Die Hyperkaliämie (HK) stellt eine potentiell lebensbedrohliche Elektrolytstörung dar. Die Hauptursachen hierfür sind in einer Verschiebung von Kalium aus den Zellen oder in einer verminderten renalen Kaliumausscheidung zu finden. Diese tritt häufig bei Patienten mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung auf. Das Beibehalten der RAAS-Blockade bei einer Herzinsuffizienz (HI) mit reduzierter LV-EF ist trotz einer Hyperkaliämie essenziell, da ein Absetzen oder eine Dosisreduktion mit einer erhöhten Mortalität einhergehen. Auch bei einer LV-EF ≥ 40 % kann neben einem SGLT2-Hemmer die Gabe eines MRA erwogen werden. Daher kommt der Prävention, Erkennung und Behandlung einer Hyperkaliämie, insbesondere bei kardio-renalen-metabolischen Patienten, eine wichtige Bedeutung zu.

Hyperkalemia (HK) is a potentially life-threatening electrolyte disorder. The main causes are a shift of potassium from the cells or reduced renal excretion of potassium. It is common in patients with cardiovascular disease. Maintaining RAAS blockade in heart failure (HF) with reduced LV EF despite hyperkalemia is essential as discontinuation or dose reduction is associated with increased mortality. The addition of an MRA to an SGLT2 inhibitor may also be considered when LVEF is ≥ 40 %. Therefore, the prevention, detection and treatment of hyperkalemia, especially in cardio-renal-metabolic patients, is of great importance.
Key words: Hyperkalemia, Heart failure, RAASi, MRA, Finerenon, CKD, Diabetes Typ 2, Potassium binder

Einleitung

Eine Hyperkaliämie (HK) > 5.0–5.5 mmol/l resultiert hauptsächlich aus der Verschiebung von Kalium aus den Zellen (Umverteilung) oder aus einer abnormalen renalen Kaliumausscheidung. Die Zellverschiebung (Hyperglykämie bei Diabetes mellitus, Azidose, ausgedehnter Zellzerfall) führt zu einem vorübergehenden Anstieg der Kaliumkonzentration im Plasma, während eine ­verminderte renale Ausscheidung von Kalium eine anhaltende HK auslöst. Beeinträchtigungen der renalen Kaliumausscheidung können das Ergebnis einer verminderten Natriumabgabe an das distale Nephron, eines verminderten Mineralokortikoid-Spiegels bzw. einer verminderten Mineralokortikoid-Aktivität oder von Anomalien im kortikalen Sammelkanal sein. In einigen Fällen sind alle drei Störungen vorhanden. Auch eine übermäßige Aufnahme von Kalium (gewisse Nahrungsmittel, Ersatzsalze) kann eine HK verursachen, dies jedoch in der Regel bei eingeschränkter Nierenfunktion. Bei einer eGFR > 60 ml/min/1.73m2 ist eine HK ungewöhnlich. Eine Gewebenekrose oder gewisse Medikamente können auch verantwortlich sein (1, 2).

Kalium wird im oberen Dünndarm aufgenommen und befindet sich zu 98 % intrazellulär. Der physiologische Gegenspieler ist Natrium, dieses ist vor allem extrazellulär. Zusammen sind diese essentiell für die Zellphysiologie. Die Kaliumhomöostase ist entscheidend für die Aufrechterhaltung des Ruhepotenzials der Zellmembranen, insbesondere in Herzzellen, und jedes Ungleichgewicht kann zu elektrophysiologischen Störungen einschliesslich maligner Herzrhythmusstörungen führen.

90 % des Kaliums wird renal mit circadianer Variabilität ausgeschieden, 10 % gastrointestinal. Die hormonelle Steuerung findet durch Insulin, Katecholamine und Aldosteron statt (1).

Epidemiologie, Pathophysiologie

In der Allgemeinbevölkerung ist eine HK mit 2–3 % selten. Ihre Inzidenz wird aber unterschätzt, da kein routinemässiges Kalium-Screening durchgeführt wird; selbst bei Hochrisikopatienten. Auch findet man unterschiedliche Kalium-Schwellenwerte für eine HK. Diese ist häufig nur vorübergehend. Prospektive Studien gibt es hierzu allerdings nicht.

Eine RAAS-Blockade (RAASi) mit ACE-H./ARB/ARNI und einem MRA ist bei diversen kardio-renalen Erkrankungen hoch effektiv: diese ist antihypertensiv, kardio- und nephroprotektiv wirksam. Bei Patienten mit einer HI mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) verbessern Renin-Angiotensin-Aldosteron-System-Inhibitoren (RAASis), einschließlich Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonisten (MRAs) die Symptome, verringern das Risiko eines Krankenhausaufenthalts und Todes durch HI und werden von den US-amerikanischen und europäischen Herzinsuffizienz-Richtlinien empfohlen (IA).

Diese protektiven Eigenschaften haben auch SGLT2-Hemmer unabhängig von der LVEF.

Eine potentielle HK als Folge der RAASi stellt häufig ein Problem bei älteren, multimorbiden Patienten mit einer HI dar. Insbesondere tritt diese beim Vorhandensein einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) und/oder eines Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) auf. Die HK ist mit einer erhöhten Mortalität und mit einer erhöhten Hospitalisationsrate assoziiert (1–4). Das höchste Risiko für eine HK findet man bei denjenigen, die am meisten von einer RAAS-Hemmung profitieren:

• In bis zu 40–50 % bei einer CKD über 1 Jahr ab einer eGFR < 30 ml/min/1.73m2, speziell bei denen mit T2DM und unter RAASi; cave: metabolische Azidose
• In bis zu 40 % bei schwerer HI ab einer Spironolactondosis 50mg/die
• In ca. 17 % bei einem T2DM über einen Zeitraum von 3 Jahren
• In ca. 8–17 % bei einer resistenten Hypertonie mit zusätzlicher MRA-Therapie
• Bei Patienten >80 Jahre
• Bei Status nach einer Hyperkaliämie

Patienten mit einer CKD und einer HI haben meist mit wiederkehrenden und zunehmenden HK-Episoden zu rechnen, diese treten dann in kürzeren Intervallen auf. Im schwedischen Herzinsuffizienz-Register hatten bei 43 000 Patienten 51 % eine CKD, 24 % ein T2DM, 13 % eine CKD+T2DM, 21 % ein VHFLi. Eine HK ist ein Risikomarker für ein schlechteres Outcome, unter anderem infolge suboptimaler Verwendung der RAASi-Therapie. Durch eine HK, einen Kreatinin Anstieg, eine Hypotonie, das Alter und Frailty werden die HI-Medikamente nicht Leitlinienkonform eingesetzt (5, www.ukidney.com). Auch in einer aktuellen Arbeit im JACC zeigte eine rezidivierende HK bei einer CKD (G3/G4) bei 6337 älteren Patienten, davon 2129 HI-Patienten, eine erhöhte Gesamtmortalität, mehr kardiovaskuläre Ereignisse und mehr Arrhythmien, dies im Vergleich zu einer Normokaliämie (6).

Eine HK wird in verschiedene Schweregrade eingeteilt – vgl. Abb. 1. Ab einem Serumkalium von > 5 mmol/l ist der Wert erhöht. Gefährlich ist ein Wert ≥ 6.0 mmol/l. Bei einem bestätigten Serum-Kalium von ≥ 6.5 mmol/l bedarf es wegen Lebensbedrohung einer Notfallhospitalisation mit EKG-Monitoring und Einleitung spezifischer therapeutischer Massnahmen. Bezüglich Differentialdiagnose und Pathophysiologie einer HK vgl. Abb. 2 und 3 (1–4). Deshalb sollte eine HK frühzeitig erkannt werden.

Klinik

Eine HK verläuft meist asymptomatisch oder symptomarm mit unspezifischen Beschwerden wie Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, periorale Parästhesien, Ameisenlaufen, Taubheitsgefühl. So wird diese lange nicht erkannt. Es können neuromuskuläre Manifestationen mit Parästhesien und Faszikulationen in den Extremitäten auftreten. Bei einer schweren Hyperkaliämie (> 6.5 mmol/l) sind aufsteigende Lähmungen mit schliesslich schlaffer Tetraplegie der Extremitäten oder ein Ileus möglich. Eine depolarisierende Wirkung mit typischen EKG-Veränderungen tritt bei einer akuten HK (> 6.0–6.4 mmol/l) in bis zu 67.5 % auf. Diese umfassen eine spitze T–Welle (bei ≥ 5.5–6 mmol/l in 31.8 %) in V2–5, eine niedrige Amplitude der P-Welle (> 6–6.5 mmol/l), einer Verlängerung des P-R Intervals und ein breites QRS (26.2 %). Überleitungsstörungen, Bradykardien, Verlust von P mit sinusoidaler Welle, KT, KFli oder Asystolie können bei einem (K+) > 8–9 mmol/l auftreten. Symptome und EKG sind jedoch keine guten Prädiktoren für die Mortalität, es besteht eine niedrige Sensitivität und Spezifität, insbesondere bei Herzkrankheiten. Letale Arrhythmien ohne vorherige EKG-Veränderungen sind möglich. Das EKG kann nicht zum Ausschluss einer Hyperkaliämie verwendet werden. Darum sind regelmässige Kalium- und Kreatinin- Kontrollen, insbesondere bei Medikamenten- und Dosisänderungen, alle 1 bis 2 Wochen entscheidend (1, 2, 7, 8).

Hypokaliämie

Auch eine Hypokaliämie (< 3.5 mmol/L), die häufigste Elektrolytstörung bei einer HI (–50 %), ist gefährlich. Sie führt zu vermehrten ventrikulären und atrialen Arrhythmien und erhöhter kardiovaskulären Mortalität. Ursächlich sind eine Umverteilungsstörung (Verschiebung von Kalium in die Zellen via Katecholamine) sowie renale und nicht renale Verluste (erhöhter Aldosteronspiegel bei HI, Diuretika, Diarrhoe, Erbrechen, starkes Schwitzen u.a.) verantwortlich. Symptome sind hier vor allem Muskelschwäche, Erschöpfung. Im EKG finden sich eine U-Welle, QT-Verlängerung und schlimmstenfalls eine Torsades de pointes. Ein Magnesiummangel ist häufig eine Begleiterscheinung der Hypokaliämie.

Die Assoziation zwischen Serum-Kalium und dem Mortalitätsrisiko unter Einbezug eines T2DM, einer HI und einer CKD (G3–G5) in Abhängigkeit der Nierenfunktion ist der Abb. 4 zu entnehmen. Man findet eine steigende Mortalitätsrate in Abhängigkeit des Kaliumspiegels und der erwähnten Komorbiditäten (9, 10). Die tiefste Mortalität findet man bei einem Serum-Kalium von 4.0 bis 5.0 mmol/l.

Bedeutung der MRA’s bei der Therapie der chron. HI

Eine HI ist, unabhängig von der LVEF, eine chronisch progrediente Erkrankung mit hoher Mortalität und beinhaltet ein hohes Risiko für (erneute) Ereignisse, insbesondere eine HI-Hospitalisation. Das Ziel ist daher eine Optimierung der RAASi-Therapie solange das Serum-Kalium < 5.0 mmol/l beträgt. Diese Therapie ist kardio- und nephroprotektiv. Bei einer HFrEF führen die «fantastic four» (ACE-H./ARNI, Betablocker, SGLT2-H., MRA) in Kombination zu einer signifikanten Verbesserung der Prognose bez. Gesamtmortalität von 61 % (11). Wichtig ist dabei die korrekte Dosierung, welche in den ESC-Leitlinien durch rasche Auftitrierung erreicht werden soll (12:S.23, Tab. 8; 13, 14).

Die Anwendung von Spironolacton war mit einer geringeren Hypokaliämie und einem verbesserten Überleben bei Patienten mit schwerer HI verbunden, selbst bei mäßiger Hyperkaliämie (2, 15). Gefährliche Hypokaliämien sind unter MRA’s bei einer HI mit Diuretika deutlich
seltener.

Nach der STRONG-HF Studie ist eine intensive Optimierungsstrategie, die nach Hospitalisation wegen akuter HI eine rasche Aufstockung der leitliniengerechten Medikation und eine engmaschige Nachsorge vorsieht, wichtig. Eine solche wurde von den Patienten bereitwillig angenommen, da sie die Symptome reduzierte, die Lebensqualität verbesserte und das Risiko einer Wiederaufnahme wegen HI bereits nach 6 Monaten im Vergleich zur üblichen Versorgung verringerte (16). Diese Wirkung konnte auch in zwei früheren Studien (ATLAS, BIOSTAT-HF) mit ACE-H./ARB oder einem Betablocker in der korrekten Dosierung nachgewiesen werden. Ursächlich für ein Nichtverschreiben resp. eine verzögerte Auftitration der RAASi resp. der MRA’s waren eine Verschlechterung der Nierenfunktion und/oder eine HK. In bis zu 76 % werden diese Medikamente in der Folge nicht wieder eingesetzt (2, 14, 15, 17). Bei einer Dosisreduktion oder einem Absetzen der RAAS-H. kommt es zu mehr als einer Verdoppelung der Mortalität. Daher ist die maximale resp. maximal verträgliche Dosis entscheidend (12, 16, 18).

Unter ARNI ist das Risiko einer moderaten bis schweren HK und eines Kreatinin Anstiegs (PARADIGM-HF) bei einer HFrEF etwas geringer als unter Enalapril. Ebenso unter einer Therapie mit einem SGLT2-Hemmer (12, 13, 19).

Die Verordnung eines MRA’s bei einer HI, bei einem systolischen BD > 100 mmHg, einer eGFR > 30 ml/min/1.73 m2 und einem Serum-Kalium < 5 mmol/l, gilt auf Grund der Guidelines und Expertenmeinungen, bei günstigen klinischen Ergebnissen, neben den drei anderen medikamentösen Säulen als entscheidend. Sie können wie die SGLT2-H. (IA) unabhängig von der LVEF eingesetzt werden, haben aber aktuell bei einer LVEF ≥ 40 % noch eine IIbC-Indikation (12). Bei einer eGFR < 30 ml/min muss auf die Gabe von MRA’s und ARNI verzichtet werden – (geringe Dosis eines Betablockers und ACE-H., SGLT2-H. sofern > 20 ml/min) (20). Bei einer CKD im Stadium G 4–5 liegt ausser für SGLT2-H. gar keine oder nur eine begrenzte Evidenz vor. Hier bedarf es einer interdisziplinären Absprache zwischen Kardiologie und Nephrologie.

Bei einer LVEF < 40 % (HFrEF) werden steroidale MRAs wie Spironolacton oder Eplerenon (IA) verordnet. In der 1999 publizierten RALES Studie ergab sich mit 25mg Spironolacton/die eine Mortalitätsreduktion von 30 % und eine sign. Senkung der HI-Hospitalisationen von 35 % mit deutlicher Verbesserung der HI-Symptomatik (21). Auch in der EMPHASIS-HF mit Eplerenon (–50 mg/die) kam es zu einer Senkung der kardiovaskulären Mortalität und HI-Hospitalisation (–37 %). 11.8 % hatten eine HK mit einem Serum-Kalium > 5.5 mmol/l (22). Eplerenon senkt etwas weniger den BD und macht keine Gynäkomastie vgl. mit Spironolacton.

Bei einer HI mit einer LVEF ≥ 40 % mit leicht reduzierter Ejektionsfraktion (HFmrEF: LVEF 41–49 %) oder mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF: LVEF ≥ 50 %) war der therapeutische Stellenwert von MRA’s bis zum ESC 2024, im Gegensatz zu den SGLT2-H., unklar. Die TOPCAT-Studie 2014, mit methodischen Mängeln, war neutral.

Finerenon

Dieser neue nicht-steroidale (ns) MRA scheint einen grösseren Nutzen (hohe Selektivität und Potenz, kürzere t/2, ausgeglichene Gewebsverteilung: Herz u. Nieren) bei weniger NW (keine Metaboliten, keine geschlechtshormonelle NW, weniger HK, noch weniger BD-Effekt) zu haben. Eliminiert via CYP3A4, eGFR sollte zu Beginn > 25 ml/min/1.73 m2 sein.

Finerenon (F), zeigte in der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten FINEARTS-HF Studie bei 6001 symptomatischen älteren HI-Risiko Patienten bei einer LVEF ≥ 40 % (NYHA II-IV, erhöhtes NT-pro-BNP, strukturelle Herzkrankheit, Diuretika), mit einer eGFR > 25 ml/min/1.73m2 (48 % < 60 ml/min/1.73m2) und einem Serumkalium < 5.0 mmol/l, unter 20–40 mg Finerenon/die (je nach eGFR), eine positive Wirkung mit einer signifikanten Reduktion des primären zusammengesetzten Endpunkts d. h. des kardiovaskulären Todes und der Gesamtzahl sich verschlechternder HI-Ereignisse (HR 0.84) über 32 Monate. Dieser Effekt basierte auf einer signifikanten Reduktion der Verschlechterung der HI um 18 %. Bei der kardiovaskulären Mortalität bestand dagegen kein Unterschied zwischen F. und Placebo. Die Lebensqualität wurde deutlich verbessert. Auch ältere Patienten und alle weiteren Subgruppen profitierten (23).

Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von ns MRA’s bei Patienten mit HI mit leicht reduzierter oder erhaltener Ejektionsfraktion mit und ohne CKD.

Das Serumkalium sollte zu Beginn einer F.-Therapie ≤ 4.8–5.0 mmol/l betragen. Nicht unerwartet ging die F.-Therapie mit einem erhöhten Risiko für Hyperkaliämie einher. Serum-[K+] > 5.5: 14.3 vs. 6.9 %, [K+] > 6.0: 3.0 vs. 1.4 %. Bei engmaschiger Überwachung und Dosisanpassung blieb der klinische Nutzen von F. im Vergleich zu Placebo jedoch auch bei Patienten erhalten, deren Kaliumspiegel auf über 5.5 mmol/l anstieg. Das Risiko einer HK betrug 2.16. Die mediane Kaliumdifferenz betrug im Verlauf zwischen F. und Placebo 0.2 mmol/l (24). F. reduzierte das Risiko des primären Endpunkts in ähnlicher Weise bei Frauen und Männern mit dieser Form der HI bei ähnlicher Verträglichkeit (25).

Einer der Hauptunterschiede zwischen FINEARTS-HF und vielen anderen HI-Studien ist, dass fast 20 % der Patienten entweder in der Klinik oder kurz nach der Entlassung in die Studie aufgenommen wurden. Der Behandlungsnutzen von F. im Besonderen und vielleicht auch von MRAs im Allgemeinen war bei Patienten, die gerade eingewiesen wurden, mindestens genauso groß ist wie bei Patienten, die weiter von einer HI Verschlechterung entfernt waren (26).

Bei FINEARTS-HF, einer Population mit geringem Risiko für unerwünschte Nierenergebnisse, veränderte F. die Resultate des kombinierten Nierenendpunkts nicht signifikant. F. führte anfänglich zu einer stärkeren Reduktion der eGFR, führte jedoch nicht zu einem signifikanten Unterschied der eGFR im weiteren Verlauf. F. führte jedoch zu einer frühen und anhaltenden Verringerung der Albuminurie und verringerte das Risiko einer neu auftretenden Mikro- und Makroalbuminurie (27). Eine eGFR-Abnahme (≥15 %) zu Beginn einer Therapie (23 %) sollte nicht automatisch zum Absetzen der MRA führen. Ein anfänglicher Rückgang der eGFR war mit einer höheren Inzidenz von HK verbunden. Anders als unter Placebo ist der Nierenfunktionsverlust aber nicht mit einer Verschlechterung der Prognose verbunden. Sofern das Serum-Kalium < 5.5mol/l beträgt kann nach den Autoren weiter vorsichtig auftitriert werden (28). Wichtig bleiben die engmaschigen Kalium und Kreatinin (eGFR) Kontrollen; zu Beginn wöchentlich.

Auch in einer, noch kleinen, Subgruppe von 14 % der Studienteilnehmer mit SGLT2-H. zeigte die MRA-Therapie mit F. ähnliche Effekte wie bei damit nicht vorbehandelten Patienten. Die neuesten Daten deuten darauf hin, dass die kombinierte Anwendung eines SGLT2-H. und eines ns-MRA einen zusätzlichen Schutz vor kardiovaskulären Ereignissen bieten und bei Patienten mit HI, mit und ohne CKD, mit leicht reduzierter oder erhaltener LV-EF eine additive Rolle spielen (23, 29).

Auf Grund einer Metaanalyse der bisherigen vier HI-Studien mit MRA’s verringern steroidale MRAs das Risiko des kardiovaskulären Todes oder einer Hospitalisierung wegen HI bei Patienten mit einer HFrEF und nichtsteroidale MRAs verringern signifikant das Risiko einer HI-Hospitalisation bei Patienten mit HFmrEF oder HFpEF. Das absolute Risiko einer schweren HK ([K+] > 6 mmol/l) war gering – ca. 3 % in der MRA-Behandlungsgruppe (30). HK waren in allen Untergruppen einer Kombinationstherapie mit F. klinisch beherrschbar, mit einem Trend zu weniger behandlungsbedingten Notfall-Hyperkaliämien bei Kombination mit SGLT2-Hemmern.

In den kommenden Jahren werden eine Menge neuer Studiendaten zu den steroidalen und ns MRA’s und den neuen Kombinationstherapien bei der HI publiziert. Erwartet wird, dass es aufgrund der FINEARTS-HF-Ergebnisse in künftigen Leitlinien zu einer Änderung der derzeit noch schwachen Klasse-IIb-Empfehlung von MRA’s bei der chronischen HI mit einer LVEF ≥ 40 % zugunsten einer stärkeren Empfehlung kommen wird.

Aktuell fehlt im Gegensatz zur diabetischen Nephropathie noch die Zulassung für F. (Kerendia®) bei einer HI in der EU und in der Schweiz (Zulassungserweiterung 2026 erwartet).

Bei einer diabetischen Nephropathie (G3/G4) mit Albuminurie konnte mit Finerenon in der FIDELITY Analyse bei 13026 Patienten über 3 Jahre eine renoprotektive Wirkung mit Verminderung der Albuminurie erzielt werden. F. reduziert das Risiko klinischer kardiovaskulärer Folgen (HR 0.86) und das Fortschreiten der Nierenerkrankung (HR 0.77) bei einem breiten Spektrum von Patienten mit CKD und T2DM. Das Screening auf Albuminurie zur Identifizierung von Risikopatienten bei T2DM erleichtert die Verringerung sowohl der kardiovaskulären als auch der renalen Belastung. Eine HK wurde bei 1.7 % nachgewiesen (31). In der FIDELITY-Studie könnte nach einem Abstract am ASN 2024 die gleichzeitige Anwendung von F. mit SGLT2-H. + GLP-1 RA bei Patienten mit T2DM und CKD im Vergleich zu Placebo einen zusätzlichen Nutzen für die Nieren haben – UACR-Reduktion. Es gab auch weniger Patienten mit einem Serum-[K+] > 5.5/> 6 mmol/l in der Behandlungsgruppe mit gleichzeitiger Anwendung von F. mit SGLT2-H. + GLP-1 RA im Vergleich zu F. allein. Bei Patienten mit T2DM waren SGLT2-H. und GLP-1 RA mit einem geringeren Risiko für HK verbunden (32, 33).Aktuelle IA-Indikation von F.: F. wird zusätzlich zu ACE-H. oder ARB bei Personen mit T2DM und einer eGFR > 60 ml/min/1.73m2 mit einer UACR von ≥ 300 mg/g oder einer eGFR 25–60 ml/min/1.73 m2 und UACR ≥ 30 mg/g empfohlen, um das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse und die Progression des Nierenversagens zu reduzieren (34).

Massnahmen bei einer Hyperkaliämie

Bei einem erhöhten Serum-Kalium muss zunächst ein Fehler in der Präanalytik bei 59 Störfaktoren ausgeschlossen werden (Pseudo-HK). Dazu zählen: 1) Hämolyse durch eine zu lange Stauung resp. ein zu starkes Vakuum beim Aspirieren, 2) Verschiebung des Kaliums nach intrazellulär mit Glukose bei einer Raumtemp. von 25–30 Grad Celsius, 3) Zeit bis zur Zentrifuge > 2 h, 4) Vollblut nach der Blutentnahme zu kurz (< 20 Min.) stehen lassen, insbesondere bei Blutverdünnung (1, 2).

Bei Verdacht auf eine Pseudo-HK muss das Labor wiederholt werden, zusätzlich sollte Kreatinin und LDH abgenommen werden, in der Klinik zusätzliche Abnahme einer BGA.

Bei bestätigter HK stellen sich die Fragen nach einer hohen Zufuhr (Kaliumreiche Nahrungsmittel, Kaliumhaltige Ersatzsalze) oder einem Zellzerfall (Rhabdomyolyse, Tumorlyse, Hämolyse), nach einer Umverteilungsstörung wie eine Azidose oder ein Insulinmangel, nach einer Nieren-Eliminationsstörung sowie nach einem Hypoaldosteronismus. Daneben sollte die Begleitmedikation (NSAR, Betablocker, kaliumsparende Diuretika u.a.) und der Volumenstatus überprüft werden – vgl. Abb. 2 und 3.

Bei einem Kalium von 5.1–5.9 mmol/l kommt es bezüglich des weiteren Vorgehens neben einer Beobachtung und Vorbeugung auf verschiedene Umstände an: akute oder chronische HK, Genese der HK inkl. Medikamente, e-GFR, Dialyse, EKG-Veränderungen u.a. Hier primär Einsatz von Diuretika.

Eine weitere Massnahme zur Kaliumreduktion ist, falls eine entsprechende Indikation besteht, der Einsatz eines SGLT2-H., welcher zu einer signifikanten Senkung (HR:0.84) des Serum-Kaliums führt. Dies konnte in einer grossen Metaanalyse von 6 RCT-Studien bei 49 875 Patienten mit T2DM und hohem cv Risiko oder mit einer CKD bei einer schweren Hyperkaliämie ≥ 6.0 mmol/l nachgewiesen werden, dies ohne Risiko für eine Hypokaliämie (35).

Bei einer schweren HK (≥ 6.5 mmol/l) müssen die Medikamente der RAAS-Blockade pausiert werden (2, 12, 20, 36). Zu den akuten Massnahmen in der Klinik zählen:

A) Intrazellulärer Kalium-Shift: Insulin + Glucose intravenös und/oder Salbutamol Inhalation; bei einer Azidose mit einem Bicarbonat <18mmol/l Gabe von NaHCO3; bei einem Kalium ≥6.5mmol/l Kalzium intravenös. Diese Notfalltherapie wirkt nur vorübergehend durch eine Verschiebung von Kalium in die Zelle, es kann daher zu einem Rebound kommen.

B) Elimination von Kalium: je nach Volumenstatus Lasix intravenös oder Gabe von Volumen; bei schwerer CKD/ERD Hämodialyse. Einsatz eines modernen Kaliumbinders.

Nach den internationalen Leitlinien (ERC 2025/2021, AHA/ACC/HFSA 2022, KDIGO 2020–2024, ESC-HF 2021/2023) sollte bei einer Hyperkaliämie von ≥ 6.0 mmol/l auch ein moderner Kaliumsenker (Patiromer oder Natrium-Zirkonium-Cyclosilikat SZC) eingesetzt werden (12, 36). Dieser sollte beibehalten werden, es sei denn, eine andere, behandelbare Ätiologie (Medikamente, Nierenfunktion, Flüssigkeitsstatus, BD, Typ der HI) der HK wurde identifiziert und entsprechend therapiert.

Diese beiden Medikamente binden an Kalium im Magen-Darm-Trakt und verringern dessen Resorption. Zu den Kaliumbindern gehörten früher Natrium-PolystyrolSulfonat (Resonium®) und Calcium-Polystyrol-Sulfonat (Sorbisterit®).

Heute sollte das deutlich besser verträgliche Patiromer (Veltassa®), ein nicht resorbierbares Kationenaustauschpolymer oder Natrium-Zirkonium-Cyclosilikat (SZC) verordnet werden. Beide Substanzen erhöhen die Kalium-Ausscheidung im Stuhl und senken den erhöhten Serum-Kaliumspiegel um ca. 1 mmol/l. Sie halten eine Normokaliämie aufrecht und verhindern das Wiederauftreten einer HK. Die Verabreichung eines dieser beiden Medikamente kann bei erhöhtem Serum-Kalium bei einem grossen Teil der Patienten die Einleitung oder Auftitration der RAASi und speziell der MRA in 74–89 % über mehrere Monate ermöglichen (2, 12, 37–40). Eine tägliche Kalium-Kontrolle ist nicht notwendig; die Elektrolyte sollten aber kontrolliert werden.

Diese beiden Medikamente sind hoch effektiv und werden gut toleriert. Langzeitdaten zu NW sind aber nicht vorhanden. Medikamenteninteraktionen sind zu beachten. Patiromer senkt die Bioverfügbarkeit von Ciproxin, Levothyroxin und Metformin. Daher ist der 3 h-Abstand auch zu anderen Medikamenten wichtig.

Zum Patiromer gibt es eine fundierte Studienlage (OPAL-HK, PEARL-HF, AMBER, AMETHYST-DN) bezüglich RAASi, den erwähnten Begleiterkrankungen und HK. In der DIAMOND-Studie konnte dies bei einer HFrEF mit einer aktuellen oder früheren HK unter RAAS-H. mit bis 50 mg MRA (Spironolacton/Eplerenon) und ≥ 50 % der Zieldosis von RAASi über 3 Jahre nachgewiesen werden. Ein Serum-Kalium > 5.5 mmol/l konnte um 37 % gesenkt werden. Bei Patienten mit einer HK vor der RAASi-Optimierung kann die Verwendung von Patiromer vorteilhafter sein, um die MRA-Zieldosis zu erreichen und beizubehalten. Am effektivsten war Patiromer bei einer eGFR < 45 ml/min (37).

Für SZC gibt es auch diverse Studien, aktuell wurde im November 2024 am AHA in einer prospektiven doppelblinden randomisierten multizentrischen Studie (REALIZE-K+) gezeigt, dass durch die Verwendung von SCZ (10 g/die) eine MRA-Therapie bei 203 Patienten mit einer HFrEF (LVEF ≤ 40 %, NYHA II–IV) optimiert (≥ 25 mg Spironolacton) werden konnte. Notfallmassnahmen wegen einer schweren Hyperkaliämie waren nicht notwendig. Eine leitliniengemässe HFrEF-Therapie inkl. MRA konnte deutlich häufiger eingesetzt werden (12 Suppl., 38–40).

Ein Problem ist der hohe Preis der modernen Kaliumsenker. Veltassa® bedarf in der Schweiz einer Kostengutsprache, diese muss vom Kardiologen oder Nephrologen verordnet werden. Lokelma® ist im Gegensatz zur EU auf dem Schweizer Markt nicht erhältlich.

Aus Analysen von grossen Krankenkassendaten bei 46 588 Patienten von 2019–2022 aus Deutschland (RWE-Studie) mit einer HI und HK, wissen wir, dass die Umsetzung der Leitlinienempfehlungen bezüglich eines Hyperkaliämie-Managements bez. Kaliumbinder (3.2–11 %, moderner KB in nur 1.3 %) suboptimal ist. Ein häufiges Problem sind dabei die Rezidive mit knapp 45 %, dabei wurde nur bei 8.5 % ein Kaliumbinder eingesetzt. Meist wurde eine Therapie nur bis zur Normalisierung des Serum-Kaliums durchgeführt, sollte doch eine Erhaltungstherapie verordnet werden. Mit modernen Kaliumbinder können Anteil und Kosten einer Hospitalisierung reduziert werden (2).

Eine weitere therapeutische Option ist die Aufnahme einer kaliumsparenden Ernährung. Hierzu sollten Fertigprodukte/Kalium aus Lebensmittelzusatzstoffen möglichst vermieden werden, da diese eine hohe Kaliumabsorption von bis zu 90 % bewirken. Fleischprodukte haben ebenfalls eine hohe Resorptionsrate von 70–90 % mit einer Ansäuerung und dadurch zusätzlich erhöhtem Serum-Kalium. Im Gegensatz zu früher sind heute Früchte und Gemüse erlaubt. Pflanzliche Nahrungsprodukte haben für Kalium lediglich eine Absorptionsrate von 50–60 %, zugleich eine alkalisierende Wirkung. Die enthaltenen Kohlenhydrate führen zu einem Kalium–Shift in die Zelle. Diese Mechanismen wirken somit günstig (36, 41, 42). Obstsäfte sind hingegen zu vermeiden.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache. Unter den kardiovaskulären (cv) Risikofaktoren nimmt Diabetes mellitus Typ II (T2DM) aufgrund der steigenden Prävalenz eine besondere Stellung ein. Koronare Herzkrankheit (KHK), Herzinsuffizienz (HI) und chronische Niereninsuffizienz (CKD) sind deutlich erhöht. Der Begriff CKM bezeichnet ein komplexes Gesundheitsproblem, das auf den Wechselwirkungen zwischen Herzerkrankungen, Nierenerkrankungen, Diabetes und Adipositas beruht. Das Syndrom erhöht das Risiko für die Entwicklung und das Fortschreiten von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und betrifft sowohl Risikopersonen als auch Personen mit bestehenden cv-Erkrankungen. Das Stadium zum Zeitpunkt der Diagnose kann Aufschluss über den Schweregrad der Erkrankung geben.

Cardiovascular disease (CVD) is the leading cause of death worldwide. Among the cardiovascular (CV) risk factors, diabetes mellitus type II (T2DM) occupies a special position due to its increasing prevalence. Coronary heart disease (CHD), heart failure (HF) and chronic kidney disease (CKD) are significantly increased. The term CKM describes a complex health problem resulting from the interaction between heart disease, kidney disease, diabetes and obesity. The syndrome increases the risk of developing and progressing cardiovascular disease and affects both those at risk and those with existing cardiovascular disease. The stage of the disease at the time of diagnosis may indicate the severity of the disease.
Key words: heart disease, kidney disease, diabetes and obesity, CKM-syndrome

Fallbeschreibung

Wir möchten einen 63-jährigen Hochrisiko-Patienten mit einer neuen moderaten Anstrengungsdyspnoe vorstellen. Er hat seit ca. 8 Jahren einen T2DM und eine CKD: G3aA3; Erstdiagnose vor 2 Jahren. Seit kurzem eine HI mit einer LV-EF von 53 % (HFpEF). Negative FA bez. koronarer Herzkrankheit, kein Nikotin. Die Details zum Fall vermittelt Abb. 1. Der Fall aus der Praxis soll auch die aktuellen Leitlinien zu den vorhandenen Krankheiten beleuchten. Der Patient hat mit drei kardiovaskulären Risikofaktoren und der Anstrengungsdyspnoe, nach den neuen ESC-Guidelines 2024 des CCS, ein moderates Risiko von 17 % für eine obstruktive KHK (1). In einer Koronar-CT-Untersuchung fand sich eine koronare diffuse 3-Gefässerkrankung mit zwei 50–60 % Stenosen am mittleren RIVA und an der proximalen CX. In einer Stressechokardiographie wurde eine koronare Ischämie ausgeschlossen. Die augenärztliche Kontrolle ergab eine leichte diabetische Retinopathie. Somit besteht wahrscheinlich eine diabetische Nephropathie. Der ABI betrug bei guten Fusspulsen bds 1.0 Die Transaminasen waren normal. Im erweiterten Echo nicht dilatierte, sklerosierte Aorta abdominalis, keine Lebersteatose, Nieren bds morphologisch normal.

Kommentar

Das BD-Ziel von 120–129 mmHg systolisch haben wir mit obiger dualer Fixkombinatio (ACE-H./ Kalziumantagonist) erreicht. Dies ergibt eine bessere Progressionshemmung bei proteinurischen Nieren und eine geringere Mortalität (2). Die Triglyceride sind trotz des T2DM bei unserem Patienten normal, das Non-HDL ist <2,2mmol/l, das LDL misst unter obiger Kombinationstherapie 1,4mmol/l.

Bei Hypertonikern, kardiovaskulären- und diabetischen Patienten ist der regelmässige Ausschluss einer CKD mit einer eGFR (EPI) von <60ml/min/1.73m2 und/oder einer Mikro-/Albuminurie mit Hilfe der Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) im Spontanurin (A2-A3 >30mg/g Kreatinin) über >3 Monate entscheidend. In der Praxis wird ein Screening bei Risikopatienten viel zu selten durchgeführt. Eine CKD erhöht das cv Risiko resp. die cv Events und die Mortalität. Die UACR ist ein unabhängiger Prädiktor der cv Mortalität über das gesamte Spektrum der Nierenfunktion, dies unabhängig von anderen cv Risikofaktoren. Eine UACR ≥10mg/g ist mit einer erhöhten cv Mortalität assoziiert (30mg/g= HR 1,77), bei der eGFR ist dies <60ml/min/1.73m2 der Fall (2).

Das Risiko für eine HI bei einem T2DM, auch nach Kontrolle aller RF, beträgt nach verschiedenen Studien 25–45 %; davon haben ¾ eine HFpEF. Vier von 10 Patienten mit einem T2DM und vier von 10 mit einer HI haben eine CKD. 20 % aller Hypertoniker, 50 % aller T2DM-Patienten und 40 % aller Patienten mit einer kardiovaskulären Vorerkrankung haben eine Albuminurie. 80 % aller Diabetiker erleiden im Laufe ihres Lebens ein kardiovaskuläres Ereignis oder eine CKD (2,3). Da bei unserem Patienten eine Endorganschädigung vorliegt, ist er ein Hochrisiko-Patient. Er hat auf Grund der eingeschränkten eGFR und der Albuminurie eine 5x erhöhte 10-Jahres-Mortalität und nach den KDIGO 2024 Risikokalkulationen ein Risiko von 16,5 % in 5 Jahren ein terminales Nierenversagen zu erleiden – ckdpcrisk.org/kidneyfailurerisk (4, 5).

Wir haben neben den Lebensstilinterventionen mit einem regelmässigen körperlichen Training, einer gesunden Ernährung, einem Gewichtsmanagement und der Reduktion der kardiovaskulären Risikofaktoren drei neue wirksame medikamentöse Therapieoptionen, welche das kardiovaskuläre und renale Risiko deutlich senken. Zusätzlich kommt es zu einer Progressionshemmung der CKD. So wurde u.a. auch aufgrund der «ESC-Guidelines 2023: Diabetes und Herz», am ERA-Kongress 2024 anlässlich der Präsentation der FLOW-Studie, eine 6-Säulen-Therapie vorgestellt (5,6):

Die bisherigen 3 Säulen bestehen aus einem ACE-Hemmer/ARB, einem Statin/±Ezetimib und Metformin. RAAS-H. sind seit Jahren der Hauptpfeiler der Therapie, um das kardiovaskuläre und renale Outcome zu verbessern (2).

ACE-H./ARB: bei Diabetes; Hypertonie (>130/80mmHg); CKD mit Albuminurie >30mg/g (A2); BD-Selbstkontrolle, 24h-BD; cave: maskierte Hypertonie; wenn möglich max. zugelassene Dosis. Bei Hypertonie Fixkombinationen mit CCB/Diuretika, BD <130/80 mmHg bei Proteinurie; i.R. MRA.

Ein klarer cv Benefit ist bei den Statinen nachgewiesen. Metformin hat nach einer Metaanalyse von 40 Studien bei einem T2DM und einer koronaren Herzkrankheit günstige Auswirkungen mit einer Mortalitätssenkung von 33 % und eine Verminderung der cv Ereignisse um 17 % (7). Es gibt aber keine grossen Endpunktstudien.

Die neuen 3 Säulen sind: ein SGLT2-H., ein nicht steroidaler Mineralokortikoid-Rezeptor-Antagonist (ns-MRA) und ein GLP-1 RA (5,6). Das Ziel ist eine kardio-renale Protektion: Verringerung der kardiovaskulären Endorganschäden, der Mortalität und eine Verlangsamung der CKD-Progression.

Daher wurde die bisherige Therapie in unserem Fall auf Grund des T2DM, der HI und der eGFR von 46ml/min/1.73m2 und der Albuminurie neu angepasst: Anstelle eines DPP-4 Hemmers wurde dieser durch einen SGLT2-H. ersetzt.

Ein SGLT2-Hemmer wird als Antidiabetikum in den verschiedenen internationalen Guidelines, auf Grund seiner kardio- und renoprotektiven Wirkungen, bei obigen Erkrankungen primär eingesetzt (5,6,8). SGLT2-H. bei T2DM ± Atherosklerose; HI; CKD eGFR ≥20ml/min/1.73m2; Fortsetzung SGLT2-H. bis zur Dialyse; evtl. mit Metformin sofern eGFR ≥30ml/min/1.73m2 (Dosisanpassung).

Beispielsweise konnte in der DAPA-CKD Studie der renale Endpunkt innert 2,4 Jahren um 39 % gesenkt werden bei einer NNT von 19 (9). In der EMPA-Kidney Studie bei diabetischer (31 %) und nicht diabetischer CKD wurde der renale Endpunkt (Abfall eGFR, end stage renal disease, renaler od. cv Tod) um 28 % über 2 Jahre gesenkt, bei einer NNT von 28 (10). Je nach Ausgangs-eGFR kann eine Nierenersatztherapie mit einem SGLT2-H. um viele Jahre verzögert werden. So z.B. bei einer eGFR von 85ml/min/1.73m2 um 26.6 Jahre, bei einer eGFR von 20ml/min/1.73m2 um 5.4 Jahre (11). Nach den KDIGO Leitlinien 2024 wird bei einer CKD ein SGLT2-H. eingesetzt bei einer ACR ≥200mg/g und oder einer eGFR <45ml/min./1.73m2 (5). Auch bei nicht albuminurischen Patienten haben diese nach einer gepoolten Analyse von DECLARE-TIMI 58 und DAPA-CKD eine positive Wirkung (HR 0,54); je höher die Proteinurie, desto grösser ist der Benefit. Es kommt zu einer Halbierung des GFR-Verlustes (12). Patienten mit einem initialen GFR-Dip haben den grössten Benefit. In den ESC-Guidelines 2023 (6) wird der SGLT2-H. bereits bei einer eGFR <60ml/min/1.73m2 eingesetzt. Eine CKD ohne Albuminurie findet man vor allem bei einer HI. Bei einer HI wird ein SGLT2-H. unabhängig von der LVEF und dem HbA1c als Klasse IA-Indikation gewertet (6,13).

Finerenon, ein nicht steroidaler Mineralokortikoid-Receptor Agonist, hat heute einen sicheren Stellenwert bei einem T2DM mit CKD und einer persistierenden Albuminurie ≥300mg/g bei eGFR: >60 (A3) oder >30mg/g bei eGFR: 25–60 ml/min/1.73m2 (A2) trotz RAAS-H., eGFR: ≥25ml/min/1.73m2. Das Serumkalium darf bei Therapiebeginn nicht ≥4,8 mmol/l betragen; engmaschige Kontrollen sind wichtig. Stopp bei ≥5,5mmol/l. Die zusätzliche Gabe eines SGLT2-H. wirkt hier günstig.

Finerenon verhindert eine profibrotische und proinflammatorische Genexpression und zusätzlich Verminderung des oxidativen Stresses und Reduktion einer Vasokonstriktion. Klinisch kommt es zu einer Abnahme einer CKD-Progression, einer Abnahme einer Proteinurie, einer BD-Senkung und einem verbesserten cv Outcome.

Die Studien FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD zeigen eine Risikoreduktion bezüglich CKD-Progression bei weniger kardiovaskulären Events (14, 15). In der FIDELITY-Studie, welche diese beiden zusammenfasst, wurde über 4 Jahre der renale Endpunkt um 23 %, das Risiko der cv Morbidität (HI-Hospitalisationen) und cv Mortalität um 14 % gesenkt (16). Es kommt zu einer Reduktion der Niereninsuffizienz, dies vor allem durch einen signifikanten Abfall der Albuminurie. Bei beiden war die Wirksamkeit über ein breites eGFR-Spektrum nachweisbar. Dabei war die Sicherheit gewährleistet, auch bei Personen mit einer tiefen eGFR. Finerenon ist zugelassen bei einer eGFR: >25ml/min/1.73.m2. Eine Hyperkaliamie wurde in der FIDELITY Studie in 1.7 % nachgewiesen.

Die aktuelle FINEARTS-HF Studie bei einer HI (HFmrEF, HFpEF) mit einer LVEF ≥40 % zeigte mit und ohne T2DM bei 6016 symptomatischen, hovhrisiko und gut behandelten älteren Patienten, teils mit CKM, mit Finerenon bis 40mg/p.d. positive kardiale Resultate mit einer Reduktion des primär zusammengesetzten Ergebnisses, cv Tod und Gesamtverschlechterung der HI, um 16 % bei diesen kardio-renalen-metabolischen Patienten. Dies unabhängig vom HbA1c (17). Dies ist als klinisch hochrelevant einzuschätzen, da es bisher neben der Gabe von SGLT2-Inhibitoren keine prognoseverbessernde Medikation für Betroffene mit einer HFpEF und einer evtl. CKD gibt. Interessant ist, dass auch bei mit SGLT2-Inhibitoren vorbehandelten Studienteilnehmenden eine ähnliche Risikoreduktion zu beobachten war wie bei den nicht vorbehandelten Patienten.

Das ereignisfreie Überleben konnte um 3.1 Jahre verlängert werden – je jünger ein Patient, desto besser (18). Nach einer HI-Verschlechterung sollte die Substanz möglichst rasch verordnet werden. Auch war der Gesundheitszustand deutlich besser. Gleichzeitig zeigte eine Subanalyse eine signifikante Reduktion eines neuen T2DM von 25 %, in Kombination (bei 14 %) mit einem SGLT2-H. um 27 % (19). Im Gegensatz zu den bisherigen MRAs hat die Substanz eine höhere Wirkkonzentration an Niere und Herz.

In der FINE-HEART Analyse wurden die 3 genannten Finerenon Studien gepoolt mit 18 991 Patienten (mittleres Alter 67 ±10 Jahre, 35 % Frauen). Es zeigte sich eine deutliche Senkung der Nierenendpunkte (HR 0.80) und der ­HI-Hospitalisation (HR 0.83). Der cv Tod wurde nicht signifikant gesenkt (20). Aktuell läuft bezüglich UACR-Verbesserung auch eine Studie bei Typ1-Diabetes (FINE-One).

GLP1-RA reduzieren die arteriosklerotischen Endpunkte und das Gewicht. Indikation: bei T2DM ± Atherosklerose, CKD bei zu hohen Bz-Werten, trotz SGLT2-H./Metformin (eGFR ≥ 30 ml/min/1.73m2);

GLP-1 RA eGFR >15ml/min/1.73m2, evtl. weitere Bz senkende Medikamente. Gewichtsreduktion bis 15 %, zusätzliche Senkung des cv Risikos und Senkung einer Albuminurie durch GLP-1 RA. Je höher das atherosklerotische Risiko und je adipöser ein Pa-tient, desto eher Gabe eines GLP1-RA (6).

Die im Sommer 2024 publizierte Flow Studie zeigte, dass Sema-glutid 1.0mg sc./Woche bei einer diabetischen CKD bei 3160 Pa-tienten mit einem RAAS-Hemmer den renalen Endpunkt hochsignifikant um 24 % gesenkt hat mit einer NNT von 20 in 3 Jahren (21). In einer am ERA-Kongress am 24.5.2024 vorgestellten Metaanalyse von 8 Studien inkl. FLOW mit GLP1-RA bei T2DM und CKD wurde bez. Nierenendpunkt eine Risikoreduktion von 18 % nachgewiesen.

Bei Herzkreislauferkrankungen mit Übergewicht resp. Adipositas ohne einen T2DM konnte mit Semaglutid 2,4mg sc./Woche die kardiovaskuläre Mortalität, die nichttödliche Myokardinfarkt- und die Schlaganfallrate gesenkt werden – (HR 0.80) (22). Der mittlere Gewichtsverlust betrug über 33 Monate 9.4 %. Bei einer HFpEF mit Adipositas ohne und mit T2DM zeigen sich unter Semaglutid 2.4 mg sc./Woche ebenfalls positive Resultate mit Verringerung der HI-Symptome und der körperlichen Einschränkung und Verbesserung der Bewegungsfunktion bei deutlichem Gewichtsverlust von im Mittel 13.3 % ohne T2DM resp. 9.8 % mit T2DM. Durch die Reduktion des Fettanteils kommt es u.a. zu einer Verbesserung der Entzündung (CRP-Abfall 42 resp. 43.5 %), des prothrombotischen und metabolischen Milieus. Auch die Hämodynamik wird günstig beeinflusst. GI-NW traten in 9.5 % auf (23,24).

Es gibt auch einen additiven Effekt bei der Kombination SGLT2- H. und GLP1-RA. In einer Kohortenstudie war die Kombination aus GLP1-Rezeptor-Agonist/SGLT-2-Inhibitor im Vergleich zu beiden Arzneimittelklassen allein mit einem geringeren Risiko für schwerwiegende ­kardiovaskuläre Ereignisse und schwerwiegende renale Ereignisse verbunden (25). Bei Patienten mit T2DM und zumindest mässig erhöhter Albuminurie hat eine Kombinationsbehandlung von SGLT2i, GLP-1 RA und ns-MRA das Potenzial relevante Verbesserungen beim kardio-vaskulären und renalen ereignisfreien Überleben und beim Gesamtüberleben zu erzielen: Mace Reduktion für schwere cv Ereignisse (HR 0.65), HI-Hospitalisationen (HR 0.45), Verlangsamung Fortschreiten CKD (HR 0.42) (26). Die besprochenen neuen Medikamente wirken positiv auf den Metabolismus, den Entzündungszustand, den oxidativen Stress, die Insulinresistenz und die vaskuläre Dysfunktion (27, 28). In Zukunft werden noch mehrere weitere Substanzen (u.a. Tirzepatid ein dualer Agonist an GIP- und GLP-1-Rezeptoren) oder Alternativen dazu kommen. Die soeben publizierte SUMMIT-Studie ergab, dass Tirzepatid das Risiko des primären Endpunkts – einer Kombination aus Tod durch kardiovaskuläre Ursachen oder einer sich verschlimmernden HI – im Vergleich zu Placebo um 38 % reduzierte. Der Effekt wurde durch eine Verringerung der Verschlechterung der HI (HR 0,54) angetrieben, die als solche definiert wurde, die einen Krankenhausaufenthalt oder eine dringende intravenöse medikamentöse Therapie erfordern. Tirzepatid hatte auch signifikante Auswirkungen auf den Gesundheitszustand, die Belastungstoleranz und auf systemische Entzündungen. Diese hoch aktuelle Studie zeigt den kardiovaskulären Nutzen von Tirzepatid bei Patienten mit HFpEF und Adipositas (29).

Durch diese drei neuen Substanzen (ein SGLT2-H., ein ns-MRA und ein GLP-1 RA) kann beim kardio-renalen-metabolischen Syndrom eine hocheffektive, evidenzbasierte, multidisziplinäre, personenzentrierte Therapie nach den neuen Guidelines durchgeführt werden; waren doch bisher 1/3 aller Todesfälle in den USA auf ein CKM-Syndrom zurückzuführen. Bei unserem Pa-tienten sind, trotz des hohen cv Risikos mit einem CKM-Syndrom Stadium 4, aktuell die Kriterien für einen GLP1-RA nicht gegeben – gut eingestellter T2DM und BMI < 27 kg/m2.

Copyright Aerzteverlag medinfo AG

Zweitabdruck aus info@herz+gefäss 05/2024

In diesem Beitrag möchten wir nach einer kurzen Einleitung die Pathophysiologie und eine Definitions-Präzisierung des Eisenmangels besprechen, dies allgemein und bei der Herzinsuffizienz (HI). Zudem werden wir eine kurze Literaturübersicht zur intravenösen Eisentherapie bei der HI wiedergeben. Die Diagnosekriterien des Eisenmangels bei kardiovaskulären Erkrankungen stehen nicht final fest. In einem weiteren Abschnitt wird die Frage behandelt: «Besser keine Eisensubstitution unter einem SGLT2-Hemmer?» Das Thema des Eisenmangels ist bei der Betreuung von HI-Patienten in der hausärztlichen und kardiologischen Sprechstunde wichtig.

In this article, after a brief introduction, we would like to discuss the pathophysiology and a definitional specification of iron deficiency, both in general and in heart failure (HF). We will also provide a brief literature review on intravenous iron therapy in HI. The diagnostic criteria for iron deficiency in cardiovascular disease have not been finalised. In a further section the question will be addressed: ‘Is it better not to use iron substitution with an SGLT2 inhibitor?’ The topic of iron deficiency is important in the care of HI patients in GP and cardiological consultations.
Key words: Heart failure, iron deficiency, ferritin, transferrin saturation, intravenous iron, SGLT2-Inhibitor and iron

Einleitung, Grundlagen

Die Herzinsuffizienz (HI) ist eine chronische Erkrankung, von der schätzungsweise 1 bis 2 % der Weltbevölkerung und bis zu 10 % der Patienten ab 65 Jahren betroffen sind. Bei Patienten mit HI hat ein Eisenmangel eine geschätzte Prävalenz von 30–83%, oft ohne begleitende Anämie. Der Eisenmangel ist die häufigste Mangelerkrankung der Menschen und weltweit die häufigste Ursache einer Anämie. Eisen ist essentiell für die Funktion von: Hämoglobin, Myoglobin, Mitochondrien, Immunsystem, Enzymen und Hormonen. Ein Eisenmangel verstärkt die HI-Symptome, erhöht die HI-Hospitalisationsrate, verschlechtert die Nierenfunktion und die Gesamtmortalität; dies mit und ohne begleitende Anämie. Letztere tritt mit einer Verzögerung von 6-8 Wochen in 30-50% der Patienten mit ­Eisenmangel auf (1-3).

Diagnose/Differentialdiagnose:

Die Diagnosestellung und Therapie eines Eisenmangels bei einer HI sind leider im Alltag immer noch selten. Nach einer retrospektiven Studie im Jahre 2019 wurden bei 10 381 Klinikeinweisungen wegen HI (HFrEF, HFpEF) nur 158 Patienten bez. Eisenmangel abgeklärt: davon 109x Eisenmangel nach Leitlinien und letztendlich 23 Patienten intravenös behandelt (3). Im Schwedischen HI-Register wurde diese Untersuchung 2021 bei 21 496 Patienten nur bei ¼ der Patienten durchgeführt, von diesen hatte ca. 50 % einen Eisenmangel; nur 1 von 5 erhielt eine Substitution (4).

Neben einem Diff.-Blutbild mit Hb, Hkt, inkl. Ec-Indizes (MCV, MCH, MCHC), dem Serum-Ferritin und der Transferrinsättigung (TSAT), gehört ein CRP zur primären Abklärung. Bei einer Anämie können zusätzlich die Retikulozytenzahl, die RDW (Ec-Verteilungsbreite) sowie das Ret-Hb bestimmt werden. Die RDW kann zusammen mit dem MCV zur DD der Anämie genutzt werden: Eisenmangelanämie (MCV↓, RDW↑). Das Ret-Hb ist ein früher Marker eines funktionellen Eisenmangels. Bei Unklarheit kann die Bestimmung des Transferrin-Rezeptors (sTfR) bestimmt werden (Tab. 1) – vgl. Onlineversion des Artikels.

Primär ist diese hyporegenerative Anämie normochrom, normozytär, später bei defizienter Erythropoese hypochrom, mikrozytär (MCV, MCH). Die Retikulozyten sind vermindert. Zusätzlich findet man als Ausdruck einer ineffektiven Erythropoese eine Anisozytose (RDW), eine Poikilozytose und Anulozyten. Evtl. kein Eisen im Knochenmark. Das Serumferritin ist bei der Eisenmangelanämie erniedrigt – vgl. dazu funktionellen und absoluten Eisenmangel.

Zur DD einer hyporegenerativen Anämie bedarf es weiterer Laborparameter wie: Kreatinin, e-GFR, Leberwerte, Vit. B12 mit Holo-Transcobalamin und Folsäure (makrozytäre hyperchrome Anämie: MCV↑, MCH n -↑, RDW↑). Sind diese Vitamine normal oder erhöht, so bedarf es einer hämatologischen Abklärung (Myelodysplastisches Syndrom, schwerer Leberschaden). Sind die Ec-Indizes, Ferritin, Vit.B12 u. Folsäure normal, so ist die DD gross: renale Anämie bei CKD, Anämie bei chron. Erkrankungen (ACD), Knochenmarkserkrankungen, Leukämie, Multiples Myelom, Lymphom, Tumoranämie, endokrine Störungen, Leberleiden.

Tabelle 1 vermittelt die verschiedenen wichtigen Labor-Parameter, welche bei der Frage nach einer Eisenstoffwechselstörung primär abgeklärt werden. Dafür sollte die Blutentnahme morgens nüchtern durchgeführt werden, kann doch eine Nahrungsaufnahme kurzfristig die Transferrinsättigung (TSAT) erhöhen. Auch sollte man diese Parameter nicht während einer akuten Erkrankung bestimmen, so könnte die TSAT falsch tief sein.

Bei einer hyperregenerativen Anämie mit erhöhten Retikulozyten muss primär eine Hämolyse (LDH↑, ­indirektes Bilirubin↑, Haptoglobin↓) und eine akute Blutungsanämie ausgeschlossen werden. Man findet diese auch in einer Therapie-Erholungsphase. Die Anamnese ist auch hier besonders wichtig. Man unterscheidet einen funktionellen von einem absoluten Eisenmangel – vgl. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/eisenmangel-und-eisenmangelanaemie/@@guideline/html/index.html

Funktioneller Eisenmangel: Die Eisenreserve des Körpers ist hier nicht aufgebraucht, aber die Freisetzung des Eisens aus dem Speicher ist beeinträchtigt.

Einen solchen findet man bei Patienten mit Infektionen, chronischen Entzündungen, autoimmunen Erkrankungen, CKD, Leberleiden, fortgeschrittenen Tumorleiden, Alkoholexzess = Anämie bei chronischen Erkrankungen (ACD). Diese ist bei einem Teil der Patienten hypochrom, oft jedoch normochrom, normozytär ohne Anisozytose (MCV+MCH normal, RDW normal). Die Ursache ist multifaktoriell und führt zu einer verminderten Erythrozytenproduktion, d. h. die Zahl der Retikulozyten ist niedrig. Zytokine (Interleukin 1, TNF-α, γ-Interferon) werden im Rahmen chronischer Erkrankungen verstärkt freigesetzt und führen zur reduzierten Empfindlichkeit der Erythropoesevorläuferzellen auf Erythropoetin.

Da bei einer Herzinsuffizienz (HI) eine systemische Entzündung besteht, wird vor allem durch Interleukin-6 vermehrt Hepcidin in der Leber gebildet. Dies bewirkt eine Eisenresorptionsstörung im Duodenum und oberen Jejunum durch eine blockierte Freisetzung aus den Enterozyten und den retikulo-endothelialen Makrophagen – «Hepcidin-Block» – z.B. aus Leber und Milz. Kann die Entzündung gemildert werden, so wird im Serum Hepcidin und Ferritin wieder gesenkt. Dies führt zu einer Erhöhung des bioreaktiven zytosolischen Fe2+ und einer Verbesserung des funktionellen Eisenmangels. Es besteht dabei keine Erythropoetin-Resistenz und eine Eisensubstitution ist nicht erforderlich. Diese Eisenverteilungsstörung bewirkt trotz ausreichendem Depoteisen einen Eisenmangel an der erythropoetischen Vorläuferzelle.

Ferritin ist ein Akutphasen-Protein und kann bei Infekten bzw. einer akuten oder chronischen Erkrankung mit Entzündung (hsCRP↑), CKD, HI, Lebererkrankung, Alkohol-Exzess, Krebs pseudonormal bis erhöht sein, obwohl die Eisenspeicher vermindert bis leer sind. Ferritinwerte > 300ug/l schliessen auch bei einer chronischen Entzündung einen Eisenmangel aus. Bei akuten und chronischen Entzündungen kann die Transferrinsättigung trotz normaler Eisenspeicher erniedrigt sein. Der sTfR, der lösliche Transferrinrezeptor, hat eine der Transferrinsättigung (TSAT,TfS) vergleichbare diagnostische Wertigkeit, ist aber im Unterschied zur TfS auch bei der ACD ein Indikator des Funktionseisens, da er nicht durch eine Entzündung beeinflusst wird. Besteht bei der ACD ein Mangel an Funktionseisen, so ist der sTfR erhöht; ebenso bei einer gesteigerten Erythropoese.

Ein funktioneller Eisenmangel reagiert auf eine intravenöse Eisen (Fe³+)-Substitution; nicht aber auf eine orale Substitution (1, 2).

Absoluter Eisenmangel: Die Eisenreserve des Körpers ist aufgebraucht. Dies findet man u.a. bei einer okkulten GI-Blutung unter Plättchenhemmern oder Antikoagulanzien; einer langen Einnahme eines Protonenhemmers/Antazida – die Eisen-Resorption ist durch den pH-Anstieg gestört; chronisch hoher Schwarztee- oder Kaffee-Konsum – die Polyphenole hemmen die Resorption im Duodenum; Kalziumantagonisten – blockieren die Transportkanäle in den Membranen von Enterozyten; Eisenmangel in der Ernährung (kein Fleisch, viel Soja u.a.) und gastrointestinale Neoplasien mit Sickerblutungen (1,2). Hepcidin wird herunterreguliert und der Transferrin-Rezeptor 1 (transmembranöses Transportprotein für Transferrin) hochreguliert, um die Eisenaufnahme in eine Zelle zu erleichtern; gleichzeitig wird Ferritin abgebaut, wodurch sequestriertes Eisen aus intrazellulären Speichern freigesetzt wird. Niedriges Hepcidin und Ferritin und hohe Spiegel des Transferrins und Transferrin-Receptor 1 (TfR1) bei einer tiefen Transferrinsättigung (TSAT) im zirkulierenden Blut werden als verlässliche Parameter für einen Eisenmangel angesehen (Tab. 1). Ein Ferritinwert <15ug/l bestätigt den totalen Eisenmangel. Es besteht eine mikrozytäre hypochrome Anämie (MCV↓, MCH↓), die Erythropoese ist hypoproliferativ mit tiefen Retikulozyten.

Beim absoluten Eisenmangel kann eine Verbesserung durch eine orale (Fe²+)- oder intravenösen Eisen (Fe³+)- Substitution erfolgen, wobei letztere deutlich rascher wirksam ist. Die Resorptionsrate bei oralen Fe²+-Salzen beträgt lediglich 10%. Oral wird bei einer einmal täglichen Einnahme ≥60mg/die, diese nüchtern alle 2 Tage empfohlen, dies wegen kurzfristigem Hepcidin-Anstieg/Abfall. Eine gleichzeitige Einnahme von Vitamin C (Orangensaft) fördert, eine gleichzeitige Kalziumtablette verzögert die Resorption. Auch dürfen nicht zeitgleich Kaffee, Tee, Milch, Antazida, Oxalate und Phosphate eingenommen werden.

Eine orale Eisensubstitution ist bei einer HI mit einer LV-EF ≤50% wegen erwähnter Mechanismen und dem funktionellen Eisenmangel nach der sehr kleinen IRON-HF Studie betreffend Leistungsverbesserung nicht effektiv. Die intravenöse Eisenzufuhr ist bei der Verbesserung der Funktionsfähigkeit (VO2max) überlegen. Die Korrektur der Anämie schien jedoch zwischen der Eisengabe in Tablettenform und der iv. Eisengabe ähnlich zu sein (5). In der IRONOUT-HF Studie – der einzigen grossen randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit HFrEF und Eisenmangel – verbesserte orales Eisenpolysaccharid die körperliche Leistungsfähigkeit nicht und erreichte in dieser Publikation bei der Mehrheit der Patienten über 16 Wochen keine Eisenrepletion (6). Bei einem funktionellen Eisenmangel wird oral aufgenommenes Eisen sehr langsam resorbiert, da es durch den «Hepcidinblock» abgefangen wird, bevor es an die Zielorgane gelangt. Eine optimale Therapie-Antwort auf eine orale Gabe liegt vor bei: Anstieg der Transferrinsättigung, der Retikulozyten und der sTfR, dann Zunahme des Hb-Werts, dann Normalisierung des Ferritins (>100ug/l).

Klinik

Neben einer Herzinsuffizienz haben Schwangere, Hochleistungssportler und alte Leute häufig einen Eisenmangel. Anamnestisch spielen bei Letzteren mögliche Blutungen die wichtigste Rolle. Weitere Möglichkeiten sind die Ernährung, gewisse Medikamente, Alkoholismus, Infekte und verschiedene chron. Erkrankungen. Klinisch kommt es bei einem Eisenmangel zu multiplen Symptomen wie z.B. Müdigkeit, Abgeschlagenheit, Dyspnoe, Infektanfälligkeit, Schwindel, Kopfschmerzen, Schlafstörung, Depression. Ein Eisenmangel ist prognostisch ungünstig, dies unabhängig von einer Anämie, und führt zu einer schlechten Lebensqualität.

Aktuelle Guidelines

Gemäss den ESC HI-Guidelines 2021 besteht ein Eisenmangel bei einer HI bei einem Ferritin <100ug/l oder einem Ferritin von 100-299ug/l und einer Transferrin Sättigung <20%. Bei einem Infekt mit erhöhtem CRP ist das Ferritin als Akut-Phasenprotein, wie bereits erläutert, erhöht und die Aussage betreffend Ferritin somit eingeschränkt. Bei HI-Patienten sollte nach den Leitlinien eine regelmässige Kontrolle (alle 2-3 Monate) auf das Vorliegen eines potenziellen Eisenmangels und einer Anämie erfolgen (IC-Indikation) (7). Dieses Screening (Blutbild, Serumferritin, TSAT) sollte bei einer HI auch vor nicht kardialen Eingriffen durchgeführt werden (Tab. 1).

Die iv. Eisen-Therapie hat nach den 2023 Focused Update ESC HI-Guidelines bei der symptomatischen HI (LVEF <50%) mit Eisenmangel zur Verbesserung der Symptome und Erhöhung der Lebensqualität neu eine IA-Indikation (8). Eine iv.-Eisen(III)-Carboxymaltose (FCM) oder Eisen(III)-Derisomaltose (FDI) Therapie bei symptomatischen Patienten mit HFrEF und HFmrEF sowie Eisenmangel sollte in Betracht gezogen werden, um das Risiko einer HI-Hospitalisation zu verringern (IIa A) (8).

Die Transferrinsättigung (TSAT, TfS), ein Marker für Eisenmangel, spiegelt sowohl die Serumkonzentrationen von Eisen als auch von Transferrin wider. TSAT ist anfällig für Veränderungen in jedem dieser Biomarker. Kürzlich publizierte Daten legen allerdings nahe, dass gerade Patienten mit einer chronischen HI oft niedrige Transferrin- und Serumeisenwerte haben, obwohl die TSAT >20% und das Serumferritin >100ng/ml betragen. Solche Patienten haben eine hohe Prävalenz einer Anämie und eine schlechte Prognose und könnten an Eisenmangel leiden, sind aber derzeit von klinischen Studien zur Eisenergänzung ausgeschlossen (9). Die Diagnosekriterien des Eisenmangels bei kardiovaskulären Erkrankungen stehen nicht final fest; im klinischen Alltag sind diese brauchbar, jedoch noch nicht perfekt (10).

Nach einer aktuellen Arbeit im EHJ nimmt das Herz Eisen aus intravenöser Eisencarboxymatose (FCM) über einen nicht der Regel entsprechenden neuen Weg auf, der unabhängig von retikuloendothelialen Makrophagen ist. Diese myokardiale Akkumulation von nicht-transferringebundenem Eisen ist möglicherweise klinisch relevant. Die Persistenz des Eisens im Myokard und in labiler Form birgt die Gefahr, dass wiederholte Gaben zu einer kumulativen Anreicherung und Toxizität führen (11).

Neudefinition Eisenmangel bei HI

In einer lesenswerten Publikation von M. Packer im Circulation Mai 2024 wird die bisherige Definition eines Eisenmangels in den Guidelines von internationalen Experten unter Beteiligung der Charité in Berlin hinterfragt. Die Autoren fordern: «Die aktuelle auf Ferritinkonzentration beruhende Definition eines Eisenmangels bei HI-Patienten aufzugeben und durch eine auf der Hypoferrämie (TSAT <20%) basierenden Definition zu ersetzen». Der Grund ist der erwähnte funktionelle Eisenmangel durch die systemische Entzündung und der erhöhte zentralvenöse Druck bei einer HI, welche das Hepcidin in der Leber erhöhen und dadurch die Eisenfreisetzung hemmen. Ferritin wird, wie erwähnt, bei einer Entzündung vermehrt synthetisiert und freigesetzt; die Synthese von Tranferrinrezeptoren gehemmt. So werden nach den Autoren oft Ferritinwerte beobachtet, welche im Normbereich zwischen 20 -300ug/l liegen. So würde dann ohne die Berücksichtigung der TSAT nach der aktuellen Definition in den ESC-HI-Guidelines fälschlicherweise keine Eisentherapie veranlasst werden. «Die hypoferrämischen Patienten mit einer TSAT <20% haben in der Regel auch in einer Knochenmarks-Untersuchung einen Eisenmangel; nach intravenöser Eisentherapie verbessert sich ihre funktionelle Kapazität und das Risiko eines cv Ereignisses sinkt beträchtlich» (12). Bei einer TSAT >20% und einem Serumferritin von 20-100mg/l besteht eine gute Prognose ohne Eisenersatztherapie. Eine solche wäre dann ungünstig – proinflammatorische Wirkung, Förderung eines Tu-Wachstums. Daher schlagen die Autoren vor, die derzeitige auf Ferritin basierende Definition von Eisenmangel bei HI aufzugeben und eine auf Hypoferrämie (TSAT< 20%) basierende Definition zu übernehmen.

Studien zur iv.-Eisen-Therapie bei einer chronischen Herzinsuffizienz

Seit 2009 wurden insgesamt zehn unterschiedliche Studien und zwei Metaanalysen zur Eisentherapie bei HI publiziert. Die in den letzten Jahren publizierten Doppelblinden Placebo-kontrollierten Studien: CONFIRM-HF (13), AFFIRM-AHF (14) und zwei Metaanalysen 2018 u. 2023 (15,16) ergaben durch eine konsequente iv. Eisencarboxymaltose (FCM) Therapie einen besseren Outcome bei HI-Patienten (HFrEF, HFmrEF) mit Eisenmangel. In der grossen AFFIRM-AHF Studie (RCT) mit 1082 Patienten nach einer akuten HI-Episode konnten bei einer LVEF <50% durch eine solche Therapie die HI-Hospitalisationsrate und der cv-Tod über 52 Wochen nicht ganz signifikant um 21% gesenkt werden, NNT von 7. Betrachtet man die Endpunkte einzeln, wird offensichtlich, dass sich die Eisengabe alleinig auf die HI bedingte Hospitalisierungsrate ausgewirkt hat, das Risiko für eine Klinikeinweisung war unter der Therapie um 26% signifikant geringer (RR: 0,74; p=0,013). Auf die kardiovaskuläre Mortalität hatte die Eisengabe vs. Placebo keinen Einfluss (14).

Bei einem breiten Spektrum von 1137 älteren Patienten (median 73j.) mit HI in der IRONMAN-Studie (17) mit einer LVEF ≤45%, einem Eisenmangel (TSAT <20%, Serumferritin <100ug/l) und einem Hb unter dem Normwert von 13g/dl bei Frauen resp. 14g/dl bei Männern war die wiederholte iv. Verabreichung von Eisen³+-Derisomaltose (FDI) mit einem geringeren Risiko von Krankenhaus-einweisungen wegen HI und einer Leistungssteigerung über 2.7 Jahre verbunden, ohne dass die cv Todesrate oder der Gesamttod signifikant zurückging. Die Hazard Ratio für den kardiovaskulären Tod (0,86; 95 % CI, 0,67 bis 1,10) war ähnlich hoch wie die HR in der negativ ausgefallenen HEART-FID, der bisher grössten iv. Eisengabe Studie. Bei 3065 ambulanten Patienten mit HI mit reduzierter Auswurffraktion von ≤40% und einem Eisenmangel (nach Guidelines) und einer HI-Hospitalisation in den vergangenen 12 Monaten oder ein erhöhtes NT-pro-BNP zeigte letztere keinen offensichtlichen Unterschied zwischen Eisencarboxymaltose und Placebo in Bezug auf den primären Endpunkt: Tod, Klinikaufenthalten wegen HI oder einer Veränderung im 6-Minuten-Gehtest. Die durchschnittliche TSAT betrug 23.9% (18).

Eine aktuelle Metaanalyse aus: HEART-FID, CONFIRM und AFFIRM-AHF ergab bezüglich cv Tod und cv Hospitalisation zwar eine Risikoreduktion von 14% (HR 0.86), dies jedoch getrieben durch die Klinikeinweisungen, ohne erkennbare Auswirkungen auf die Sterblichkeit. In einer Subanalyse zeigte eine TSAT <15% einen deutlich vorhersehbaren Nutzen einer Eisensubstitution mit FCM. Die Risikoreduktion für den cv Tod oder die Hospitalisation betrug hier 28%. Potenziell ungünstige Auswirkungen bei Patienten mit einem TSAT-Wert von ≥24 % (19).

In der ersten HFpEF Studie mit Eisenmangel: FAIR-HFpEF, bei älteren Patienten mit einer HFpEF ( ≥50%) verbesserte die intravenöse FCM-Therapie die 6-Minuten-Gehstrecke (+49m) und war mit weniger schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen verbunden. Die Studie war jedoch wegen der kleinen Teilnehmerzahl (n=39) nicht aussagekräftig genug, um Auswirkungen auf die Symptome oder die Lebensqualität festzustellen oder zu widerlegen. Die Gründe für die positiven Wirkungen der intravenösen Verabreichung von Eisen sind etwas klarer geworden und gehen weit über die Eisenversorgung bei der Erythropoese hinaus (20). Der potenzielle Nutzen von intravenösem Eisen bei HFpEF mit einem Eisenmangel sollte in einer grösseren Kohorte weiter untersucht werden.

Bei einer iv.-Eisentherapie ist zu beachten: cave Flush bei zu schneller iv.-Gabe, akute Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp (anaphylaktische Reaktion), Betreuung und Nachbetreuung (mind. 30 Min.) des Patienten; Abwägung Risiko-Nutzen einer Infusionstherapie. Dosierung je nach Hb und Körpergewicht.

Einsatz von SGLT2-H. bei einer iv. Eisentherapie

In einer Arbeit von M. Packer im JACC Januar 2023 wird die Interaktion der iv. Eisengabe (Fe³+) mit der gleichzeitigen Gabe eines SGLT2-Hemmers kritisch hinterfragt (21). Es werden im Artikel zwei Hypothesen diskutiert: die «zytosolische Eisenmangel Hypothese» und die «zytosolische Eisenauffüllungs Hypothese». Bei Letzterer bewirken SGLT2-H. über den Sirtuin-1-Signalweg und über eine Reduktion der Entzündung einen Abfall von Ferritin, Hepcidin in den Hepatozyten und Makrophagen und einen Anstieg von Erythropoetin und der Transferrinrezeptoren unabhängig von der Erythropoese. Der Autor geht davon aus, dass die Eisen-Biomarker Veränderungen unter SGLT2-H. keinen intrazellulären Eisenmangel anzeigen. Das Eisen 2+ ist im Zytosol nach seiner Überlegung erhöht, mit einer erhöhten Nutzung, erhaltener Erythropoese und erhaltener Kardioprotektion verbunden.

Bei einer HI werden auch der renale Sympathikus, Angiotensin II, Neprilysin und die α-Receptoren aktiviert. Dies führt zu einer Expression von NHE3 – NHE3 ist ein Na+/H+-Antiporter 3, dies ist ein Membrantransportprotein, welches im Darm und im proximalen Tubulus der Niere vorkommt und durch den Protonentransport den pH-Wert in den Zellen reguliert (Abb. 1).

Eine weitere Expression bei einer HI ist SGLT2. Dieses führt zu einer Natrium- und Wasserretention mit Anstieg des Volumens im Interstitium und Plasma. Dies wiederum verschlechtert die HI. SGLT2-H. blockieren nach M. Packer den renalen Sympathikus und die Expression von NHE3 und SGLT2 (22).

SGLT2-Hemmer vermindern die Entzündung und die Fibrose, senken den oxidativen Stress; sie sind organoprotektiv. Sie erhöhen neben dem Erythropoetin auch die Erythrozytose (Hkt↑) mit einem Anstieg der O2-Freisetzung, die Gluconeogenese und die Fettsäure Oxidation. Diese Mechanismen führen über die Sauerstofferhöhung und die Synthese von Ketonkörpern zu einer erhöhten ATP-Produktion in den Mitochondrien der Kardiozyten und Nierenzellen. Bekannte osmotische Diurese (Potenzierung der Schleifendiuretika) mit Abnahme des Plasmavolumens und die erwähnte direkte kardioprotektive Wirkung mit Verbesserung der Dyspnoe; Senkung der Harnsäure (22) (Abb. 2).

Nach klinischen Daten der DAPA-HF wird diese «zytosolische Eisenauffüllungs Hypothese» favorisiert. «Die intravenöse Eisentherapie könnte daher unnötig und theoretisch schädlich (Entzündung/ Ferroptose) sein, bei HI-Patienten, welche unter SGLT2-H. Eisendefizient erscheinen». Weiter Studien zu dieser Kombinationstherapie sind daher nach dem Autor notwendig, bevor eine solche breit empfohlen wird (22,23). So hatten in der IRONMAN Studie lediglich 3%, in der bez. primärem Endpunkt negativen grossen HEART-FID Studie 7.7% einen SGLT2-H (24,25). Bisherige Daten deuten nicht daraufhin, dass ein zugrunde liegender Eisenmangel den grossen Nutzen dieser Medikamentenklasse beeinträchtigt.
Eisenmangel war bei DAPA-HF in einer post hoc Analyse häufig (43,7%) und mit schlechteren Ergebnissen verbunden. Dapagliflozin schien den Eisenverbrauch zu erhöhen, verbesserte jedoch die Ergebnisse, unabhängig vom Eisenstatus zu Studienbeginn. TSAT, Ferritin und Hepcidin wurden reduziert und die Gesamteisenbindungskapazität und der lösliche Transferrinrezeptor mit Dapagliflozin im Vergleich zu Placebo erhöht. Die Wirkung von Dapagliflozin auf den primären Endpunkt war bei Patienten mit Eisenmangel im Vergleich zu Patienten mit genügend Eisen konsistent (Hazard Ratio, 0,74). Ähnliche Ergebnisse wurden für kardiovaskuläre Todesfälle, Krankenhausaufenthalte bei HI und Gesamtmortalität beobachtet (23). Die Feststellung eines konsistenten Nutzens von Dapagliflozin bedeutet, dass ein vorbestehender absoluter Eisenmangel nicht als Hindernis für den Beginn der Behandlung mit Dapagliflozin oder die Entwicklung eines absoluten Eisenmangels während der Behandlung, nicht als Grund für ein Absetzen der Behandlung angesehen werden sollte. Diese Studien-Beobachtungen erhöhen das Potenzial für eine therapeutische Synergie zwischen Eisenauffüllung und SGLT2-Hemmung bei Patienten mit HFrEF/HFmrEF nicht nur um Eisenmangel zu vermeiden, sondern vielleicht auch um eine Anämie zu behandeln. Zur definitiven Beurteilung dieser Interaktion sind weitere Studien erforderlich.

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Der Einsatz moderner Antidiabetika mit Senkung des HbA1c erstreckt sich heute über verschiedene Erkrankungen: Neben dem Diabetes mellitus Typ 2, werden diese mit und ohne T2DM auch bei kardiovaskulären- und bei renalen-Erkrankungen (CKD) und bei der Adipositas erfolgreich zur Organprotektion und zur Senkung der Mortalität eingesetzt. Auch bei einer Lebersteatose gibt es positive Resultate. Daher findet man in den entsprechenden aktuellen internationalen Leitlinien diese beiden Medikamentenklassen bei Patienten mit entsprechendem Risikoprofil. SGLT2-Hemmer bieten insbesondere bei der Herzinsuffizienz (HI) und bei der CKD deutliche Vorteile, während GLP-1 RA besonders effektiv bei der Reduktion von ischämischen Ereignissen und einer Gewichtsreduktion sind; mit Verbesserung der Stoffwechselparameter. Nach einer soeben publizierten Studie sind sie aber auch bei einem T2DM mit einer CKD bezüglich renaler und kardialer Endpunkte hoch effektiv.

The use of modern antidiabetic drugs with lowering of HbA1c now covers various diseases: In addition to type 2 diabetes mellitus, they are also used successfully with and without T2DM for cardiovascular and renal diseases (CKD) and obesity to protect organs and reduce mortality. There are also positive results in liver steatosis. For this reason, the relevant current international guidelines include these two drug classes for patients with a corresponding risk profile. SGLT2 inhibitors offer particular benefits in heart failure (HF) and CKD, while GLP-1 RAs are particularly effective in reducing ischemic events and weight loss, with improvement in metabolic parameters. However, according to a recently published study, they are also highly effective in T2DM with CKD in terms of renal and cardiac endpoints.
Key words: Type 2 diabetes, cardiovascular and renal diseases, SGLT-2 Inhibitors, GLP-1 RA

Wir haben in dieser Zeitschrift seit September 2023 in verschiedenen Publikationen über den Einsatz der beiden modernen Antidiabetika bei der Herzinsuffizienz (HI), bei kardiovaskulären (cv) Erkrankungen und Diabetes Typ 2 (T2DM), bei der chronischen Niereninsuffizienz (CKD), bei der Lebersteatose und bei der Adipositas berichtet (1-5). Nun möchten wir noch eine kurze Gegenüberstellung vornehmen. Diese beiden Substanzklassen sind in den aktuellen internationalen diabetologischen, kardialen und nephrologischen Guidelines in der Therapie bei den entsprechenden Erkrankungen oder bei einem entsprechenden Risikoprofil klar verankert (6-8). Multiple Subanalysen zeigen die Anwendbarkeit beider Substanzen u.a. auch bei niedrigem Blutdruck, Komedikation und Vorhofflimmern.

Einsatz in der kardiovaskulären und renalen Prävention und Therapie

SGLT2-Inhibitoren, wie Empa- u. Dapagliflozin, als auch GLP-1 RA, wie u.a. Semaglutid, reduzieren in diversen grossen Studien die jeweiligen MACE-Endpunkte. Diese zeigen signifikante protektive Einflüsse auf einen nicht letalen Myokardinfarkt, nicht letalen Schlaganfall (GLP-1 RA in SELECT (9)), eine Hospitalisierung wegen Herzinsuffizienz (HI), und auf kombinierte Nieren-Endpunkte. Es kommt zu einer Senkung der cv Todesrate. In den aktuellen ESC-Guidelines «Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Diabetes» heisst es: «Basierend auf den Studien-Ergebnissen sind GLP-1 RAs zusammen mit den SGLT2-H. eine bevorzugte glukosesenkende Therapie für Patienten mit einem Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM) und atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankung (ASCVD), unabhängig von Überlegungen zur Glukosekontrolle und unabhängig von der Hintergrundanwendung von Metformin. Bei Patienten mit T2DM ohne ASCVD oder schwerer Zielorgan Schädigung, aber mit einem berechneten 10-Jahres-CVD-Risiko ≥10% im SCORE2-Diabetes-Algorithmus kann eine Behandlung mit GLP-1 RAs und/oder SGLT2-H. unabhängig von Überlegungen zur Glukosekontrolle in Betracht gezogen werden, um das kardiovaskuläre Risiko zu verringern» (7). Nach der soeben publizierten FLOW-Studie verringert Semaglutid bei Patienten mit T2DM und einer CKD das Risiko klinisch wichtiger Nierenschäden und des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen (10). Am ERA-Kongress 05/2024 wurde gleichzeitig eine neue Metaanalyse mit 8 GLP-1 RA-Studien (inkl. FLOW) präsentiert. Es zeigte sich dabei ein «composite kidney oucome mit einer HR von 0.82 (11).

Vorteile und Anwendungsgebiete der SGLT2-Inhibitoren

SGLT2-Hemmer haben mäßige Vorteile bei einem T2DM bei schwerwiegenden atherosklerotischen unerwünschten kardiovaskulären Ereignissen, die auf Patienten mit etablierten atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) beschränkt zu sein scheinen. Sie haben jedoch deutliche Vorteile bei der Reduzierung von Krankenhausaufenthalten wegen HI (bis 30%) und des cv Todes mit und ohne T2DM und des Fortschreitens von Nierenerkrankungen, unabhängig von bestehenden ASCVD oder einer HI in der Vorgeschichte (12-15). Bei der HI mit reduzierter Ejektionsfraktion liegen nur überzeugende Daten für SGLT2-H. vor (IA). Die günstige Beeinflussung der cv Endpunkte über das gesamte Spektrum der Ejektionsfraktion ist erstaunlich, liegen doch bei HFpEF und HFrEF unterschiedliche Pathomechanismen zugrunde.
SGLT2-H. reduzieren nach einer grossen neuen Metaanalyse das MACE-Risiko um 9% bei einem breiten Spektrum von Patienten, unabhängig von ASCVD, T2DM, CKD oder anderen wichtigen klinischen Merkmalen zu Studienbeginn. Diese Daten können dazu beitragen, SGLT2-H.-Therapien über das gesamte Spektrum von T2DM-Herz-Kreislauf-Nieren-Erkrankungen hinweg bei der individuellen korrekten Indikation konsequent zu verordnen (16). Nach einem akuten Myokardinfarkt mit erhöhtem Risiko für eine HI konnte mit Empagliflozin nach der EMPACT-MI Studie keine Risikoreduktion für eine Hospitalisation wegen HI oder bezüglich Gesamttod erreicht werden (17).

Vorteile und Anwendungsgebiete der GLP-1 RA

GLP-1 Rezeptor Agonisten reduzieren das Gewicht, verbessern den Blutzuckerspiegel, verringern cv Herz-Kreislauf-Ereignisse bei T2DM und haben zusätzliche kardioprotektive und nephroprotektive Wirkungen. Für die Verhinderung ischämischer Ereignisse gibt es für GLP-1 RA eine überzeugendere Evidenz. Bei einer atherosklerotischen cv Erkrankung mit einem T2DM u./od. Adipositas, wird ein GLP-1 RA (Semaglutid) bevorzugt (4,7). Bei erhaltener LV-Ejektionsfraktion verhindern beide Substanzklassen die Hospitalisierung wegen HI, aber nur GLP-1 RA verbessern die Symptome und die Leistungsfähigkeit. Semaglutid führt bei einer HFpEF bei Adipositas nach einem Jahr zu einer stärkeren Verringerung der mit der HI verbundenen Symptome und körperlichen Einschränkungen sowie zu einem größeren Gewichtsverlust als Placebo, STEP-HFpEF (18).

GLP-1 Agonisten sind vielversprechende Wirkstoffe, um das Risiko des Fortschreitens einer chronischen Lebererkrankung bei Patienten mit gleichzeitigem T2DM zu verringern (19). Nach der aktuellen FLOW-Studie verringert Semaglutid bei Patienten mit T2DM und einer CKD das Risiko klinisch wichtiger Nierenschäden und des Todes durch kardiovaskuläre Ursachen (10). Bei Patienten mit adipositasbedingter Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion und einem T2DM führte Semaglutid 2.4mg s.c. 1x wö nach 1 Jahr zu einer stärkeren Verringerung der Herzinsuffizienzsymptome und körperlichen Einschränkungen sowie zu einem größeren Gewichtsverlust als Placebo (20).
In der Tabelle 1 werden die unterschiedlichen Wirkungen, Studien, Indikationen, NW und weitere Details der beiden Medikamentenklassen zusammengefasst (Tab. 1)

Individuelle Therapieansätze und Kombinationen

Die bisherigen Ergebnisse sprechen für einen individuellen Einsatz der beiden Medikamentenklassen bei verschiedenen kardiovaskulären und nephrologischen Risiko-Patientengruppen mit und ohne T2DM. GLP-1 RA werden heute auch bei cv Erkrankungen und bei der Adipositas erfolgreich eingesetzt (Abb. 1). Die Limitatio bei den GLP-1 RA haben wir erwähnt (5). In einer aktuellen grossen Kohortenstudie mit 15 638 Patienten aus UK bei T2DM war die Kombination aus GLP-1 RA und SGLT-2 H. mit einem deutlich geringeren Risiko für die wichtigen cv Ereignisse und schwere Nierenereignisse im Vergleich zu einer der beiden Wirkstoffklassen allein assoziiert. Die kardiovaskulären Events wurden um 30%, die Nierenereignisse um 57% gesenkt. Verglichen mit dem SGLT2-H. war die Kombination mit einem 29% tieferen Risiko für cv Ereignisse assoziiert; schwere Nierenereignisse hatten ein breites Konfidenzintervall (HR 0,67, 0.32-1.41) (29).

In den neueren grossen GLP-1 RA Studien hatten bisher nur sehr wenig Patienten eine Kombination mit einem SGLT2-H. (3-15%), begann doch die Rekrutierung in die grossen Studien meist vor der Einführung des SGLT2-H. in die Guidelines. Daher bedarf es weiteren Studiendaten bei der Kombination beider Substanzen. Bei der unterschiedlichen Wirkungsweise wird der additive Effekt ws weiter bestätigt werden. GLP1-RA wirken u.a. antioxidativ und antientzündlich, sie hemmen auch die renale Fibrose (10). Über die Wirkungsweise der SGLT2-H. haben wir berichtet (1-5).
Vielversprechend ist auch der duale GLP-1/GIP-Agonist Tirzepatid bezüglich seiner Effekte bei Patienten mit Adipositas – unabhängig von T2DM (30). Outcome Daten werden bald erwartet.

Nach Absetzen dieser Agonisten kommt es wieder zu einer deutlichen Gewichtszunahme. Es bedarf daher immer auch einer nachhaltigen Änderung des Lebensstils wie in allen Guidelines an erster Stelle beschrieben.

Wir hoffen, Ihnen mit dieser kurzen Gegenüberstellung und den vielen Literaturangaben eine Hilfe beim Einsatz dieser beiden Medikamentenklassen im Praxisalltag zu geben. Das Lesen einzelner wichtiger Studien oder Guidelines ist oft sehr hilfreich.

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