Die Onychomykose ist eine global häufig vorkommende Erkrankung mit einer altersabhängigen Prävalenz von 10% der Allgemein­bevölkerung bis hin zu 50% der > 70-Jährigen und stellt die Hälfte aller Nagelpathologien dar (1). Auslöser sind in den meisten Fällen anthropophile Dermatophyten, hiervon der Grossteil (ca. 80 % der Fälle) durch Trichophyton rubrum (2). Die Onychomykose ist in ihrem klinischen Erscheinungsbild häufig durch gelb-braune flammenförmige Nagelinvasion (yellow streaks, Abb. 1) charakterisiert. Die Unterscheidung in distolaterale-subunguale (DSO), weisse superfizielle (WSO), proximal-subunguale (PSO) sowie total-dystrophische Onychomykose (TDO) ist bezüglich Abklärung und Therapie relevant (Tab. 1, Abb. 2). Die Behandlung der Onychomykose stellt häufig eine Herausforderung dar.

Onychomycosis is a globally common disease with an age-dependent prevalence ranging from 10% of the general population to 50% of >70-year-olds and represents half of all nail pathologies (1). Triggers are in most cases anthropophilic dermatophytes, of which the majority (about 80% of cases) are caused by Trichophyton rubrum (2). The clinical appearance of onychomycosis is often characterized by yellow-brown flame-like nail invasion (yellow streaks, Abb. 1). The differentiation into distolateral-subungual (DSO), white superficial (WSO), proximal-subungual (PSO) and total dystrophic onychomycosis (TDO) is relevant with regard to diagnostics and therapy (Tab. 1, Abb. 2). The treatment of onychomycosis is often challenging.
Key Words: Onychomycosis, anthropophilic dermatophytes, yellow streaks

Einleitung

Die Nagelbeteiligung bei nicht infektiösen Erkrankungen wie Psoriasis, Lichen ruber planus oder Alopezia areata können eine Onychomykose imitieren. Der wichtigste Schritt zur adäquaten Behandlung der Onychomykose ist deshalb der Erregernachweis, um dem Patienten im (eventuell wiederholt) negativen Fall unnötige, langwierige und kostenintensive Behandlungen zu ersparen. Trichophyton rubrum und Trichophyton mentagrophytes sind in Europa derzeit die häufigsten Erreger der Onychomykose (4). Aber auch seltenere Dermatophyten wie z.B. Epidermophyton floccosum können eine dermatophytäre Onychomykose auslösen. Weniger häufig wird eine Onychomykose auch durch Hefepilze oder Schimmelpilze ausgelöst. Hierbei handelt es sich vorwiegend um Candida parapsilosis, Candida albicans, respektive Fusarium spp., Acremonium, oder Scopulariopsis brevicaulis. Letzterer kann zu einer bräunlichen zimtfarbenen Verfärbung durch die Pigmentierung der Pilzsporen im Nagelkeratin führen. All diesen seltenen Erregern ist gemein, dass sie äussert therapieresistent sind und eine hohe Rezidivrate aufweisen. Bei Candida-Onychomykose sollte (wie auch bei einer proximalen subungualen Onychomykose) nach einer Immunsuppression (HIV, hämatologische Neoplasien etc.) gesucht werden.

Diagnostik

Zur Diagnostik der Onychomykose stehen verschiedene Labortechniken zur Verfügung. Eventuell schon begonnene Vortherapien mit topischen Antimykotika sollten über einen Zeitraum von 2 Monaten, systemische Antimykotika über 3 Monate vor der Probenentnahme abgesetzt werden, um einen Erregernachweis zu ermöglichen.

Die Mikroskopie des Direktpräparats (z.B. mit KOH) und die Kultur (z.B. 4% Sabouraud-Glucose-Agar) haben nach wie vor eine hohe Relevanz, letztere gilt weiterhin als Goldstandard. Sie benötigen aber Erfahrung, Zeit und eine geübte Abnahmetechnik. Der erkrankte Nagel sollte vor der Probenentnahme zunächst mit 70-100%igem Alkohol desinfiziert werden, damit eine bakterielle Kontamination der Kultur vermieden wird. Es sollte reichlich betroffenes Nagelmaterial in feinen Spänen gewonnen werden. Neben der subungualen Probengewinnung bei der sehr häufigen disto-lateralen subungualen Onychomykose ist auch die Fräsung des betroffenen Nagelanteils (mit Gewinnung von feinem Nagelspänen) eine sinnvolle diagnostische und auch adjuvante therapeutische Option. Bei weisser superfizieller Onychomykose sollte das oberflächlich betroffene Nagelmaterial mit z.B. einer Kürette gewonnen werden, bei der seltenen proximalen subungualen Onychomykose ist eine Punchbiopsie zur Materialgewinnung zu erwägen. Das Kulturergebnis ist nach ca. 2 – 4 Wochen zu erwarten und kann im Gegensatz zur Direktmikroskopie, Histopathologie (PAS-Färbung) oder modernen Nachweismethoden (PCR oder MALDI-TOF) einen vitalen Erregernachweis erbringen. Die Sensitivität beträgt bei nicht vorbehandelter Onychomykose bei der Histopathologie 82%, bei der Kultur 53% und bei der Direktmikros­kopie 48%, bei vorbehandelten Patienten respektive 88%, 33% und 50% (5), weshalb bei negativer Kultur, jedoch persistierendem klinischen Verdacht eine Punchbiopsie zur Nagelentnahme sinnvoll sein kann vor monatelanger antimykotischer Therapie.

Seit einiger Zeit steht auch ein molekularbiologischer DNA-Nachweis mittels PCR zur Verfügung, die das Ergebnis deutlich schneller, im Idealfall bereits innert eines Tages, liefern kann. Hierbei gilt es jedoch zu bedenken, dass die PCR bisher meist nur ein limitiertes, vordefiniertes Erregerspektrum untersucht (das konkrete Spektrum kann von Labor zu Labor variieren und sollte vorab dem Untersucher bekannt sein) und der DNA-Nachweis keine Aussage über die biologische Aktivität und Vitalität der Erreger erlaubt. Die MALDI-TOF-Technik (Matrix-assisted laser desorption time-of-flight-Massenspektrometrie) bleiben spezialisierten Laboratorien vorbehalten und erlauben ebenfalls keine Aussage über die Vitalität des nachgewiesenen Erregers.

Lokaltherapie (topische Therapie)

Zu Beginn der Therapie nach Vorliegen des positiven Kulturergebnisses sollte zunächst der klinisch betroffene Nagelanteil zur Verringerung der Sporen- und Myzellast soweit wie möglich entfernt werden. Hierfür kann bei rein distaler (DSO) Nagelinfektion der Nagel einfach abgeschnitten werden. Sobald der Befall sich weiter nach proximal fortsetzt und die Nagelplatte zudem verdickt ist, ist eine Fräsung zur Abflachung des Nagels und zur Verbesserung der Wirkstoffaufnahme z.B. im Rahmen einer podologischen Behandlung vor Beginn einer Lokaltherapie mit einem antimykotischen Nagellack vorteilhaft. Auch eine Nagelentfernung durch Aufweichung des Nagels mit 40 – 50%iger Harnstoffsalbe ist in Absprache mit dem Patienten zu erwägen (kommerziell erhältlich ± Antimykotikum, in der Schweiz z.B. Onyster® Nagelsalbe oder Canesten® extra Nagelset, in der Regel nicht via Krankenkasse getragen). Es ist darauf zu achten, dass die keratolytische Harnstoffsalbe lediglich auf den Nagel appliziert wird, damit Mazerierung/Entzündungen der umliegenden Haut vermieden werden. Zum Schutz sollte ein Pflaster oder Klebefolie über die Salbe angebracht werden, so dass die Salbe auf dem Nagel verbleibt und die Haut geschützt wird. Die Salbe muss, je nach Nageldicke, ca. 2 Wochen für dünne Nägel und bis zu 4 Wochen für dicke Nägel, kontinuierlich, d.h. ganztägig, angewandt werden, da es bei Absetzen bereits nach wenigen Stunden zu einem erneuten Aushärten des Nagels kommt (ein kurzes Entfernen der Salbe zum Duschen ist unproblematisch). Nach adäquatem Anwendungszeitraum kann der weich gewordene Nagelanteil mit einem mitgelieferten Spatel oder mittels Schere weitgehend entfernt und die Therapie mit einem topischen Antimykotikum (s.u.) fortgesetzt werden.

Eine früher in Lokalanästhesie oft durchgeführte chirurgische Entfernung (Avulsion) des infizierten Nagels mit speziellem extrahierendem Nagelwerkzeug gilt heute als weitgehend obsolet und sollte nur noch in wenigen individuellen Ausnahmefällen eingesetzt werden. Zum einen sind postoperative bakterielle Infektionen der Nagelmatrix und Nagelbetts nicht selten, darüber hinaus bleibt die Nagelmatrix bei Matrixbefall auch nach Nagelextraktion mit Myzel infiziert. Oft werden die Nagelmatrix und das Nagelbett im Rahmen einer Extraktion irreparabel geschädigt und es resultiert ein dauerhaft verformtes Nagelwachstum (permanente Onychodystrophie).

Nach Entfernung der infizierten Nagelanteile sollte die antimykotische Therapie initiiert werden. Als Faustregel gilt, dass bei einem distalen Befall bis zu 50% der sichtbaren Nagelplatte eine alleinige topische Therapie häufig ausreicht. Bei Therapieresistenz oder bei einem Befall von mehr als 50% der Nagelplatte ist die Kombination von topischer mit systemischer Therapie empfohlen (6).

Die Lokaltherapie sollte sowohl den noch bestehenden Nagel, als auch das ggf. durch die Nagelablösung freiliegende Nagelbett sowie die Nagelfalze behandeln. Hierfür stehen für den verbliebenen Nagelanteil Nagellacke und für das freiliegende Nagelbett Cremes mit unterschiedlichen Wirkstoffen zur Verfügung. Die in Europa verbreiteten topischen antimykotischen Breitspektrum-Wirkstoffe (mit Wirksamkeit auf Dermatophyten, Hefen und Schimmelpilze) umfassen vorwiegend Amorolfin, welches als Acryllack eins bis zweimal pro Woche auf den Nagel (nicht jedoch auf die Haut) aufgetragen wird und bei dem vor erneutem Auftragen die vorherige Schicht wieder abgelöst werden muss, sowie Ciclopirox, welches mindestens einmal täglich nach dem Duschen (bei Wasserkontakt häufiger) als meist wasserlöslicher Nagellack (Hydrolack) sowohl auf den Nagel als auch auf die Haut aufgetragen wird, ohne dass die vorherigen Lackschichten entfernt werden müssen. Zur Behandlung des Nagelbetts (nicht jedoch des Nagels) stehen diverse Wirkstoffe in Form von Cremes zur Verfügung (Terbinafin, Miconazol, Ciclopirox, Bifonazol u.a.). Neuere topische Antimykotika wie Efinaconazol (welches sowohl auf dem Nagel als auch auf der Haut angewendet werden kann und eine verbesserte Permeation aufweist), Tavaborol (auch hier mit verbesserter Permeation) oder Tioconazol sind in der Schweiz nicht zugelassen. Andere Medikamente, wie z.B. Luliconazol, ME1111 oder K101 Nail Solution, sind aktuell erst in Entwicklung.

In zwei Studien mit 490 Teilnehmern ergab sich eine qualitativ moderate Evidenz, dass Ciclopirox 8% Hydrolack wirksamer ist als Ciclopirox 8% Acryllack oder Amorolfin 5% Acryllack bezüglich Heilungsrate (7). In einer weiteren Studie, bei der Ciclopirox 8% Hydrolack mit 5% Amorolfin Acryllack bei milder bis moderater Onychomykose verglichen wurden, zeigt sich ebenfalls eine Überlegenheit von Ciclopirox 8% Hydrolack (Komplette Heilungsrate 35% vs. 11.7%) (8).

Systemische Therapie

Systemisch wird aufgrund der guten Wirksamkeit und der guten Verträglichkeit meist das fungizide und fungistatische Terbinafin favorisiert. Hierbei gilt es zu beachten, dass Terbinafin nur für Onychomykosen durch Fadenpilze (nicht jedoch Onychomykosen durch Hefen oder Schimmelpilze) empfohlen ist, so dass ein Erregernachweis vor Therapiebeginn vorliegen sollte. Falls es sich um eine Dermatophytose handelt, ist das Allylamin Terbinafin anderen klassendifferenten Wirkstoffen, wie Itraconazol und Fluconazol, bezüglich Wirksamkeit überlegen (9). Die Anwendung einer kontinuierlichen täglichen Einnahme zeigte zumindest keine konsistenten Vorteile gegenüber einer günstigeren und besser verträglichen Intervalltherapie (9) (Tabelle 2). Man geht davon aus, dass dies durch die lange Verweildauer und Akkumulation von Terbinafin in der Nagelmatrix zu erklären ist.

Häufig eingesetzte systemische Breitspektrum-Antimykotika (mit Wirksamkeit auch gegenüber Hefen und einigen Schimmelpilzen) sind die Azole Itraconazol sowie Fluconazol. Bei beiden Wirkstoffen ist allerdings häufiger mit Nebenwirkungen und Interaktionen zu rechnen als bei Terbinafin.

Das fungistatische Itraconazol penetriert ebenfalls schnell in die Nagelplatte und bleibt auch noch über einen Zeitraum bis zu 6 – 9 Monaten nach Einnahme nachweisbar. Die Wirksamkeit auf Dermatophyten ist geringer als bei Terbinafin (10). Es benötigt jedoch zur intestinalen Aufnahme ein saures gastrales Milieu, so dass es bei gleichzeitiger Einnahme von Protonenpumpenhemmern oder bei anderweitiger Achlorhydrie schlecht absorbiert werden kann. Die Aufnahme kann durch Getränke mit einem sauren pH-Wert wie z.B. Orangensaft (nicht Grapefruitsaft aufgrund der einige Tage andauernden irreversiblen CYP3A4 Hemmung) gefördert werden. Itraconazol darf zudem nicht zusammen mit Statinen aufgrund des Risikos einer Rhabdomyolyse gegeben werden. Auch die zeitgleiche Einnahme von Chinidin sollte aufgrund des erhöhten Risikos für ventrikuläre Tachykardien vermieden werden. Aufgrund der Eigenschaften von Itraconazol als Substrat und Inhibitor des hepatischen Enzyms CYP3A4 und von Arzneistoff-Transporter-Glykoproteinen zeigt der Wirkstoff ein grosses Interaktionspotential. Eine individuelle Evaluation in Zusammenschau mit der Medikamentenliste des zu behandelnden Patienten ist in jedem Fall notwendig. Bei Herz­insuffizienz und/oder Lebererkrankungen ist es kontraindiziert.

Das fungistatische Fluconazol penetriert die Nagelplatte langsamer (innerhalb von 2 Wochen) und persistiert bis 3-6 Monate nach Therapieende im Nagel. Studiendaten zeigen jedoch, dass Fluconazol sowohl Itraconazol als auch Terbinafin bzgl. Wirksamkeit bei Dermatophyteninfektionen unterlegen ist (10). Das Interaktionspotential ist kleiner als bei Itraconazol, muss jedoch auch individuell evaluiert werden.

Andere Antimykotika wie VT-1161 werden aktuell in klinischen Studien untersucht.

Für alle systemischen Antimykotika werden Laborkontrollen, insbesondere Leberwertkontrollen vor Therapiestart und nach 4-6 Wochen Therapie empfohlen. Zudem müssen zwingend Interaktionschecks mit der Begleitmedikation durchgeführt werden.

Es gilt generell, dass die Kombination von Lokal- und Systemtherapie effektiver ist, als die Monotherapie (11). Wir empfehlen dennoch die Erwartungshaltung der Patienten nicht zu hoch zu halten, da die in Studien erhobenen Heilungsraten von Terbinafin, Itraconazol und Fluconazol klinisch bei 81.3%, 77.8% und 37.5% bzw. mykologisch bei 75%, 61.1% und 31.2% lagen (10).

Zusammenfassend ist die systemische Therapie nur zu vertreten, wenn ein klarer Erregernachweis, idealerweise mittels Kultur, erfolgt ist und eine kombinierte Therapie aus Erregerlast-Entfernung sowie adäquater kombiniert topisch-systemischer Therapie durchgeführt wird und der Therapieerfolg genau (foto-)dokumentiert wird. Ein Therapieabbruch sollte nach adäquater Frist, z.B. nach 6 Monaten, erwogen werden, wenn kein Ansprechen erkennbar ist. In diesem Fall sollte die Prüfung von Differenzialdiagnosen, insbesondere in Hinblick auf Malignome des Nagelapparats mit allfälliger sekundärer Onychomykose, erfolgen.

Nicht-medikamentöse Behandlungsoptionen wie Laser, photodynamische Therapie PDT oder Iontophorese sind zwar beschrieben, jedoch fehlen hierzu verlässliche Studiendaten um einen breiten Einsatz zu rechtfertigen. Zudem sind diese keine Pflichtleistungen der Krankenkassen. Die Therapien können in Einzelfällen erwogen werden, in denen eine antimykotische Pharmakotherapie aus bestimmten Gründen kontraindiziert ist, oder bei jenen Patienten, bei denen die bisherigen Therapien nicht erfolgreich waren.

Voraussichtlich Mitte 2022 wird es eine Überarbeitung der AWMF (Arbeitsgemeinschaft der wissenschaftlichen medizinische Gesellschaften) Leitlinie zur Onychomykose geben (4, 19), bei welcher einer der Autoren (JM) aktiv als Vertreter der Schweiz involviert ist.

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Herpes Zoster wird durch die Reaktivierung und Vermehrung des Varizella-Zoster-Virus (VZV) ausgelöst und betrifft die sensorischen Hirnnerven- und Spinalnervenganglien, die peripheren Nerven und die Haut. Ein Herpes Zoster Ophthalmicus (HZO) wird durch eine VZV-Reaktivierung im Ganglion trigeminale ausgelöst und kann mit oder ohne Augenbeteiligung auftreten. HZ ist durch einen in der Regel auf ein Dermatom beschränkten unilateralen Ausschlag mit Bläschen gekennzeichnet. Einseitige Schmerzen im vom sensorischen Ganglion versorgten Bereich sind typisch (1). Im von der VZV Reaktivierung betroffenen Ganglion tritt eine intensive Entzündung mit hämorrhagischer Nekrose auf, was einen Nervenzellverlust und die Fibrose der afferenten Nervenfasern zur Folge hat. Deshalb gehen die Schmerzen dem Ausschlag normalerweise voraus oder begleiten diesen (2).

Herpes zoster is caused by reactivation and multiplication of the varicella zoster virus (VZV) and affects the sensory cranial and spinal ganglia, peripheral nerves, and skin. Herpes zoster ophthalmicus (HZO) is caused by VZV reactivation in the trigeminal ganglion and may occur with or without ocular involvement. HZ is characterized by a unilateral rash with vesicles usually confined to one dermatome. Unilateral pain in the area supplied by the sensory ganglion is typical (1). Intense inflammation with hemorrhagic necrosis occurs in the ganglion affected by VZV reactivation, resulting in nerve cell loss and fibrosis of afferent nerve fibers. Therefore, pain usually precedes or accompanies the rash.
Key Words: Herpes zoster, ganglion, hemorrhagic necrosis

Anamnese

Die notfallmässige Vorstellung eines 71-jährigen Patienten erfolgte aufgrund stärkster rechtsseitiger, stechender Kopfschmerzen seit drei Tagen. Die Dynamik der Kopfschmerzen charakterisierten sich mit schlagartigem Auftreten mehrmals am Tag und in der Nacht, unilateral mit einer Dauer von weniger als 1-2 Stunden. In der Eintrittsanamnese erwähnte der Patient ein gerötetes rechtes Auge mit vermehrter Epiphora (Tränenfluss) und kontinuierlichem okulären Druckgefühl, begleitet von persistierender Nausea. Er beklagte Schmerzintensivierung beim Öffnen des rechten Auges, eine Zunahme bei körperlicher Belastung oder ein Ruhebedürfnis wurde nicht angegeben. Als Triggerfaktor bestand eine leichte Photophobie. Lärmempfindlichkeit und Zeichen einer Aura wurden verneint. Bei chronischem Alkoholkonsum von einigen Gläsern Wein täglich wurde seit Beginn der Kopfschmerzen kein Alkohol konsumiert. Der Nikotinkonsum (kumulativ 30py) war ebenfalls in den letzten Tagen sistiert.

Eine Bedarfsanalgesie mit Metamizol und Paracetamol brachte keine Besserung.

Relevante persönliche Anamnese: Zustand nach Exzision eines gut differenzierten, invasiven, verhornenden Plattenepithelkarzinoms der Ohrhelix rechts (pT1 L0 Pn0 R0 G1) im November 2015. Anamnestisch fand im Oktober 2016 eine erneute Exzision einer solitären Lymphknotenmetastase eines mässig/wenig differenzierten verhornenden Plattenepithelkarzinoms zervikal Level V rechts statt. Ein Fuorodeoxyglucose (FDG)-Ganzkörper- PET/CT und die Nachkontrolle 2017 zeigten kein Rezidiv.

Als regelmässige Medikamente wurden ein Antihypertensivum (Candesartan cilexetil), Betablocker (Propranolol Hydrochlorid), Acetylsalicylsäure sowie ein Protonenpumpen-Inhibitor (PPI) eingenommen. Es wurde von Allergien durch Bienen- und Wespengift berichtet.

Status und Befunde

Bei der Erstvorstellung präsentierte sich ein 71-jähriger, afebriler (Temperatur 36.0°), schmerzgeplagter Patient in deutlich reduziertem Allgemeinzustand, der zeitlich, örtlich, situativ und zur eigenen Person orientiert war, mit einem GCS von 15 Punkten. Der Blutdruck war mit 155/113 mmHg hyperton und der Puls mit 101 bpm grenzwertig tachykard. Neurologisch zeigten sich keine Auffälligkeiten bis auf einen druckdolenten Bulbus oculi rechts und starkem Schmerz beim Blick nach oben rechts. Der restliche neurologische Status der Hirnnerven war unauffällig. Nackensteifigkeit und Zeichen eines Meningismus bestanden nicht. Die übrige körperliche Untersuchung war inklusive Lymphknoten unauffällig. Es zeigten sich eine leichte okuläre Injektion rechts und eher trockene Schleimhäute. Es zeigten sich keine Hautveränderungen am Kopf und im Gesicht.

Die Leukozyten, CRP und BSR waren normwertig. Es bestanden eine leichte normochrome, normozytäre Anämie mit einem Hb von 130 g/l (Norm 120-160 g/l), sowie eine moderate Hyponatri-ämie (Natrium 128 mmol/l, Norm 135-150 mmol/l) und eine leichte Hypokaliämie (Kalium 3.4 mmol/l, Norm3.5-5.5 mmol/l). Für eine diagnostische Liquorpunktion zeigte sich der Patient zurückhaltend. Initial wurden computertomographisch eine intrakranielle Blutung sowie eine akute territoriale Ischämie ausgeschlossen. Bei hochgradigem Verdacht auf ein Tumorrezidiv oder Metastasen bei Status nach Plattenepithelkarzinom der Ohrhelix wurde ergänzend eine unauffällige Magnetresonanztomographie (MRT) des Neurokraniums durchgeführt. Der Patient wurde unter symptomatischer Therapie mit Analgetika und Opioiden stationär aufgenommen. Unter der Differentialdiagnose eines Clusterkopfschmerzes wurde Sauerstoff bei Bedarf eingesetzt. Am ersten Tag der Hospitalisation präsentierte er eine zunehmende Photophobie sowie zunehmende stechende, blitzartige Schmerzen beim Öffnen des rechten Auges, begleitet von okulärer Injektion. Erst in den folgenden Tagen der Hospitalisation traten ausgeprägte, wasserklare, vesikuläre Haut-effloreszenzen auf erythematösem Grund zwischen den Augenbraunen im Bereich der ersten Trigeminusastes V1 und an der Grenze des Trigeminusastes V2 rechts auf. Zudem waren der rechte Lidrand und die rechte Seite des Nasenrückens (Hutchinson-Zeichen positiv) betroffen und es zeigte sich eine Ptose des rechten Oberlides.

Diagnose

Das klinisch nun eindeutige Zustandsbild eines HZO konnte durch den Nachweis von VZV in der PCR aus dem Bläscheninhalt gesichert werden. Die VZV-Serologie war, wie zu erwarten, positiv (VZV IgG 206 IU/L, Referenzbereich >100 IU/l).
Eine zeitnahe ophthalmologische Mitbeurteilung ergänzte die bereits bestätigte Diagnose mit Konjunktivitis und epithelialer Zoster-Keratitis («Pseudodendritica»). Eine intraokuläre Beteiligung im Sinne einer Uveitis oder Keratitis konnte ausgeschlossen werden.

Therapie und Verlauf

Therapeutisch etablierten wir eine antivirale systemische Behandlung mit Valacyclovir 1000 mg 3x/24h p.o. für insgesamt 10 Tage, lokal Acyclovir Augensalbe sowie eine lokale antibiotische Therapie mit Ofloxacin Augensalbe 3x/tägl. für ebenfalls 10 Tage. Mittels einer analgetischen Therapie mit Oxycodon und Pregabalin konnten die Schmerzen suffizient kontrolliert werden. Leichter Schwindel und Benommenheit besserten sich nach Pregabalin -Dosisreduktion von 150 mg auf 125 mg pro Tag.

Die Elektrolytstörung wurde im Rahmen eines Syndroms der inadäquaten ADH-Sekretion bei akuter HZ-Infektion interpretiert sowie im Verlauf entsprechend korrigiert. Die leichte normochrome, normozytäre Anämie normalisierte sich spontan im Verlauf.

In der ophthalmologischen Verlaufskontrolle nach drei Tagen bestätigte sich eine beginnende Zoster-Keratouveitis, weswegen die Therapie mit topischen Steroiden (Pred forte Gtt Opht 1%) ergänzt wurde. Die Photophobie, der heftige Druck okulär rechts sowie die streng unilateralen Kopfschmerzen nahmen an Intensität ab und waren bis zum Austritt komplett regredient.
Die Zoster-Uveitis zeigte sich innert drei Wochen nach Beginn der Lokaltherapie komplett regredient, ebenso zeigte die Oberlidptose eine langsame Regredienz innert Wochen. Auffällig blieb eine bis dato persistierende Mydriase, welche am ehesten ein Ausdruck der herpesvirus-assoziierten Irisatrophie sein dürfte. Nach Absetzen der lokalen Steroidtherapie (zwei Monate nach der Erkrankungsepisode) trat ein Uveitisrezidiv auf, welches eine erneute Lokaltherapie mit Prednison sowie eine systemische Therapie mit Valacyclovir erforderlich machte. Rezidivierende Uveitiden sowie Keratitiden sind im Zusammenhang mit Herpesviren keine Seltenheit und weisen auf eine prolongierte Persistenz von Virusantigen in der Hornhaut und den sonstigen okulären Strukturen hin. Lange andauernde Verläufe mit Rezidivepisoden sind leider keine Seltenheit.

Diskussion:

Beim vorliegenden Fall handelt es sich um eine typische klinische Manifestation des Herpes Zoster ophtalmicus. Bei der HZ-Infektion besteht keine saisonale Prävalenz. Jährlich erkranken mehr als 1.7 Millionen Menschen in Europa an HZ, wobei zwei Drittel der Erkrankten älter als 50-jährig sind (3). In der Schweiz zeigten sich im Rahmen des schweizerischen Sentinella-Meldesystems von 1998 bis 2001 ca. 17 000 Fälle pro Jahr (9). Die HZO-Fälle betragen etwa 10-20 % aller HZ-Erkrankungen. Das Lebenszeitrisiko für die Entwicklung einer HZO-Infektion beträgt ca. 1 % (5). Eine frühe Diagnose und Therapie ist wichtig, um schwerwiegende Komplikationen wie die postherpetische Neuralgie (PHN), oder auch ophthalmologische Komplikationen zu vermeiden (siehe Tabelle 1).

Der typische Hautausschlag beim beschriebenen Fall kam am 4. Tag nach Beginn der akuten Kopfschmerzen. Die ophthalmologischen Komplikationen im Sinne einer Zoster-Keratouveitis traten am 9.  Tag auf. Im vorliegenden Fall kam es zu drei okulären Befunden (Uveitis, Keratitis, Irisatrophie/persistierende Mydriase). Die typischen Augenkomplikationen für HZO können auch ohne sichtbaren Ausschlag auftreten (d.h. Zoster sine herpete) (4).

Die Diagnose bei dieser Krankheit stützt sich vor allem auf das phänomenologische Bild sowie den klinischen Verlauf. Die Diagnose wird durch die VZV-PCR Untersuchung aus dem Bläschenabstrich bestätigt. VZV kann ausserdem mittels PCR in der Hornhaut und den Tränen auch ohne Augensymptome oder Hautausschläge nachgewiesen werden (5, 6). Die Serologie ist hierfür weniger gut geeignet, da sie bei durchgemachten Windpocken ohnehin positiv ist für VZV-IgG (ev. kann ein erneuter Titeranstieg bei einer Reaktivierung des HZO die Diagnose weiter bestätigen, ist aber nicht üblich).

Eine antivirale Therapie mit Beginn innerhalb der ersten 72 Stunden kann das Risiko von schweren Verläufen reduzieren (8). Der Frühbeginn einer kombinierten Schmerztherapie aus verschiedenen Medikamenten (Analgetika, Opioide, Antikonvulsiva, trizyklische Antidepressiva) ist wichtig, um das Risiko einer Chronifizierung der neuropathischen Schmerzen zu verringern. Im Falle einer eingetretenen Chronifizierung können die oben genannten Therapien nur in rund 50 % der Fälle eine zufriedenstellende Schmerzlinderung bewirken (10).

Zur Prävention von rezidivierenden HZ/HZO-Episoden und Komplikationen gibt es seit einigen Jahren in der Schweiz einen attenuierten Lebendimpfstoff (Zostavax®). Für die Impfung ist nur eine Impfdosis erforderlich. Dieser Impfstoff wird zurzeit noch nicht von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung zurückerstattet und kostet ca. 160.- CHF. Der Impfstoff gegen Gürtelrose enthält das VZV in sehr starker Dosierung. Dadurch soll die Immunität der Personen reaktiviert werden, die in der Vergangenheit an Varizellen erkrankt waren. Gemäss Bundesamt für Gesundheit (BAG) wird die Impfung bei den folgenden 2 Zielgruppen empfohlen:
1.) Immunkompetente Personen im Alter von 65 bis 79 Jahren und 2.) Patienten im Alter von 50 bis 79 Jahren, die in naher Zukunft voraussichtlich bzw. wahrscheinlich immungeschwächt sein werden (9). Durch die Impfung werden ungefähr 51 % der Herpes-zoster-Fälle und 67 % der PHN-Fälle bei gesunden 60-jährigen oder älteren Personen für einen Zeitraum von drei Jahren vermieden, danach nimmt die Wirksamkeit weiterhin stetig ab (Shingles Prevention Study) (10). Alternativ zu Zostavax® gibt es einen Totimpfstoff (Shingrix ®), welcher sogar eine höhere und länger andauernde Wirksamkeit (90%) aufweist und auch an immunsupprimierten Patienten verabreicht werden kann (11,12). Dieser Impfstoff braucht 2 Dosen und wird vom Bundesamt für Gesundheit BAG und die Eidgenössische Kommission für Impffragen EKIF für gesunde Personen ab 65 Jahren sowie für Patientinnen und Patienten mit Immundefizienz ab 50 bzw. mit schwerer Immundefizienz ab 18 Jahren empfohlen. Shingrix® wurde durch Swissmedic im Oktober 2021 in der Schweiz zugelassen, seit dem 1. Januar ist der Impfstoff in der Schweiz verfügbar und seit 1. Februar wird die Impfung von der obligatorischen Krankenkasse erstattet. Die bisherigen Empfehlungen vom November 2017 für den Lebendimpfstoff Zostavax® gelten nur noch für Personen im Alter von 65 bis 79 Jahren ohne Immundefizienz, die Zostavax® gegenüber Shingrix® vorziehen.

Aufgrund des Alters unseres Patienten (71-jährig) und des Tumorleidens mit in Zukunft nicht ganz auszuschliessender Immunsuppression ist in dieser Situation deshalb eine HZ-Impfung emfpehlenswert.

Dr. med. Borislava Spasova , Department of internal Medicine, Klinik Arlesheim, Arlesheim Switzerland
Dr. med. Jens Oliver Krüger, Augenzentrum Bahnhof Basel, Basel, Switzerland
Dr. med. Stefan Erb, Praxengemeinschaft Warteckhof, Basel, Switzerland

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Das Herpes simplex Virus Typ 1 und Typ 2 (HSV-1, HSV-2) gehört zusammen mit dem Varizella-Zoster Virus zur Gruppe der Alpha-Herpesviridae. Gemeinsam ist diesen Alpha-Herpesviren neben ihrer weiten Verbreitung die Epidermo- und Neurotropie mit Ausbildung einer individuell unterschiedlichen klinischen Symptomatik und dem Vorkommen einer Latenzphase, d.h. dem Verbleiben der viralen DNS nahezu ohne Proteinsynthese in den Nervenganglien. Aus der latenten Phase können die Viren durch Triggerfaktoren oder durch Schwächung der Immunantwort reaktiviert werden und zum klinischen Rezidiv führen. Ein gehäuftes und klinisch aggraviertes Auftreten ist folglich bei Immundefizienz zu erwarten.

Pathogenese und Epidemiologie

Herpes simplex Viren gelangen im Rahmen der häufig asymptomatischen Primärinfektion über die Haut oder Schleimhäute in den Wirtsorganismus, wo die Virusreplikation in den Epithelzellen stattfindet. Zusätzlich kommt es auch zum Befall sensorischer Hautnerven, entlang denen die Viren in die Zellen der Hinterwurzelganglien einwandern und dort eine lebenslange latente Infektion etablieren. Zahlreiche Triggerfaktoren verursachen Reaktivierungen des Virus, das wieder entlang der sensiblen Nerven deszendiert, wo entweder eine klinische Symptomatik an Haut und Schleimhäuten oder eine asymptomatische Virusausscheidung resultiert. Die Primärinfektion mit HSV-1 geschieht vorwiegend durch vertikalen Kontakt in den ersten fünf Lebensjahren und verläuft mehrheitlich asymptomatisch. Gelegentlich kann jedoch eine schwer verlaufende Gingivostomatitis eine Hospitalisation notwendig machen. Bei einer Primärinfektion im Erwachsenenalter muss häufiger mit Symptomen gerechnet werden. In der Schweiz weisen knapp zwei Drittel der Blutspender Antikörper gegen HSV-1 auf, wobei keine geschlechtsspezifischen Unterschiede bestehen. Da die HSV-1 Seroprävalenz in der industrialisierten Welt rückläufig ist, ist bei uns mit einer Zunahme der Primärinfektion im Erwachsenenalter zu rechnen (Abb. 1). HSV-1 kann auch eine genitale Infektion verursachen, was in den letzten Jahren durch die zunehmenden orogenitalen Kontakte in diversen Ländern vermehrt beobachtet werden konnte.
Die HSV-2 Infektion wird meist sexuell übertragen und betrifft in der Regel die anogenitale Lokalisation. Weniger häufig kommen Infektionen an der Hand (Abb. 2), glutäal oder am Oberschenkel und sehr selten orofazial vor. Der wichtigste Risikofaktor für eine Ansteckung mit HSV-2 ist die Anzahl Sexualpartner wobei Frauen signifikant häufiger als Männer betroffen sind. Über zwei Drittel der Ansteckungen erfolgt durch eine asymptomatische Virusausscheidung und die Mehrzahl der Primärinfektionen mit HSV-2 verläuft ohne Symptome insbesondere wenn eine Infektion mit HSV-1 bereits früher an einer anderen Stelle erfolgt ist (sog. Initialinfektion).
Sowohl Infektionen mit HSV-1 als auch HSV-2 weisen eine hohe Rezidivrate auf. Das Risiko für ein genitales Rezidiv ist jedoch bei HSV-2 4-5 mal grösser.

Klinik

Herpes orofacialis

Verläuft eine Primärinfektion mit HSV-1 symptomatisch, so kann überwiegend eine Gingivostomatitis mit multiplen fibrinös-belegten Ulzerationen enoral, der Lippen und teilweise auch perioral gesehen werden. Ein Befall des harten Gaumens hilft bei der klinischen Abgrenzung gegenüber der Herpangina durch Coxsackie-Viren. Gleichzeitig bestehen schmerzhafte Lymphknotenschwellungen, Speichelfluss, hohes Fieber und Unwohlsein. Während das Fieber nach 3-4 Tagen abklingt, bilden sich die Läsionen erst nach 2-3 Wochen zurück. Nicht selten kommt es im Rahmen der Primärinfektion zur Autoinokulation des Virus anderenorts (z.B. genital oder Finger). Bei Adoleszenten manifestiert sich die Primärinfektion häufig auch unter dem Bild einer ulzerativen Pharyngitis.
Die rezidivierende Form wird durch unterschiedliche Triggerfaktoren ausgelöst (z.B. UV-Exposition, Fieber, Menstruation, lokales Trauma und längerdauernde Stresssituationen). Am häufigsten ist der Lippenrand betroffen, jedoch kann grundsätzlich jede Stelle, vorwiegend im Gesichts- und Halsbereich betroffen sein. Infekte an Nase (Abb. 3), Kinn, und Wangen machen jedoch weniger als 10% aller orofazialen Manifestationen aus. Häufig wird ein prodromales Spannungsgefühl, Juckreiz oder Kribbeln an der Lokalisation des Rezidivs verspürt. Eine asymptomatische orale Virusausscheidung ist häufig und kann zur Übertragung des Virus führen. Komplizierend kann es vor allem bei ekzematös vorgeschädigter Haut zu einer flächenhaften Ausbreitung der Infektion, einem Eczema herpeticatum kommen (Abb. 4), was eine notfallmässige systemische antivirale Therapie erfordert. Gewisse Patienten reagieren 1-2 Wochen nach einem Herpes labialis mit einem Erythema exsudativum multiforme, was nach einem Herpes genitalis nur selten vorkommt.

Herpes genitalis

Die genitale Primärinfektion mit HSV-2 verläuft mehrheitlich ohne Symptome. Beim symptomatischen Verlauf kommt es nach einer 3-10-tägigen Inkubationszeit zu gruppiert angeordneten Bläschen auf geröteter Haut oder Schleimhaut, die schnell aufbrechen und in flächenhafte Erosionen oder Ulzerationen übergehen. Beim Mann ist meist die Glans, das Präputium, oder der Penisschaft betroffen, seltener finden sich Herde glutäal, perineal, an Oberschenkeln oder anal. Bei Frauen bestehen meist symmetrische Läsionen an der Vulva (Abb. 5), perineal, vaginal und in 80% auch zervikal.
Die inguinalen Lymphknoten sind fast immer druckdolent und vergrössert. Insbesondere bei Frauen ist bereits früh im Krankheitsverlauf mit Allgemeinsymptomen zu rechnen, die an einen grippalen Infekt erinnern aber auch Symptome einer aseptischen Meningitis beinhalten können. Komplizierend kann es infolge der Dysurie und Radikulomyelitis bis zum Harnverhalten kommen, was eine suprapubische Harnableitung notwendig macht. Eine herpetische Proktitis, die typischerweise nur selten rezidiviert, kann insbesondere bei homosexuellen Männern bestehen. Ein genitaler Herpes wird von der Mehrheit der Patienten als stigmatisierende Krankheit und grosse psychosoziale Belastung empfunden.
Etwa 20% der HSV-2 seropositiven Patienten weisen charakteristische Rezidive mit gruppierten genitalen Bläschen auf gerötetem Grund auf, die im Vergleich zur Primärinfektion milder und kürzer verlaufen. Weitere 20% der Patienten weisen einen vollständig asymptomatischen Verlauf auf, der jedoch ebenfalls zu einer Übertragung führen kann. Die restlichen 60% der HSV-2 Seropositiven weisen uncharakteristische Symptome auf, die sie ohne Beratung nicht als herpetisch bedingt erkennen. Diese häufig bestehenden atypischen Manifestationen umfassen lokalisiertes Brennen bis Jucken, lokalisierte Erytheme, Schwellungen (Abb. 6), kleine Fissuren, isolierte Erosionen (Abb. 7) sowie unklare rezidivierend auftretende ziehende Unterbauchschmerzen. Auch bei einer rezidivierenden serösen Urethritis ohne anderweitigen Erregernachweis muss an die Möglichkeit einer herpetischen Form gedacht werden. Isolierte genitale Ulzera sind in der westlichen Welt ebenfalls häufig durch HSV-2 verursacht. Da das ganze Integument betroffen sein kann, muss auch bei atypischen Lokalisationen an einen HSV-Infekt gedacht werden. Generell kann bei allen HSV-2 Seropositiven eine asymptomatische Virusausscheidung entweder vor, nach oder völlig unabhängig von einem symptomatischen Rezidiv erfolgen. Diese asymptomatische Virusausscheidung ist häufiger im ersten Jahr nach der Primärinfektion und häufiger bei HSV-2 als bei HSV-1.

Therapie und Prävention

Die Therapieform des Herpes simplex wird bestimmt von der Häufigkeit und der Schwere der Rezidive, aber auch von der Bereitschaft des Patienten zur Durchführung der entsprechenden Therapieoption. Das Ziel der Therapie ist eine raschere Rückbildung der Läsionen und Schmerzen sowie eine Reduktion der Rezidivhäufigkeit.

Herpes orofacialis

Die Behandlung orofazialer HSV-Infekte ist multimodal und besteht neben der virostatischen Therapie aus schmerzlindernden und lokalen Massnahmen. Grundsätzlich können spezifische, antivirale Therapieformen in topischer oder systemischer Form von unspezifischen und symptomatischen Behandlungsstrategien unterschieden werden. Die Selbstmedikation besitzt bei Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis einen hohen Stellenwert. Die überwiegende Zahl der Betroffenen verwenden topische Präparate, die in einer Vielzahl auf dem Markt sind jedoch existieren meist keine Studien, die ihre klinische Wirksamkeit belegen würden.

Episodische Behandlung

Eine systemische virostatische Behandlung mit Aciclovir, Valaciclovir und Famciclovir führt zu einer rascheren Rückbildung der Läsionen und geringeren Grösse der Läsionen.
Obwohl die verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften der neueren Virostatika (Valaciclovir, Famciclovir) zu einer klinisch kaum fassbaren Verbesserung der oben genannten Wirkungen führen, ermöglichen sie eine für den Patienten angenehmere Dosierung und fördern die Therapietreue. Die perorale virostatische Therapie erstreckt sich bei Erstinfektionen mit HSV-1 in der Regel über 5-7 Tage (Tabelle 1).

Im Gegensatz zum Herpes genitalis, bei dem die Wirksamkeit einer systemischen antiviralen Therapie (mit Aciclovir, Famciclovir oder Valaciclovir) vor allem bei Primär- und häufigen Rezidivinfektionen gut dokumentiert ist, besteht beim Herpes labialis eine spärliche Datenlage. Dies erklärt auch die teilweise von der genitalen Form abweichenden Therapieschemata. Die ursprünglich empfohlene fünftätige Therapie beim rezidivierenden Herpes labialis wird zunehmend durch eine Kurzzeit-Behandlung («short-course») ersetzt. Es konnte gezeigt werden, dass 2x2g Valaciclovir für einen Tag die Abheilungszeit signifikant verkürzt und dass eine längere Behandlungsdauer keinen zusätzlichen Nutzen erbringt. Ebenfalls konnte mit diesem Behandlungsschema der Prozentsatz an verhinderten Ausbrüchen («aborted lesions») vermindert werden. Kürzlich konnte eine signifikante Wirkung mit einer Einmaldosis Famciclovir 1.5g erzielt werden.
Diese höher dosierte Kurzzeitbehandlung ist den traditionellen Schemata mindestens ebenbürtig und wird gut toleriert. Das einfachere Behandlungsschema erleichtert den Patienten das Einhalten der Therapie («adherence») und vermag teilweise Kosten zu sparen.
Generell ist zu bemerken, dass bei der rezidivierenden HSV-Infektion trotz frühzeitigem Beginn der systemischen Therapie (wenn möglich innerhalb 24 Stunden nach Auftreten der Symptome) eine geringere Wirkung mit Verkürzung der Virusausscheidung und der Abheilungsdauer als bei der Primärinfektion erreicht wird. Angesichts dieser nur geringfügigen Wirkung und des meist problemlosen Verlaufes des Herpes labialis ist eine systemische Therapie bei der überwiegenden Mehrheit der Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis nicht gerechtfertigt. Bei Primärinfektionen, grossem Leidensdruck und bei immunsupprimierten Patienten sowie kompliziertem Verlauf (Eczema herpeticatum, Erythema exsudativum multiforme) sollte jedoch möglichst frühzeitig systemisch therapiert werden. Eine virostatische Suppressionstherapie des rezidivierenden Herpes labialis (Dosierung analog zum Herpes genitalis) kann bei sehr häufigen oder subjektiv stark belastende Rezidiven, bei Patienten mit einem Herpes- assoziierten Erythema exsudativum multiforme oder bei immunsupprimierten Patienten mit rezidivierendem Herpes labialis erwogen werden.

Herpes genitalis

Für den Herpes genitalis stehen die gleichen Therapieoptionen zur Verfügung, die jedoch in der Dosierung Unterschiede aufweisen (Tabelle 2).
Der schwerere Verlauf der Primärinfektion rechtfertigt eine antivirale Behandlung, die möglichst frühzeitig (noch bei ausstehenden Laborresultaten) eingeleitet werden soll.
Je nach Ausprägung der Rezidive erfolgt eine Therapie episodisch, suppressiv oder mit alleinigen unspezifischen Externa. Eine topische Behandlung mit antiviralen Medikamenten ist nicht von nachweisbarem klinischem Nutzen.

Beim rezidivierenden Herpes genitalis zeigen die Kurzzeittherapien ebenfalls gegenüber den Standardtherapien vergleichbare Resultate. Eine episodische Behandlung während 1-5 Tagen, die innerhalb von 24 Stunden nach Einsetzen der Symptome durch den Patienten selbst eingeleitet wird, kann die Dauer einer Episode um 1 bis 2 Tage verkürzen. Bei häufigen Rezidiven (> 6/Jahr) sowie bei sehr belastender Symptomatik kann eine Dauertherapie über 6 bis 12 Monate erwogen werden, was rund 80% der Rezidive unterdrückt und eine grössere Wirkung auf die mit dem Herpes genitalis verbundene Morbidität aufweist. Aufgrund der Kosten sowie des trendmässig leicht besseren Ansprechens ist bei der Dauersuppression Valacyclovir zu bevorzugen. Beispiele für eine symptomatische Lokaltherapie sind in Tabelle 2 ersichtlich.
Die Beratung des Patienten über Präventionsmassnahmen zur Verhinderung der Übertragung ist Bestandteil der Therapie. Da bislang kein kommerziell erhältlicher und wirksamer Impfstoff zur Verfügung steht, reduziert sich die Prävention auf Abstinenz von Sexualkontakten (inkl. Oralsex) während symptomatischen Phasen bis 1-2 Wochen nach Abheilung, Verwendung von Latex-Präservativen und allenfalls eine antivirale Dauerbehandlung. Keine dieser Massnahmen bietet einen vollständigen Schutz (Abb. 8). Die Suppressionstherapie mit Valaciclovir verringert die Übertragung um 50%.

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Eine kürzlich publizierte Cochrane Review (1) verglich verschiedene systemische oral verabreichte oder injizierte Medikamente, die zur Behandlung von mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen (über 18 Jahre) eingesetzt werden. Das Ziel war es, herauszufinden, welche die sichersten und wirksamsten Mittel zur Behandlung der Psoriasis sind. Es sollte eine Rangfolge der Medikamente nach ihrer Sicherheit und Wirksamkeit aufgestellt werden, um die Entwicklung eines Behandlungskonzepts für Menschen mit chronischer Plaque-Psoriasis zu unterstützen. Insgesamt wurden 140 relevante Studien zur Beantwortung dieser Frage gesammelt und analysiert.

Die wichtigsten Botschaften

Die Ergebnisse zeigen, dass eine Auswahl von Behandlungen aus der Klasse der biologischen Arzneimittel die wirksamsten systemischen Arzneimittel zu sein scheinen, um eine 90%ige Verbesserung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) zu erreichen. Beim Vergleich der bewerteten Behandlungen gegenüber Placebo wurde kein signifikanter Unterschied in Bezug auf schwerwiegende unerwünschte Wirkungen festgestellt. Da die Nachweise bezüglich Sicherheit jedoch von sehr geringer bis mässiger Qualität waren, sind diese Ergebnisse nicht sicher.

Für einige der Interventionen wurde nur eine geringe Anzahl von Studien gefunden, so dass weitere Untersuchungen durchgeführt werden müssen, um die systemischen Arzneimittel direkt miteinander zu vergleichen, anstatt sie Placebo gegenüber zu stellen. Ausserdem sind längerfristige Studien erforderlich, um mehr Erkenntnisse über den Nutzen und die Sicherheit systemischer Arzneimittel zu gewinnen und ihre Sicherheitsprofile zu vergleichen. Die Ergebnisse dieser Übersichtsarbeit beschränken sich auf die Induktionsbehandlung, das heisst, die Ergebnisse wurden 8 bis 24 Wochen nach der Zuweisung der Teilnehmer zu ihrer Behandlungsgruppe gemessen, und es lagen nicht genügend Informationen vor, um den relativen Nutzen der Behandlungen für die längerfristigen Ergebnisse bei dieser chronischen Krankheit zu verstehen.

Die Autoren stuften Sicherheit der Evidenz von sehr gering (hauptsächlich konventionelle Arzneimittel) bis hoch (hauptsächlich biologische Arzneimittel) ein. Die Beweissicherheit wurde aufgrund des Risikos eines Bias hinsichtlich der Studienmethoden und zudem entweder wegen inkonsistenter Ergebnisse oder Ungenauigkeit herabgestuft.

Was wurde bei der Überprüfung untersucht?

Die Psoriasis ist gekennzeichnet durch rote, schuppige Hautstellen, sogenannte Plaques, oder durch andere entzündliche Erscheinungen, die auf der Haut und an den Gelenken oder beidem auftreten können. Psoriasis wird durch eine abnorme Reaktion des Immunsystems bei Menschen verursacht, die eine genetische Veranlagung für die Krankheit haben.
Etwa 2% der Bevölkerung leiden an Psoriasis, und 90 % dieser Menschen haben Plaque-Psoriasis. Bei etwa 10% bis 20% der Menschen mit chronischer Plaque-Psoriasis ist eine systemische Behandlung erforderlich. Die Psoriasis beeinträchtigt die Lebensqualität, einschliesslich des psychosozialen Lebens der Betroffenen.

In dieser Cochrane Review wurden 19 systemische Medikamente verglichen. Dabei wurden Studien identifiziert, die eines oder mehrere dieser Medikamente entweder mit Placebo oder mit einem anderen Arzneimittel zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer Formen von Plaque-Psoriasis bei Erwachsenen verglichen, die sich in einem beliebigen Behandlungsstadium befanden. Die untersuchten Behandlungen umfassten eine Gruppe von konventionellen systemischen Behandlungen, die zu den ältesten Behandlungen gegen Psoriasis gehören, eine Gruppe von immunmodulierenden Biologika, die aus lebenden Organismen oder synthetisch hergestellt wurden, und eine Gruppe kleiner Moleküle, die auf Moleküle innerhalb von Immunzellen einwirken. Es wurden Studien eingeschlossen, deren Teilnehmer möglicherweise auch an Psoriasis-Arthritis litten. Die wichtigsten Ergebnisse, die interessierten, waren das Erreichen eines PASI-Wertes von 90 und alle schwerwiegenden Nebenwirkungen, die mit den Arzneimitteln in Verbindung gebracht wurden.
Um die Behandlungen miteinander vergleichen zu können, wurden sämtliche Studien zusammengefasst und so eine indirekte Analyse der Behandlungen im Rahmen dieser Netzwerk-Meta-Analyse ermöglicht.

Wichtigste Ergebnisse der Untersuchung

An den 140 Studien nahmen 51749 Personen (hauptsächlich aus Krankenhäusern rekrutiert) mit mittelschwerer bis schwerer Psoriasis teil: 34 624 Männer und 16 529 Frauen (die restlichen 596 Teilnehmer sind unbekannt); das Durchschnittsalter lag bei 45 Jahren, der durchschnittliche PASI-Wert zu Beginn der Studie betrug 20 (Spanne: 9,5 bis 39), was auf einen hohen Schweregrad der Erkrankung hindeutet. In den meisten Studien (n = 82) wurde das systemische Medikament mit einer Placebo-Behandlung verglichen, in 41 Studien wurden systemische Behandlungen mit anderen systemischen Behandlungen verglichen und in 17 Studien wurden systemische Behandlungen mit systemischen Behandlungen und Placebo verglichen. Die meisten Studien waren Kurzzeitstudien; 117 Studien waren multizentrische Studien (2 bis 231 Zentren). Die meisten Studien (107/140) gaben eine Finanzierung durch pharmazeutische Unternehmen an, 22 Studien machten keine Angaben zur Finanzierungsquelle.

Die vorgestellten Ergebnisse Netzwerk-Metaanalyse wurden während der Induktionsphase, 8 bis 24 Wochen nach der Randomisierung der Studienteilnehmer, gemessen. Bei den Biologika-Behandlungen wurden die Gruppen Anti-IL17, Anti-IL12/23, Anti-IL23 und Anti-TNF-alpha bewertet.
Die Ergebnisse zeigten, dass im Vergleich zu Placebo alle Behandlungen – sowohl Biologika-Behandlungen als auch niedermolekulare Behandlungen und konventionelle systemische Wirkstoffe zum Therapieren der Psoriasis signifikant wirksamer waren, wenn sie anhand eines Index bewertet wurden, der eine Verbesserung um 90% erforderte (PASI 90).

In Bezug auf dasselbe Ergebnis (PASI 90) schienen die biologischen Behandlungen Anti-IL17, Anti-IL12/23, Anti-IL23 und Anti-TNF-alpha signifikant besser zu wirken als die niedermolekularen und die konventionellen systemischen Wirkstoffe.
Bei der Bewertung der Fähigkeit, einen PASI-Wert von 90 zu erreichen, waren Infliximab, alle Anti-IL17-Medikamente (Ixekizumab, Secukinumab, Bimekizumab und Brodalumab) und die Anti-IL23-Medikamente (Risankizumab und Guselkumab, aber nicht Tildrakizumab) signifikant wirksamer als Ustekinumab und drei Anti-TNF-alpha-Wirkstoffe: Adalimumab, Certolizumab und Etanercept. Adalimumab und Ustekinumab waren Certolizumab und Etanercept überlegen. Zwischen Tofacitinib oder Apremilast und zwei konventionellen Medikamenten, Ciclosporin und Methotrexat, wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt.

Im Vergleich zu Placebo schnitten sieben Biologika am besten ab, wenn es darum ging, Psoriasis-Läsionen zur Abheilung zu bringen (d.h. PASI 90 zu erreichen). Bei diesen Arzneimitteln handelte es sich um Infliximab, Ixekizumab (beide mit mässiger Sicherheit), Risankizumab (mit hoher Sicherheit), Bimekizumab (mit geringer Sicherheit), Guselkumab (mit mässiger Sicherheit), Secukinumab (mit hoher Sicherheit) und Brodalumab (mit mässiger Sicherheit). Es gab kaum Unterschiede in der Wirksamkeit dieser sieben Medikamente.
Für die Ergebnisse PASI 75 und Physician Global Assessment (PGA) 0/1 (d.h. Erreichen einer 75-prozentigen Verbesserung und Erreichen eines PGA-Scores von 0 oder 1) waren die Resultate den Ergebnissen für PASI 90 sehr ähnlich.
Bei den Ergebnissen für einige Biologika (z.B. Bimekizumab), kleine Moleküle (Tyrosinkinase-2-Hemmer) und konventionelle systemische Behandlungen (Acitretin, Ciclosporin, Fumarsäureester und Methotrexat) ist Vorsicht geboten, da diese Medikamente nur in wenigen Studien im Rahmen der NMA bewertet wurden, so die Autoren.

Hinsichtlich des Risikos schwerwiegender Nebenwirkungen gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den systemischen Arzneimitteln im Vergleich zur Placebo-Behandlung. Allerdings war die Zahl der schwerwiegenden Nebenwirkungen sehr gering, und die Einstufungen beruhen auf Belegen mit geringer bis sehr geringer (für knapp die Hälfte der Ergebnisse) oder mässiger Sicherheit, so dass sie mit Vorsicht zu interpretieren sind.
Für alle Studien wurden nur wenige Informationen zur Lebensqualität erfasst und für mehrere der untersuchten Arzneimittel lagen keine Daten zur Lebensqualität vor.

Quelle: Cochrane Skin Group, Emilie Sbidian et al. Systemic pharmacological treatments for chronic plaque psoriasis: a network meta-analysis. Cochrane Database Syst Rev. 2020 Jan; 2020(1): CD011535. Published online 2020 Jan 9. doi: 10.1002/14651858.CD011535.pub3