerkrankungen (z.B. LAM Lymphyngioleiomyomatose) abgegrenzt.
Die in der Abbildung 1b hervorgehobenen ILDs gehen mit einem progressiv fibrosierenden Phänotyp einher (1). Die Schraffierung in der Abbildung 1a visualisiert zudem gemäss Schätzung eines internationalen Expertenkommittees der prozentuale Anteil der Erkrankungen, welche progredient fibrosieren (2).
Studien früher und heute – Von der IPF zum Konzept der «Progressiven pulmonalen Fibrose»
In der jüngeren Vergangenheit wurde die idiopathische Lungenfibrose (engl.: idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) besonders hervorgehoben, da diese Erkrankung verglichen mit anderen ILDs mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität einhergeht. Die IPF wurde als überwiegend inflammatorische Erkrankung verstanden, die aufgrund gestörter Reparaturprozesse in einer irreversiblen Fibrose endet. Mit diesem Krankheitskonzept war der langjährige Einsatz von Kortikosteroiden und antiinflammatorischer Medikation (überwiegend Azathioprin) begründet. Die Bewertung der Wirksamkeit wurde intensiv und kontrovers diskutiert und insbesondere die potentiellen relevanten Nebenwirkungen erwähnt (3).
Im Verlauf wurde diskutiert, dass Sauerstoffradikale zum epithelialen Schaden beitragen, es wurde N-Acetylcystein als Antioxidans eingesetzt. Im Jahr 2005 wurde der IFIGENIA (Idiopathic Pulmonary Fibrosis International Group Exploring N-Acetylcystein I Annual)-Trial durchgeführt, die Studie untersuchte den möglichen Benefit von hochdosiertem N-Acetylcystein zusätzlich zur damaligen Standard-Therapie (Kortikosteroide und Azathioprin). Die Patienten unter Triple-Therapie zeigten nach einem Jahr einen Benefit bezüglich Erhalt der Lungenfunktion, nicht aber bezüglich der Mortalität.
Das zwischenzeitlich weiter entwickelte pathophysiologische Verständnis und das fehlende histopathologische Merkmal der aktiven Entzündung bei der IPF führten zum PANTHER-IPF (Prednisone, Azathioprine , and N-Acetlycystein: A Study That Evaluates Respones in Idiopathic Pulmonary Fibrosis)-Trial, der die antiinflammatorische und antioxidative Therapie-Strategie versus Placebo untersuchte (4). 2011 wurde eine geplante Interims-Analyse durchgeführt und die Studie aufgrund schwerer Nebenwirkungen (u.a. Tod) gestoppt.
Diese Studie führte nun also dazu, dass Kortikosteroide und antiinflammatorische Medikamente bei IPF nicht mehr eingesetzt wurden und werden (5), wohingegen diese bei anderen ILDs wie z.B. der Hypersensitivitätspneumonitis oder Autoimmunassoziierten-ILDs zumindest in einem frühen Stadium weiterhin erfolgreich verabreicht werden können.
Die klinische Forschung fokussierte sich im weiteren Verlauf auf den Einsatz der antifibrotischen Substanzen Pirfenidon (6,7) und Nintedanib (8) bei der idiopathischen Lungenfibrose.
Beide Therapiestrategien führen bei der IPF zu einer Verzögerung der lungenfunktionellen Verschlechterung, insbesondere der weiteren Reduktion der FVC (forcierte Vitalkapazität). Somit wurden Pirfenidon und Nintedanib für die Behandlung der idiopathischen Lungenfibrose zugelassen und entsprechende internationale Guidelines zur Diagnose und Therapie der IPF publiziert (9).
Es blieb jedoch zunächst unklar, ob andere primär entzündliche ILDs, welche im Verlauf eine Fibrosierung aufwiesen, ebenso auf die antifibrotische Therapie ansprechen würden.
Im Sinne der Präzisionsmedizin muss das pathophysiologische Verständnis für die ILDs mittels Anwendung von Biomarkern, genetischen Profilen und Umgebungsfaktoren weiter konkretisiert werden und entsprechende Therapieverfahren entwickelt werden. Dies wird vermutlich zu einer weiteren Aufsplittung der IPF und anderen ILDs, zu noch nicht definierten, aber präziseren Subtypen führen (10).
Im Kontrast dazu werden im Konzept der «Progressiven Pulmonalen Fibrose» mehrere ILDs, die sich trotz unterschiedlicher pathophysiologischer Mechanismen im Verlauf mit einer zunehmenden Fibrosierung ähnlich verhalten, zusammengefasst.
Wie wird der «Phänotyp» der progres­siven pulmonalen Fibrose definiert ?

Generell handelt es sich um eine Gruppe der interstitiellen Lungenerkrankung mit heterogener Ätiologie, welche per definitionem nicht den Kriterien der IPF entspricht und unter etablierter initialer Standardtherapie eine Verschlechterung, im Sinne einer progredienten Fibrosierung aufweist.
In der Bildgebung (HRCT (High resolution CT)) und/oder in den Biopsien finden wir dabei progrediente fibrotische Veränderungen. Insbesondere das Auftreten eines UIP-Pattern (usual interstitial pneumonia), siehe Abbildung 2a und 2b. geht mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion und einer Zunahme der Morbidität und Mortalität einher.
Der Phänotyp der progredienten pulmonalen Fibrosierung, definiert sich gemäss ATS Guidelines in 3 verschiedenen Kriterien (s. Tabelle 1) aus Klinik, Lungenfunktion und Radiologie. Zur Diagnosestellung einer progressiven pulmonalen Fibrose sind zwei von drei Kriterien innerhalb von 12 Monaten notwendig, eine alternative Ätiologie für die Progredienz der ILD muss ausgeschlossen sein.
Die S2K-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Pneumologie hat in einer kürzlichen Überarbeitung eine leicht abgewandelte Definition erarbeitet. Hier muss eine Fibrosierung des Lungengewebes von mindestens 10% im Computertomogramm vorliegen sowie eine klinische, lungenfunktionelle oder radiologische Verschlechterung innerhalb von 24 Monaten (11).
Diese Empfehlungen verdeutlichen, dass ein regelmässiges Follow-Up der betroffenen ILD-Patienten (üblicherweise ca. 3-4 monatlich klinisch und lungenfunktionell, bei Verschlechterung auch mittels Bildgebung) angezeigt ist, um die allfällige Progression der Erkrankung festzustellen.
Es ist empfohlen, diese Patienten interdisziplinär an einem Board für interstitielle Lungenerkrankungen zu besprechen, um die Diagnose und das Therapiekonzept festzulegen.
Therapeutische und prognostische Aspekte – Was für Therapieoptionen stehen zur Verfügung?

Der Begriff PPF Progressive pulmonale Fibrose subsumiert auch Interstitielle Lungenerkrankungen (vgl. Abbildung 1), die u.a. mit Inflammation einhergehen, wie bereits erwähnt, ist die möglichst präzise Diagnosestellung wichtig. Die initiale, insbesondere antiinflammatorische Therapiestrategie wird bei Nutzen (allenfalls auch in Bezug auf weitere Manifestationen der Grunderkrankung) auch bei zunehmender pulmonaler Fibrosierung in der Regel weitergeführt.
Nintedanib und Pirfenidon haben antifibrotische Eigenschaften unabhängig vom pathophysiologischen Auslöser der Fibrosierung. Aufgrund der wissenschaftlichen Erkenntnisse in Anwendung zur antifibrotischen Therapie bei der idiopathischen Lungenfibrose (IPF) wurde diese Therapiestrategie bei anderen chronisch fibrosierenden ILDs evaluiert (12–14). Aufgrund der positiven Studienergebnisse bezüglich Erhalt der lungenfunktionellen Parameter (insbesondere der FVC (forcierte Vitalkapazität) wurden nun neue Empfehlungen publiziert (2,13,15).
Ist der «Phänotyp» einer progressiven pulmonalen Fibrose definiert worden, sollte daher eine antifibrotische Therapie in Betracht gezogen werden.
Ausnahmen stellen palliative Situationen, sehr hohes Alter oder Komorbiditäten dar, welche für den Medikamenteneinsatz kontraindiziert sind.
Auch sind Nebenwirkungen (Nintedanib: Diarrhoe, Gewichtsverlust, erhöhte Leberwerte. Pirfenidon: Nausea, Anorexie, Gewichtsverlust, Photosensitivität, erhöhte Leberwerte) und Interaktionen dieser Medikamente zu beachten.
Vor Einsatz muss ein entsprechendes Kostengutsprachegesuch eingereicht werden.
Für Nintedanib ist die Studienevidenz höher, weshalb primär dieses Präparat zur Anwendung kommt. Head-to-head Studien, die die Wirksamkeit dieser beiden Therapieoptionen vergleichen, gibt es allerdings nicht.

In Studien konnte analog zur IPF ein geringerer Abfall der Lungenvolumina (gemessen an der forcierten Vitalkapazität innerhalb von 12 Monaten) nachgewiesen werden und somit der fibrotische Prozess zumindest verlangsamt werden. Eine Verbesserung klinischer Parameter konnte sich bisher allerdings nicht nachweisen lassen.
Neben der antifibrotischen Therapie sind auch weitere therapeutische Massnahmen wichtig.
Patienten, die eine respiratorische Partialinsuffizienz mit einem pO2 von <7.3 (resp. <8kPa bei pulmonaler Hypertonie) in der arteriellen Blutgasanalyse aufweisen, sollten mit dauerhafter Heimsauerstofftherapie versorgt werden. Auch bei signifikanter Entsättigung unter Belastung kann eine Sauerstofftherapie erwogen werden(16).
Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung und pulmonaler Hypertonie haben unter einer inhalativen Therapie mit Treprostinil, einem synthetischen Prostazyklin, eine deutliche Verbesserung der 6-Minuten-Gehstrecke aufgewiesen(17). Diese Therapie ist jedoch in der Schweiz noch nicht regulär erhältlich.
Rehabilitationsmassnahmen haben in Studien bei Patienten mit interstitiellen Lungenerkrankungen einen Benefit gezeigt und sollten den Patienten je nach Allgemeinzustand und Komorbiditäten angeboten werden(18).
Nicht zuletzt werden geeignete Patienten mit schwerem Befall frühzeitig in einem Zentrum für Lungentransplantationen vorgestellt.
Auch ist je nach Leidensdruck die Behandlung der Symptome durch Mukolytika oder auch Antitussiva und bei zunehmender Atemnot der Einsatz von Opiaten zu erwägen (19), ggf. auch mit Unterstützung durch einen Palliativdienst.
Prognostische Einschätzungen sind aufgrund der Heterogenität der PPF schwierig. Klar ist, dass das rasche Voranschreiten der Fibrosierung die Mortalität der Patienten deutlich erhöht.
Eine verschlechterte Prognose weisen auch Patienten mit Exazerbationen auf. Dabei kommt es zu akuten Entzündungsschüben, welche mit einer klinischen und radiologischen Verschlechterung (CT-Thorax) einhergehen.
Hier ist die differentialdiagnostische Abgrenzung zu anderen Ätiologien für eine akute pulmonale Verschlechterung (z.B. infektiöse Aetiologie, kardialer Dekompensation) notwendig. Sollte es sich um eine Exazerbation einer interstitiellen Lungenerkrankung handeln, wird diese in der Regel mittels kurzfristiger Steroidtherapie behandelt, auch wenn für diese Behandlung keine hohe Studienevidenz vorliegt.
Insgesamt steht für die Behandlung der interstitiellen Lungenerkrankungen eine Strategie zur Verfügung, welche den Fibrosierungsprozess zumindest verlangsamen mag und einige weitere, neuere Wirkstoffe sind derzeit in Studien in Erprobung.

Dr. Rebekka Kleiner, rebekka.kleiner@kssg.ch
Leitende Ärztin
Dr. Susanne Pohle, Oberärztin mbF
Klinik für Pneumologie und Schlafmedizin
Kantonsspital St. Gallen, Rorschacher Strasse 95,
9007 St. Gallen

Interessenskonflikt: Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Einleitung

Interstitielle Pneumopathien (ILD) sind eine Gruppe von heterogenen Lungenparenchym Erkrankungen, welche in 16-35% assoziiert mit einer Konnektivitiden auftreten (CTD-ILD). [1-3] Umgekehrt haben je nach Konnektivitis bis zu 85% der Betroffenen eine subklinische und bis zu 25% eine klinisch manifeste ILD.[4] Bei der Systemischen Sklerose (SSc) ist eine ILD die häufigste Todesursache[5], ähnlich ist das Mortalitätsrisiko bei der Rheumatoiden Arthritis (RA) doppelt so hoch, wenn eine assoziierte ILD besteht.[6] Auch bei der Polymyositis/Dermatomyositis (PM/DM), dem Sjögren Syndrom und der Mixed Connective Tissue Disease (MCTD) muss häufig eine ILD diagnostiziert werden.
Viele Patient/-innen haben zum Zeitpunkt der ILD Detektion bereits eine diagnostizierte Konnektivitis, gelegentlich kann die ILD jedoch als ersten Organbefall manifest werden und extrapulmonale Symptome und Zeichen folgen der ILD Diagnose erst Monate bis Jahre später.[7] So sollten Patient/-innen mit unklassifizierten ILDs jeweils ausgiebig auf eine zugrunde liegende Konnektivitis untersucht werden. Die Therapieoptionen für CTD-ILD haben sich in den letzten Jahren vervielfacht und die Prognose für CTD-ILD Betroffene hat sich bereits verbessert, auch wenn die Evidenz für einige spezifische Konnektivitiden spärlich bleibt.
Dieser Übersichtsartikel hat zum Ziel, die Diagnostik der Konnektivitis assoziierten ILD zu skizzieren, spezifische CTD-ILDs zu besprechen und einen Überblick über die Therapieoptionen zu schaffen.

Abklärungen & Untersuchungen
Anamnese und klinische Untersuchung

Die Anamnese kann bereits wichtige Hinweise auf das Vorliegen einer Konnektivitis ergeben und ist essenziell, um eine CTD-ILD von ILDs anderer Ursachen zu differenzieren. Neben einer eingehenden Umwelt- und Expositionsanamnese ist die Erfassung von Medikamenten, welche eine ILD verursachen können, gerade im Kontext von CTDs besonders wichtig. Wie bei anderen ILDs, klagen Betroffene oft über eine progrediente Anstrengungs- und später Ruhedyspnoe, trockenen Reizhusten, seltener auch thorakale Schmerzen. Zudem bestehen häufig systemische Beschwerden wie Fatigue, Appetitlosigkeit und ungewollter Gewichtsverlust. Richtungsweisende Konnektivitis-spezifische Symptome sind das Raynaud-Phänomen (Abb. 1), okuläre und orale Sicca-Symptomatik, typische kutane Veränderungen, orale Aphten, proximal betonte Muskelschwäche und Myalgien. Typisch für entzündliche Gelenkbeschwerden sind eine relevante Morgensteifigkeit (mindestens 1 Stunde), Erwachen in der zweiten Nachthälfte und Verbesserung bei Bewegung.
Die klinische Untersuchung spielt bei der Zuordnung der möglichen Grunderkrankung eine wichtige Rolle und beinhaltet einen kompletten (internistischen) Status. Lungenauskultatorisch variieren die Befunde je nach Schweregrad der ILD. Typisch ist ein basal betontes inspiratorisches Knisterrasseln (Sklerosiphonie). Kutan kann bei der SSc und auch bei der MCTD eine Hautfibrose bestehen, diese findet sich typischerweise betont an den Extremitäten und ist begleitet von Sklerodaktylie, möglicherweise in Kombination mit Fingerkuppennekrosen und aktiven Ulzera. Häufig finden sich Teleangektasien, ebenfalls bevorzugt an den Händen und im Gesicht. Für die Dermatomyositis sind unter anderem Gottron Papeln, Mechanic Hands, und der heliotrope Rush charakteristisch. Alle Konnektivitiden können sich mit einem artikulären Befall manifestieren. Hinweise auf entzündliche Veränderungen wie Arthritiden oder Tendovaginitiden sind Schwellung, Rötung und Druckdolenz mit positivem Gänslenzeichen. Eine verminderte Muskelkraft findet sich häufig bei der DM/PM, kann aber auch bei allen anderen Konnektivitiden mit Muskelbeteiligung vorliegen. Die proximale Muskulatur ist häufig betroffen, wobei der Schweregrad sehr unterschiedlich ist. Mittels isometrischer Muskelkraftmessung können einzelne Muskelgruppen separat geprüft werden und so können der Schweregrad einer Muskelbeteiligung objektiviert und der Verlauf und das Therapieansprechen beurteilt werden. Bei der Palpation des Halses können zudem geschwollene Speicheldrüsen oder Lymphknoten getastet werden.

Lungenfunktion und körperliche Leistungstests

Die Lungenfunktionsprüfung eignet sich zur vielseitigen Abklärung von Dyspnoe, Husten und thorakalen Beschwerden und spielt in der Diagnose und Verlaufsbeurteilung von ILDs eine zentrale Rolle. Fibrotische ILDs zeigen sich typischerweise mit einer Restriktion und einer Einschränkung der Diffusionskapazität für CO (DLCO). Die Spirometrie kann eine Obstruktion zeigen oder Hinweise auf eine Restriktion ergeben. Zum Beweis oder Ausschluss einer Restriktion braucht es jedoch eine Bodyplethysmographie, welche neben den dynamischen auch die statischen Lungenvolumina messen kann. Die Restriktion ist definiert als eine Totale Lungenkapazität (TLC) < 5. Perzentile.[8] Neben einer ILD kann auch eine muskuläre Einschränkung, wie sie bei Konnektivitiden mit generalisierten Myopathien (DM/PM) oder schwerer Sarkopenie vorkommt, eine Restriktion verursachen. Die Diffusionskapazität für CO widerspiegelt die Gasaustauschfähigkeit des kardiopulmonalen Systems und ist häufig bei ILDs eingeschränkt. Patient/-innen mit Konnektivitiden haben ein hohes Risiko einer Pulmonalen Hypertonie (PH) und bei eingeschränkter DLCO sollte auch an die PH als Ursache einer Diffusionsstörung gedacht werden, insbesondere wenn die DLCO im Verhältnis zur Vitalkapazität überproportional tief ist (reduzierte KCO). Die Forcierte Vitalkapazität (FVC) und die DLCO sind die relevanten Verlaufsparameter, um eine Progression der ILD und das Therapieansprechen zu beurteilen. Der 6-Minuten-Gehtest liefert wertvolle Informationen zur körperlichen Leistungsfähigkeit und kann eine Belastungshypoxämie dokumentieren. Einerseits kann die 6-Minuten-Gehstrecke (6MWD) als Verlaufsparameter genutzt werden, andererseits eine Sauerstofftherapie bedarfsgerecht verordnet werden. Einschränkungen der 6MWD sind unspezifisch und neben der ILD kann eine PH oder eine muskuloskelettale Limitation die 6MWD reduzieren. Mittels einer Spiroergometrie können eine Dyspnoe oder körperliche Leistungsintoleranz besser differenziert werden. Zudem ist die Untersuchung sensitiver als der Gehtest und sehr gut, um Leistungseinschränkungen auch bei jungen und fitten Patient/-innen nachzuweisen. Die Spiroergometrie kann eine restriktive Ventilationsstörung von einer PH, einer Kardiopathie oder einer muskulären Limitation differenzieren.

Radiologie und Pathologie

Die Bildgebung ist für die Diagnose, Differenzierung und Verlaufsbeurteilung bei ILD von zentraler Bedeutung und eine CTD-ILD kann nur mittels hochauflösender Computertomographie (HRCT) diagnostiziert werden.[9],[10] Konventionelle Thorax Röntgenbilder können zwar ein verringertes Lungenvolumen und retikuläre oder noduläre Transparenzminderungen zeigen, diese sind aber unspezifisch und erlauben keine definitive ILD Diagnose. Auch ist das Röntgen nicht sensitiv genug, um eine ILD ausschliessen zu können. Im CT des Thorax kann neben der ILD-Diagnose, auch das spezifische Muster (Abb. 2) und der Schweregrad der ILD dargestellt werden. Der prozentuale Anteil der Lunge, welcher verändert ist, sollte gerade bei CTD-ILD auch quantitativ angegeben werden, was therapeutische Entscheidungen und die Verlaufsbeurteilung erleichtert. Die am häufigsten auftretenden Muster sind die non-specific interstitial pneumonia (NSIP) welche häufig bei der Systemischen Sklerose zu finden ist und die usual interstitial pneumonia (UIP) welche neben der NSIP bei der Rheumatoiden Arthritis häufig ist. Auch Organisierende Pneumonien (OP) kommen bei Konnektivitiden häufig zur Darstellung. Die Lymphozytäre Interstitielle Pneumopathie (LIP), welche sich mit groundglass Opazitäten, Retikulationen und dünnwandigen Zysten präsentiert, ist zwar selten, aber charakteristisch für das Sjögren Syndrom. Neben einer ILD kann das CT auch Bronchopathien (Bronchiektasen, Bronchiolitis), Pleuraergüsse, intrapulmonale Rheumaknoten oder indirekte Zeichen für eine PH wie z.B. verbreiterte Pulmonalarterien oder ein vergrösserter rechter Ventrikel identifizieren. Angesichts des erhöhten Malignomrisikos bei Entzündungserkrankungen können regelmässige Thorax CTs gerade bei (ehemaligen) Rauchern auch dem Tumorscreening dienen.[11-12] Bei Betroffenen von Systemischer Sklerose wird empfohlen, insbesondere in den ersten Krankheitsjahren, jährlich eine neu auftretende oder progrediente ILD zu suchen auch bei asymptomatischen Personen. Das jährliche Screening kann mittels low-dose CT Thorax durchgeführt werden, um die Strahlenbelastung minimal zu halten. Im Abklärungsprozess der ILDs sollte die Indikation einer chirurgischen Lungenbiopsie oder einer Bronchoskopie mit bronchoalveolärer Lavage (BAL), Ultraschall gesteuerter Punktionen der thorakalen Lymphknoten (EBUS-TBNA) oder transbronchiale Kryobiopsien des Lungenparenchyms anlässlich einer Multidisziplinären Diskussion (MDD) gestellt werden.[13-14] Gerade wenn bei einer neu diagnostizierten ILD anamnestisch oder klinisch der Verdacht auf eine Konnektivitis besteht, lohnt es sich zuerst die nicht-invasive Diagnostik zu komplettieren, bevor eine Lungenbiopsie geplant wird. Insgesamt sollte der diagnostische Nutzen gegen das peri-interventionelle Risiko abgewogen werden. Bei bekannter Konnektivitis ist in den meisten Fällen weder eine Bronchoskopie noch eine chirurgische Lungenbiopsie zur Abklärung der ILD nötig. Eine BAL kann jedoch vor Beginn einer immunsuppressiven Therapie indiziert sein, um eine infektiöse Exazerbation einer ILD ausschliessen.[15] Bei hilärer oder mediastinaler Lymphadenopathie kann eine EBUS-TBNA der Lymphknoten hilfreich sein, um neben dem Infekt auch ein Lymphom auszuschliessen. An letzteres ist aufgrund der erhöhten Inzidenz insbesondere beim Sjögren Syndrom zu denken.[16] Laboruntersuchungen und Autoantikörper Laboranalytisch kann ein inflammatorisches Syndrom mit erhöhtem CRP und Blutsenkungsgeschwindigkeit bestehen. Beispielsweise präsentieren bei der SSc 20-35 % ein persistierend inflammatorisches Syndrom, welches mit einer pulmonalen Manifestation und höheren Mortalität assoziiert ist [17-18]. Die Immunglobuline (IgG, IgA, IgM), Immunelektrophorese und die Komplementfaktoren (C3, C4) können bei Konnektivitiden abnormal und hinweisend auf eine Krankheitsaktivität sein, zeigen sich aber häufig wie auch das CRP normal. Die CK und das Troponin T sind bei der PM/DM meistens erhöht, wobei ein normaler Wert eine Myositis nicht ausschliesst. Bei Verdacht auf eine kardiale Beteiligung sollte das Troponin I bestimmt werden, welches im Vergleich zu Troponin T spezifisch für den Herzmuskel ist. Bei der Myositis mit hohen Muskelenzymen zeigt sich meistens auch ein Anstieg der Transaminasen, als Ausdruck der Muskelschädigung. Die Antinuklearen Antikörper (ANA), welche mittels indirekter Immunfluoreszenzassay (IFA) bestimmt werden, dienen als Screening für Konnektivitiden. Bei einem erhöhten Titer werden dazu ein oder mehrere Muster beschrieben (homogen, (fein-)granulär, nukleolär, zentromer oder zytoplasmatisch). [19] In Abhängigkeit des Musters und des klinischen Kontexts erfolgt die Bestimmung der spezifischen Subtypen (Tab. 1). Zu beachten ist, dass die zytoplasmatischen Antikörper, hauptsächlich Myositis-assoziierte Antikörper, nicht unbedingt mit einem erhöhten ANA-Titer angezeigt werden. Je nach Labor werden diese separat angegeben, weshalb bei klinischem Verdacht auf eine PM/DM auch bei normalem ANA Titer die Bestimmung der Myositis-Antikörper erfolgen sollte. Die Präsenz von bestimmten Autoantikörpern (anti-Polymerase III bei SSc und anti-TIF1ƴd, anti-NXP2 und anti-SAE bei DM/PM) ist mit einem erhöhten Risiko einer Neoplasie assoziiert. In solchen Fällen ist ein Tumorscreening empfohlen.[20] In rheumatologischen Kohorten sind die Sensitivität und Spezifität eines positiven Rheumafaktors (RF) ca. 72% und 80% und die Sensitivität und Spezifität des anti – cyclic citrullinated peptide (CCP) ca. 66% und 90% für die Diagnose einer RA.[21] Eine Seropositivität für RF oder anti-CCP ist ein Risikofaktor für RA-assoziierte ILD.[22] Spezifische extrapulmonale Untersuchungen Röntgen-Bilder der Gelenke können (post-)entzündliche Erosionen darstellen. Diese finden sich häufig an Händen und Füssen und können durch suggestive Lokalisationen oder Morphologien hinweisend auf eine Konnektivitis sein. Auch subkutane Verkalkungen, wie sie bei der SSc und DM/PM beobachtet werden, lassen sich radiologisch gut darstellen (Abb. 2). Röntgen-Bilder helfen aber auch differentialdiagnostisch eine Kristallarthopathie oder degenerative Veränderungen zu unterscheiden.[23] Die Arthrosonographie ist in der Diagnostik bei Gelenksbeschwerden eine sehr verbreitete Untersuchungsmethode. Durch die immer besser werdende Auflösung und Technik lassen sich mit dem Ultraschall, durch Darstellung von Erguss, Hyperämie und anderen pathologischen Veränderungen, entzündliche von degenerativen Gelenkserkrankungen gut unterscheiden [24]. Ähnlich wie beim Röntgen können entzündliche Veränderungen im Rahmen unterschiedlicher Grunderkrankungen voneinander unterschieden werden. Auch dient der Ultraschall, insbesondere bei der RA zur Einschätzung des Grades der Krankheitsaktivität und somit auch des therapeutischen Ansprechens. Weichteilveränderungen wie Rheumaknoten oder subkutane Verkalkungen können sonographisch ebenfalls dargestellt werden. Zur Abklärung eines unklaren Gelenksergusses sollte eine Gelenkspunktion erfolgen. Diese ist die zuverlässigste Methode, um zwischen einem entzündlichen und nicht-entzündlichen Erguss zu unterscheiden. Eine Zellzahl unter 2000/μl spricht gegen eine entzündliche Gelenksproblematik. Hier kann mit direktem Nachweis von Kristallen differenzialdiagnostisch eine Kristallarthropathie unterschieden werden.[25] Die Kapillarmikroskopie ist eine nicht-invasive Methode, um die Kapillaren im Nagelbett der Finger darzustellen (Abb. 2). Sie spielt bei der Diagnostik von Konnektivitiden eine wichtige Rolle, insbesondere bei der SSc, wo sie auch in den Klassifikationskriterien berücksichtigt wird.[26] Pathologische Veränderungen, wie Megkapillaren oder eine verminderte Kapillardichte sind sehr suggestiv für eine zugrundeliegende Konnektitivs.[27] Solche Veränderungen können bereits sehr früh im Krankheitsverlauf beobachtet werden, noch bevor ausser dem Raynaud-Phänomen andere Beschwerden bestehen. Bei der SSc werden verschiedene Muster unterschieden (early-, active, und late-pattern nach Cutolo). In einer retrospektiven Studie wurde eine Korrelation zwischen Lungenvolumina und der Kapillardichte beschrieben mit einem höheren Risiko für eine ILD bei pathologisch verminderter Kapillardichte.[28] Die Sicca-Testung mittels Schirmer Test (Tränenproduktion) und Bestimmung der Ruhespeichelflussrate (oder Saxon-Test) sind einfache Methoden, um ein Sicca-Syndrom zu objektivieren. Eine Sicca-Testung sollte bei allen Betroffenen mit der Verdachtsdiagnose eines Sjögren-Syndroms erfolgen, auch wenn keine subjektive Sicca-Symptomatik vorliegt. Aufgrund der schlechten Korrelation mit den angegebenen Symptomen muss die Sicca-Testung immer im Gesamtkontext interpretiert werden. [29] Die Speicheldrüsensonographie ist eine weitere nicht-invasive Methode, um typische Veränderungen bei einem Sjögren-Syndrom darzustellen. Die obengenannten Untersuchungen werden als Puzzlesteine zu einer Konnektivitis und ILD Diagnose zusammengetragen (Abb. 3). Eine interdisziplinäre Beurteilung oder Besprechung an welcher Spezialist/-innen aus der Pneumologie, Rheumatologie, Radiologie und falls nötig Pathologie teilnehmen, kann die diagnostische Sicherheit und Koordination der Behandlung deutlich vereinfachen und verbessern. [13-14]

Spezifische Konnektivitiden

Die häufigsten Konnektivitiden mit assoziierter ILD sind die Systemische Sklerose, die Rheumatoide Arthritis, die Myositiden, und das Sjögren Syndrom und die Mixed Connective Tissue Disease (MCTD). Seltener können ILDs auch beim Systemischen Lupus Erythematodes und bei ANCA-assoziierten Kleingefässvaskulitiden auftreten.

Systemische Sklerose

Die Systemische Sklerose ist durch Vaskulopathie, Inflammation und Fibrose verschiedener innerer Organe charakterisiert. Klinisch wird häufig zwischen dem diffus kutanen und dem limitiert kutanen Phänotyp unterschieden. Die Lungenfibrose (SSc-ILD) ist mit einer Prävalenz von 50-80% eine häufige Organmanifestation, und bis zu 30% der Betroffenen mit SSc-ILD entwickeln eine progressive ILD mit zunehmender Leistungsintoleranz, relevantem Abfall der Vitalkapazität in der Lungenfunktion und Progression der ILD im CT [30-33]. Da über die Hälfte der Patient/-innen in den ersten 3 Jahren nach Diagnosestellung eine SSc-ILD entwickeln,[34] sind regelmässige Screenings und Verlaufskontrolle bei allen Betroffenen sehr wichtig, insbesondere in den ersten Jahren. Ein höheres Risiko eine ILD zu entwickelt findet sich bei Männern, dem diffus kutanen Phänotyp, afroamerikanischer Herkunft und bei Nachweis von bestimmen Antikörpern, wie anti-Scl70, anti-Th/To und anti-U3 RNP (Tab. 1). Allerdings ist zu beachten, dass alle SSc Betroffenen eine SSc-ILD entwickeln können und entgegen früheren Vorstellungen ca. 20% der SSc-ILD Patient/-innen einen limitiert kutanen Phänotyp mit positiven Anticentromer- und negativen anti-Scl70 Antikörpern haben.[32-33] Risikofaktoren für eine SSc-ILD Progression sind die Präsenz von anti-Scl70 Antikörper, höheres Alter bei Diagnose, ethnische afroamerikanische Herkunft, eine bereits tiefe FVC oder DLCO, sowie eine extensive Fibrose im CT bei Diagnose der SSc-ILD. [35] Mehr als >80% der SSc Betroffenen leiden an einer ösophageale Dysfunktion mit Reflux, Dysphagie und Regurgitation. [36] Ein kausaler Zusammenhang zwischen ösophagealer Dysfunktion und SSc-ILD wird vermutet, konnte jedoch bisher nicht bewiesen werden[37], allerdings zeigt eine rezente Studie eine Korrelation zwischen Schweregrad der Motilitätsstörung und verminderter DLCO. [38]

Rheumatoide Arthritis

Eine ILD kann bei 30-60% der Patient/-innen mit Rheumatoider Arthritis (RA) gefunden werden, wobei eine symptomatische oder prognostisch relevante ILD nur in 10-30% der RA Fällen besteht.[22],[39] Folglich ist die ILD ist bei RA relativ gesehen zwar etwas seltener als bei der Systemischen Sklerose, da die RA aber ca. 1% der nordeuropäischen Bevölkerung betrifft,[40] begegnet man der RA-ILD in der Praxis nicht so selten. Eine dänische Studie berichtet, dass die 5-Jahres-Mortalität bei RA doppelt so hoch ist, wenn eine assoziierte ILD besteht (36% versus 18%). Dies betont die Wichtigkeit einer engmaschigen Betreuung und optimalen Therapie der Patient/-innen mit RA-ILD.[41-42]
Die RA ist etwa dreimal häufiger bei Frauen als bei Männern,[40] das Risko für eine RA-ILD bei Männern jedoch höher.[39] Die Ursache hierfür ist nicht ganz klar, wobei das bei Männern häufigere Zigarettenrauchen als klarer Risikofaktor für eine ILD bei RA angesehen wird.[43] Bei genetischer Veranlagung und bestimmten Umweltfaktoren (z.B. Rauchen) kann es zu einer Citrullinierung von Proteinen (posttranslationale Umwandlung von Arginin zu Citrullin), Bildung von Antikörpern (RF, anti-CCP) und einer Immunreaktion kommen. Eine Hypothese besagt, dass der Ursprung der Immunreaktion im synovialen Gewebe liegt und es auf Grund von ähnlichen Antigenen in der Lunge sekundär zu einer Immunreaktion in der Lunge kommt. Dies wird durch die klinische Beobachtung gestützt, dass die RA-ILD der artikulären RA-Manifestation meist nachfolgt. Gelegentlich ist die ILD jedoch die erste Manifestation der RA, hierzu passt die Hypothese eines initialen Triggers in mukosalen Geweben (oral, pulmonal, gastroinstestinal) mit folgender Transition in die synovialen Gelenke.[44]
Das häufigste radiologische Muster der RA-ILD ist die UIP, welche vor allem bei älteren männlichen Rauchern häufig und ein prognostisch ungünstiger Faktor ist.[43] Des Weiteren findet sich im CT des Thorax häufig eine NSIP, OP, sowie Bronchiektasen, intrapulmonale Rheumaknoten oder ein Pleuraerguss als Zeichen einer (Poly-)Serositis (Tab. 1). Der RA-ILD Verlauf ist heterogen und schwierig vorauszusagen, während viele Betroffene, insbesondere solche mit einer milden RA-ILD, über Jahre eine stabile Lungenfunktion haben, gibt es solche, welche eine rasche Progression zeigen, welche mit einer progredienten Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit, der Lebensqualität und einer hohen Mortalität assoziiert ist.[45]

Dermatomyositis/Polymyositis/Anti-Synthetase Syndrom

Global haben etwa 40% der Patient/-innen mit PM/DM eine assoziierte ILD, wobei die ILD in dieser Population mit 50% in Asien viel häufiger ist als mit 26% in Europa.[46] Anti-MDA5 Antikörper sind mit einem rasch progressiven Verlauf der ILD assoziiert, während anti- Jo1, anti-PL 7/12 und anti-KU eher chronisch progressiv verlaufen und eine bessere Prognose aufweisen (Tab. 1).[20] Eine schwere und generalisierte Muskelbeteiligung kann zusätzlich zu einer Insuffizienz der Atemmuskulatur mit verminderter Atemmuskelkraft, einer extrapulmonalen Restriktion und potentiellen Hypoventilation mit Hyperkapnie führen.[47]
Bei der Diagnose einer DM/PM in höherem Alter sollte auch ein Tumorscreening erfolgen, da das Risiko einer Neoplasie auch in Abhängigkeit von gewissen Antikörpern hier deutlich erhöht ist.

Sjögren Syndrom

Das Sjögren-Syndrom ist durch entzündliche Veränderungen der Speicheldrüsen und Tränendrüsen charakterisiert. Als extraglanduläre Manifestation zeigt sich beim Sjögren-Syndrom in ca. 20% der Fälle eine symptomatische ILD. Wie bei allen Konnektivitiden kann die assoziierte ILD der Diagnose des Sjögren-Syndroms um Jahre vorausgehen. [48][49] Radiologisch sind die LIP und Follikuläre Bronchiolitis charakteristisch für das Sjögren-Syndrom machen aber insgesamt weniger als 10% der ILD-Muster aus, häufiger sind eine NSIP, UIP oder OP zu beobachten.
Risikofaktoren für einen schweren Verlauf und erhöhte Mortalität bei Sjögren Syndrom assoziierter ILD sind verminderte dynamische Lungenvolumina und eine ausgeprägte radiologische Fibrose bei Diagnosestellung.[50] Wenn Lungenbiopsien durchgeführt werden müssen, wird eine hohe Dichte an Fibroblastenfoci als schlechtes prognostisches Zeichen gewertet werden.[51]
Eine weitere häufige pulmonale Manifestation bei Sjögren Syndrom ist der tracheobronchiale Befall, welcher einerseits durch den glandulären Befall mit Sicca-Proble­matik, andererseits durch eine direkte lymphozyt­äre Infiltration der tracheobronchi­alen Schleimhaut bedingt sein kann. Die Betroffenen können folglich an einem sehr einschränkenden Husten leiden. [52]
Mixed Connective Tissue Disease
Die MCTD ist eine seltene Erkrankung, welche aber in über 50% der Fälle mit einer ILD einhergeht.[53] Klinisch präsentieren die Betroffenen oft ein Raynaud Phänomen, Puffy Fingers, Arthritiden, Polyserositiden, Myositis oder Ösophagus Dysmotilität. Die Präsenz der anti-U1RNP Antikörper für die Diagnosestellung ist obligat. [54]

Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features

Der Begriff Interstitial Pneumonia with Autoimmune Features (IPAF) wurde 2015 geschaffen, um die Nomenklatur für idiopathische ILDs, bei welchen sich Zeichen einer Konnektivitis und Autoimmunität zeigen, zu vereinheitlichen. Es handelt sich um Fälle, welche auch nach der multidisziplinären Diskussion am ILD-Board (MDD) unklassifiziert bleiben. Die rheumatologische Aufarbeitung kann keine Konnektivitis diagnostizieren, findet aber klinisches Zeichen (z.B. Raynaud Phänomen, inflammatorische Arthritis) und einen positiven Antikörper im Serum (z.B. ANA ≥1:320, RF ≥ 2x der Norm). Zudem wird ein «inflammatorisches» radiologisches oder pathologisches ILD-Muster gefordert (z.B. NSIP, OP).[55-57] IPAF ist bisher keine ILD-Diagnose, sondern eine Terminologie für die klinische Forschung, welche hoffentlich ein besseres Verständnis für diesen Phänotyp liefern wird. Der IPAF-Begriff kann aber die Kommunikation und Therapieentscheidungen für ILD-Spezialisten vereinfachen.
Wahrscheinlich auf Grund der Heterogenität in der IPAF-Gruppe liegt die Prognose zwischen der rasch progredienten IPF und der öfters stabilen Konnektivitis-ILDs.[56],[58] Das optimale Management für diese Patient/-innen aktuell noch nicht ganz klar, wichtig ist sicherlich eine interdisziplinäre Beurteilung und regelmässige Reevaluation, da sich oft im Laufe der Zeit weitere klinische oder laboranalytische Hinweise auf eine spezifische ILD ergeben, und auch die IPAF progressiv verlaufen kann.[59],[45]

Differentialdiagnosen

Eine wichtige Differenzialdiagnose zur CTD-ILD ist die Idiopathische Lungenfibrose (IPF), für welche wie bei der RA-ILD das UIP-Muster im HRCT typisch ist. Im Gegensatz zur CTD-ILD verläuft die IPF immer progredient und ist mit einer hohen Mortalität assoziiert. Auch die Therapie (ausschliesslich Antifibrotika) unterscheidet sich signifikant von der Behandlung der CTD-ILD, was die Differenzierung essenziell macht.[60] Gerade radiologisch kann sich eine fibrotische Hypersensitivitätspneumonitis (HP) ähnlich wie eine CTD-ILD zeigen, hier ist eine gründliche Expositionsanamnese und Falldiskussion am ILD-Board wichtig.[13-14] Medikamentös-toxische ILDs treten gelegentlich im Kontext der CTD Therapien auf, wobei bei einer Vielzahl von Immunmodulatoren eine Pneumotoxizität beschrieben wird.[88] Das gefürchtete Methotrexat (MTX) verursacht in seltenen Fällen schwere subakute bis akute Pneumonitiden die fatal verlaufen können.[61] Typischerweise treten die Pneumonitiden in den ersten Behandlungsmonaten auf und eine Kausalität zwischen der Therapie und der ILD-Exacerbation ist nicht immer einfach zu evaluieren.[62]

Therapie

Medikamentöse Therapie
Die am häufigsten eingesetzten Therapien für die CTD-ILD sind systemische Glukokortikoide (GC), Mycophenolat Mofetil (MMF), Azathioprin (AZA), Methotrexat (MTX), Cyclophosamid (CYC), Rituximab (RTX) und Tocilizumab (TCZ).[63] Die Entscheidung ob und welche immunsuppressive Therapie indiziert ist, richtet sich nach der Grunderkrankung, der Aktivität der Erkrankung, der Art und dem Schweregrad des Organbefalls und der ILD Progression (Abb. 3).[4]
Der Einsatz von systemischen GC bei CTD-ILD sollte im Hinblick auf Wirkung und Nebenwirkungsprofil sorgfältig bedacht werden. Vorteil von GC sind die Verfügbarkeit und der schnelle und oft potente Therapieeffekt. Bei PM/DM-, RA- und Sjögren-Syndrom-ILD sind GC mit möglichst kurzer Therapiedauer und tiefer Dosierung empfohlen.[4],[64] Bei SSc sollte allerdings aufgrund des Risikos einer renalen Krise auf hochdosierte GC verzichtet werden. [65]
Die beste Datenlange zur immunsuppressiven Therapie findet sich zur SSc-ILD. Basierend auf der Evidenz aus den Scleroderma Lung Studies werden CYC und MMF häufig eingesetzt. Die Wirkung beider Substanzen ist ähnlich, die Toxizität aber insbesondere bei per oralem CYC hoch, sodass intravenöses CYC oder bezüglich Verträglichkeit oft MMF bevorzugt wird.[66-68] Eine intravenöse CYC Behandlung sollte insbesondere bei rasch progressiven CTD-ILD evaluiert werden. Retrospektive Studien zeigen, dass auch mit AZA bei Patient/-innen mit DM/PM-ILD eine Zunahme der FVC und DLCO mit weniger GC Bedarf erreicht werden kann. Unter AZA wurde häufiger eine Leukopenie und Erhöhung der Transaminasen beobachtet als unter MMF bei insgesamt 33% versus 14% der AZA und MMF Behandelten mit Nebenwirkungen.[69]. AZA ist kostengünstiger als MMF und auch eine gute Option bei Schwangeren. Um das Risiko einer Myelosuppression abzuschätzen,
kann vor Therapiebeginn die Aktivität der Thiopurinmethyltransferase bestimmt werden.[4] Als weiterer Antimetabolit kann auch MTX v.a. bei der RA eingesetzt werden und neuere Studiendaten zeigen, dass auch bei RA-ILD MTX eine sichere Therapieoption darstellt und sich positiv auf die Mortalität auswirken könnte.[62] [70]
Auch Biologika erhalten Einzug in die Therapie der CTD-ILD. Eine kleine randomisierte Placebo-kontrollierte Studie hatte in Patient/-innen mit SSc-ILD 24 Wochen nach Rituximab als sekundären Endpunkt eine im Vergleich zur Placebo –
Gruppe signifikant verbesserte FVC gezeigt.[71] Eine kürzlich publizierte Studie hatte den Effekt von RTX versus CYC in Patient/-innen mit progressiv fibrotischen CTD-ILDs untersucht und konnte in beiden Behandlungsgruppen zeigen, dass sich die FVC um ca. 100ml über 48 Wochen verbessert hatte, RTX war mit weniger Nebenwirkungen assoziiert als CYC.[72] Auch in retrospektiven Studien konnte unter Rituximab, bei SSc, MCTD, und beim Anti-Synthetase-Syndrom eine Stabilisierung der FVC,[73] und beim Sjögren-Syndrom eine radiologische und lungenfunktionelle (DLCO) Verbesserung gezeigt werden.[74] Basierend auf einer Phase III-Studie wurde Tocilizumab (TCZ) in den USA für die SSc-ILD zugelassen. Unter TCZ konnte eine signifikante Verlangsamung der Abnahme der FVC (sekundärer Endpunkt) in der SSc-ILD-Subpopulation nachgewiesen werden.[75] Eine Therapie mit TCZ kann vor allem bei SSc Patient/-innen mit persistierender Inflammation oder mit assoziierter Arthritis eingesetzt werden. Abatacept ist ein weiteres Biologikum mit vielversprechenden Resultaten aus Beobachtungsstudien,[76] wobei aktuell randomisiert-kontrollierte Studien für die RA-ILD und die Myositis assoziierte ILD laufen.
Die autologe Stammzelltransplantation stellt in ausgewählten Fällen eine gute Therapieoption dar. Bei der SSc zeigte eine randomisierte open-label Studie eine signifikante Verbesserung bezüglich Lunge und Haut. Zurückhaltung gegenüber der autologen Stammzelltransplantation bestand in der Vergangenheit wegen der hohen Toxizität-assoziierten Mortalität. Bei einer strengen Selektion der Population mit Ausschluss von Betroffenen (u.a.) mit FVC< 45% Soll, Pulmonaler Hypertonie oder linksventrikulärer Pumpfunktion < 40% lag die Mortalität bei 0% während und 2 Jahre nach autologer Stammzelltransplantation. [77-78]
Neben den immunsuppressiven Medikamenten stehen neu auch Antifibrotika zur Therapie der Konnektivitis-ILDs zur Verfügung. Nintedanib und Pirfenidon sind die zwei Antifibrotika welche seit ein paar Jahren für die Therapie der IPF zugelassen sind und Nintedanib ist seit 2020 auch für die Therapie der SSc-ILD zugelassen. Die SENSCIS hat als bislang grösste SSc-ILD Studie gezeigt, dass Nintedanib den Abfall der Vitalkapazität in etwa halbieren kann (jährlicher FVC-Verlust -52ml versus -93ml).[79] Auch wenn die absoluten Differenzen der FVC kleiner als bei der IPF sind, muss in Betracht gezogen werden, dass es sich häufig um junge Patient/-innen handelt bei welchen der kumulative FVC Verlust über die Jahre durchaus einen relevanten Verlust der Leistungsfähigkeit und Lebensqualität zur Folge haben kann. Die häufigste Nebenwirkung von Nintedanib ist eine bei SSc Patient/-innen ohnehin häufige (32%) Diarrhoe in 75% der Behandelten. Diesbezüglich ist eine sorgfältige Beratung bereits vor Therapiebeginn wichtig, damit Betroffene lernen, wie sie die Ernährung umstellen und falls nötig Loperamid einsetzen können. Die Studie hat auch gezeigt, dass der FVC-Verlauf unter der Kombination mit Mycophenolat mofetil am stabilsten und die Verträglichkeit in der Kombinationstherapie gleich ist.[80] Insbesondere bei progressiver CTD-ILD unter etablierter Immunsuppression sollte nicht nur bei der SSc-ILD, sondern auch bei der RA-ILD und der MCTD-ILD frühzeitig eine (zusätzliche) antifibrotische Therapie evaluiert werden.[81] Eine kürzlich publizierte Studie zu Pirfenidon bei RA-ILD hat zwar auf Grund von Rekrutierungsproblemen i.R. der COVID-19 Pandemie ihren primären Endpunkt verfehlt, hat aber gezeigt, dass RA-ILD Patienten unter Pirfenidon eine stabilere FVC als solche unter Placebo haben (-66ml versus -146ml). Die häufigste Nebenwirkung on Pirfenidon ist Nausea (53% versus 15% unter Placebo).[82]
Insgesamt ist die Entscheidung, wann welche Immunsuppression und wann eine antifibrotische Therapie eingesetzt werden soll, komplex und sollte in vielen Fällen durch ein multidisziplinäres Expertenteam getroffen werden. [13-14]

Nicht medikamentöse Therapien
Unabhängig von der Ursache der ILD ist auch bei der Konnektivitis-ILD ein konsequenter Rauchstopp, ausreichend Bewegung und eine ausgewogene Ernährung wichtig. Zudem sollten die Impfrichtlinien befolgt werden. Gerade junge Patient/-innen mit progressiver Konnektivitis-ILD sollten frühzeitig zur Abklärung einer Lungentransplantation zugewiesen werden, da dies in manchen Fällen der einzige kurative Ansatz bleibt. Ältere und multimorbide Patient/-innen hingegen profitieren oft von der Unterstützung eines Teams der Palliativmedizin, welches sich nicht nur um Aspekte des Lebensendes, sondern auch um eine optimale Symptomkontrolle kümmern kann.[45] Eine Heimsauerstofftherapie im Ruhezustand und bei körperlicher Belastung kann die Atemnot reduzieren und die körperliche Leistungsfähigkeit verbessern.[83] Zudem hat die pulmonale Rehabilitation ein eindrückliches Potential die Symptomatik, Lebensqualität und evtl. sogar die Prognose der ILD-Patient/-innen günstig zu beeinflussen[84],[85] Natürlich sollte bei Konnektivitis ein spezieller Fokus auf die muskuloskelettalen Einschränkungen gesetzt werden und auch die Rehabilitation interdisziplinär gestaltet werden. Da Komorbiditäten wie Pulmonale Hypertonie, Kardiopathien, Gastroösophagealer Reflux, Osteoporose und psychische Erkrankungen bei Konnektivitiden häufig sind, ist ein adäquates Management diesbezüglich wichtig. Auch eine häufige Polypharmazie ist gerade bei Polymorbiden Patient/-innen mit Frailty unbedingt zu beachten.[86]

Ausblick

Oft sind Diagnostik und Therapieentscheidung bei CTD-ILDs komplex und fordern eine multidisziplinäre Zusammenarbeit mit dem Ziel einer Verbesserung der Lebensqualität und des Langzeitüberlebens der Betroffenen.
Neue immunmodulatorische und antifibrotische Medikamente werden laufend in klinischen Studien untersucht und unser Armamentarium für die CTD-ILD Behandlung künftig erweitern. Neue diagnostische Vorgehensweisen und die Hilfe von künstlicher Intelligenz lassen auf eine präzisere Diagnostik und phänotypische Klassifikation hoffen[86], welche personalisierte Behandlungsstrategien für unsere Patient/-innen mit CTD-ILD ermöglichen können. Interdisziplinäre und interprofessionelle Abklärungs- und Betreuungsangebote werden an Zentren implementiert und ermöglichen eine effiziente Kommunikation und Koordination, sodass Betroffene von einer raschen, ganzheitlichen Abklärung, sowie Evidenz-basierte medikamentösen und nicht-medikamentösen Therapie profitieren können.

PD Dr. med. Sabina A. Guler, MHSc
Leitende Ärztin Universitätsklinik für
Pneumologie und Allergologie
Inselspital Bern
Freiburgstrasse, 3010 Bern
sabina.guler@insel.ch

Interessenskonflikt: Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

Klassifikation, Pathomechanismen und klinischer Verlauf

Interstitielle Pneumopathie ist ein Überbegriff für eine heterogene Gruppe von über 200 verschiedenen Lungenerkrankungen, deren pathologischen Prozesse sich hauptsächlich im Interstitium abspielen. Sie führen bei den Patient/-innen zu einer verminderten Aufnahme von Sauerstoff, konsekutiver Atemnot, gefolgt von einer Verschlechterung der Lebensqualität und enden teilweise in Lungenversagen und Tod [1, 2]. Es sind grundsätzlich seltene Erkrankungen mit jedoch grosser Variabilität der Inzidenzen von zum Beispiel 0.3 pro 100‘000 Personen pro Jahr für die Lymphangioleiomyomatose respektive 5-9 pro 100‘000 Personen pro Jahr für die Idiopathische Pulmonale Fibrose (IPF) [3]. Generell sind Inzidenz und Prävalenz einerseits beeinflusst durch geografische Faktoren, aber auch durch Patienten-bedingte Faktoren wie Ethnie, Alter, Geschlecht und genetische Prädisposition [4].
Bereits im 19. Jahrhundert wurden durch die Pathologen Georg Eduard von Rindfleisch und David Paul von Hansemann fibrosierende interstitielle Lungenerkrankungen beschrieben. 1935 beobachteten Louis Hamman und Arnold Rich vom Johns Hopkins Hospital mehrere Fälle von akuten und schweren Verläufen bei Patient/-innen mit Lungenfibrose, und wurden damit Namensgeber des “Hamman-Rich-Syndroms”. Eine erste Klassifikation der interstitiellen Pneumopathien entstand in den 60-er Jahren des letzten Jahrhunderts [5], und diese wurde seither mehrfach überarbeitet und durch neu beschriebene Entitäten erweitert. Die letzte offizielle Klassifikation, welche von Expertinnen und Experten im Auftrag der Amerikanischen und Europäischen Gesellschaften für Pneumologie erarbeitet worden ist, wurde 2013 publiziert und gliedert die interstitiellen Pneumopathien in vier Hauptgruppen: 1. Interstitielle Pneumopathien bekannter Ursachen, 2. idiopathische interstitielle Pneumopathien, 3. granulomatöse interstitielle Pneumopathien und 4. andere Entitäten (Abbildung 1) [6]. Zu den interstitiellen Pneumopathien mit bekannter Ursache gehören unter anderem die Konnektivitiden-assoziierten Erkrankungen, die Pneumokoniosen (ausgelöst durch die meist beruflich bedingte Inhalation anorganischer Stäube), oder die medikamentös-induzierten Pneumopathien. Die idiopathischen interstitiellen Pneumopathien (IIP) werden weiter aufgeteilt in häufige, seltene und nicht klassifizierbare Erkrankungen, wobei die erst 2004 erstmals beschriebenen Pleuroparenchymale Fibroelastosis ein Beispiel einer neu in die Klassifikation aufgenommenen seltenen IIP ist [7]. Die idiopathische pulmonale Fibrose (IPF) ist sowohl die häufigste IIP als auch diejenige interstitielle Pneumopathie mit dem ungünstigsten Krankheitsverlauf, aber auch jene, für welche bezüglich Therapie am meisten Evidenz vorliegt.
Die Ursachen und pathophysiologische Mechanismen der verschiedenen Pneumopathien sind sehr unterschiedlich, mit überwiegend entzündlichen Prozessen, wie zum Beispiel die Sarkoidose, Zigarettenrauch-assoziierte Erkrankungen, wie die Respiratorische Bronchiolitis mit interstitieller Pneumopathie und die desquamative interstitielle Pneumopathie, oder aber vorwiegend fibrotischer Pneumopathien, wie die IPF.
Entsprechend sind auch die Krankheitsverläufe sehr unterschiedlich mit einerseits vollständiger Reversibilität, typischerweise bei der organisierenden Pneumonie zu erwarten, und andererseits progredienter Verschlechterung mit irreversibler Fibrosierung, wie bei der IPF [4]. Grundsätzlich ist das Ausmass der Fibrosierung respektive der Anteil an Inflammation von Bedeutung, wobei eine zunehmende Vernarbung/Fibrosierung mit einem ungünstigen Verlauf assoziiert ist, hingegen dominant entzündliche Veränderungen ein gutes Ansprechen auf Kortikosteroide erwarten lassen. Nicht selten sind interstitielle Pneumopathien, die primär eine rein entzündliche Komponente aufweisen und erst im weiteren, längerfristigen Verlauf in eine irreversible Fibrosierung münden. Bei diesen Patient/-innen, welche trotz etablierter Therapie eine klinische, funktionelle oder radiologische Verschlechterung der interstitiellen Pneumopathie erleiden, sollte die Diagnose einer Progressiven Pulmonalen Fibrose (PPF) gestellt werden [2].

Diagnostik

Die Heterogenität der interstitiellen Pneumopathien lässt die Diagnosestellung teilweise zur langwierigen und komplexen Detektivarbeit werden. Die ausführliche Anamnese einschliesslich der Fragen nach beruflicher oder privater inhalativer Schadstoffexposition, Medikamenten-Anamnese und einer gezielten Familienanamnese bildet den Ausgangspunkt im diagnostischen Prozedere. Die körperliche Untersuchung dient unter anderem der Suche nach Zeichen einer bisher nicht bekannten zugrundeliegenden Systemerkrankung. Diese Suche wird erweitert durch die Bestimmung von Autoantikörpern bzgl. Konnektivitide resp. Rheumatoider Arthritis und findet idealerweise in enger interdisziplinärer Zusammenarbeit mit den Kolleg/-innen der Rheumatologie statt. Die Lungenfunktionsdiagnostik dient der Bestimmung der Lungenvolumina sowie der Messung der Diffusionskapazität, wenn möglich ergänzt durch einen Belastungstest (Spiroergometrie oder 6-Minutengehtest). Die Resultate der Lungenfunktion liefern Informationen bezüglich des Schweregrads der Erkrankung, dienen der Beurteilung des Therapieansprechens und der Abschätzung der Prognose [4].
Eine weitere zentrale Rolle spielt die Computertomographie der Lungen, wobei die Befundung und Zuordnung der verschiedenen radiologischen Muster idealerweise durch erfahrene Thorax-Radiolog/-innen erfolgen sollte. Das CT-radiologische Muster bestimmt das weitere diagnostische Prozedere, wobei dieses im Rahmen eines interdisziplinären Boards festgelegt werden sollte. Eine broncho-alveoläre Lavage mittels flexibler Bronchoskopie kann insbesondere bei alveolären Prozessen, wie der pulmonale Alveolarproteinose oder der eosinophilen Pneumonie, bereits diagnostisch sein. Die Histologie mittels transbronchialer Zangenbiopsie ist bei Erkrankungen wie der Organisierenden Pneumonie oftmals diagnostisch, wohingegen bei subpleural dominierenden Veränderungen eine transbronchialer Kryobiopsie empfohlen wird [8]. Nur noch selten muss zur Diagnosesicherung eine chirurgische Lungenbiopsie durchgeführt werden. Generell sollte die klinische Relevanz der durch die Intervention gewonnenen Information gegen das Interventionsrisiko abgewogen werden. Schliesslich sollten alle erhobenen Befunde – im Sinne einer Konsensus-Diagnose – in einem interdisziplinären Board, bestehend aus Pneumolog/-innen, Radiolog/-innen, Patholog/-innen und Rheumatolog/-innen, diskutiert werden. Trotz ausführlicher Diagnostik kann bei ca. 10-20% aller Patient/-innen jedoch keine sichere Klassifizierung der interstitiellen Pneumopathie vorgenommen werden, so dass man sich mit der Diagnose „unklassifizierbare interstitielle Pneumopathie“ begnügen muss [9].
Therapie
Die Wahl der medikamentösen Therapie richtet sich grundsätzlich nach der zugrundeliegenden Ursache der interstitiellen Pneumopathie [10]. Eine primär anti-inflammatorische Behandlung mit Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva ist bei Erkrankungen mit dominant entzündlicher Komponente vielversprechend, obwohl diesbezüglich wenig Evidenz vorliegt; die Sarkoidose, die cryptogen organisierende Pneumonie und auch die eosinophile Pneumonie sind Beispiele dafür. Bei prädominant fibrosierenden interstitiellen Pneumopathien sind anti-entzündliche Substanzen meist wirkungslos, oder – wie bei der IPF- sogar kontraindiziert.
Erst vor wenigen Jahren konnten positive Studiendaten für zwei anti-fibrotisch wirksame Medikamente (Nintedanib und Pirfenidon) publiziert werden, wobei in der Schweiz aktuell für die Therapie der IPF sowohl Nintedanib als auch Pirfenidon und bei PPF nur Nintedanib zugelassen sind. Für beide Wirkstoffe konnte lediglich eine Verlangsamung der Krankheitsprogression gezeigt werden [11, 12] [13].

Ausser bei der IPF – welche immer progressiv fibrosierend verläuft und deshalb immer und ausschliesslich anti-fibrotisch behandelt werden muss – kann die Unterscheidung zwischen prädominant entzündlich versus prädominant fibrotisch sehr herausfordernd sein; die Entscheidung stützt sich auf die zugrundeliegende Diagnose, zytologische (broncho-alveoläre Lavage) und histologische (Lungenbiopsie) Befunde und das CT-radiologische Muster [9].
Nicht-medikamentöse Therapien respektive Angebote umfassen die Sauerstoff-Supplementation, ambulante oder stationäre pulmonale Rehabilitation, psychologische Begleitung und palliativmedizinische Betreuung [14]. Dieses multimodale und interprofessionelle Betreuungskonzept ist insbesondere für Patient/-innen mit progressiv fibrosierendem Krankheitsverlauf relevant und sollte im Sinne einer gesundheitlichen Vorausplanung möglichst früh in der klinischen Betreuung berücksichtigt werden.

Ausblick

Nach grossen Fortschritten im Verständnis der Pathomechanismen bei IPF und PPF und darauf basierenden neuen Therapieansätzen bleibt die Grundlagen- und klinische Forschung im Bereich der interstitiellen Pneumopathien weiter sehr aktiv und innovativ. Von neuen diagnostischen Ansätzen erhofft man sich insbesondere eine möglichst frühe Diagnose bei gleichzeitig geringer Invasivität. Blut, Bio-
marker, molekulare Marker, neue bildgeberische Verfahren, aber auch KI-unterstützte Bild-Analysen sind vielversprechende Instrumente [15-19].
Von therapeutischer Seite konnten für zwei neue Substanzen in Phase 2 Studien sehr vielversprechende Daten gezeigt werden: BI 1015550, ein oraler Phosphodiesterase 4B Inhibitor, verhinderte eine Verschlechterung der Lungenfunktion bei IPF Patient/-innen [20], und auch für BMS-986278, ein oraler Antagonist von LPA1 (=lysophosphatidic acid receptor 1), ergaben sich positive Resultate bezüglich Krankheitsprogression (NCT04308681). Für beide Substanzen laufen aktuell Phase 3 Studien, deren Resultate mit grossem Interesse erwartet werden.
Das Feld der interstitiellen Pneumopathien bleibt somit interessant, vielseitig und auch herausfordernd, und wir sind sowohl in der Diagnostik als auch in der langfristigen Betreuung unserer Patient/-innen auf eine gute interdisziplinäre und interprofessionelle Zusammenarbeit angewiesen.

Prof. Dr. Dr. Katrin Hostettler, katrin.hostettler@usb.ch
Kaderärztin
Klinik für Pneumologie & Departement Biomedizin
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
CH-4031 Basel