Presentation du cas

Contexte

Il s’  agit d’  un patient de 59 ans, récemment diagnostiqué d’  une maladie de Waldenström. Il est référé dans un centre universitaire pour gestion d’  une diathèse hémorragique et suspicion d’  un syndrome d’  hyperviscosité avec indication à une plasmaphérèse. Les éléments en faveur d’  un syndrome d’  hyperviscosité comprenaient l’  hyperparaprotéinémie, l’  épistaxis et l’  engorgement des veines rétiniennes au fonds d’  œil. Concernant le traitement de la maladie de Waldenström le patient suit un schéma incluant le bortezomib (Velcade®) et dexaméthasone.

Anamnese

A l’  anamnèse, le patient ne reporte pas de symptômes en lien avec un syndrome d’  hyperviscosité, notamment pas de troubles visuels, signes neurologiques ou dyspnée. En revanche, il décrit l’  apparition d’  une épistaxis récidivant depuis environ 2–3 mois ainsi que des ecchymoses d’  apparition spontanée. Il n’  y a pas d’  autres signes d’  une diathèse hémorragique, notamment pas de méléna, hématurie ou saignement prolongé. A noter que le patient a eu une colectomie post-diverticulite en 2019, sans complication hémorragique dans les suites chirurgicales. Il n’  y a pas de pathologie hématologique connue dans la famille.

Status

Au niveau du status, on objective des hématomes aux niveaux des membres, d’  âges différents. Il n’  y a pas de pétéchies ni de purpura. L’  examen ORL ne retrouve pas de saignement. Le status cardiopulmonaire est sans particularité.

Examens Complémentaires

La fonction rénale est conservée, et aucun trouble électrolytique n’  est objectivé. L’  hémogramme retrouve une hémoglobine stable à 74 g/l, avec un hématocrite à 0.23 l/l, des réticulocytes à 17.8 G/l, et des thrombocytes à 126 G/l. Il n’  y a pas d’  éléments en faveur d’  un syndrome de lyse. L’  électrophorèse des protéines met en évidence des protéines totales à 99 g/l avec un pic d’  IgM à 70 g/l. Les tests de la crase démontrent une hémostase altérée avec TP 70 %, INR 1.2, aPTT 51 sec et temps de thrombine 15 sec. Le fibrinogène et les D-dimères sont dans la norme. Le dosage des facteurs de la coagulation retrouve une diminution de l’  activité du facteur VIII (FVIII) coagulant (29 %) et chromogénique, et du facteur von Willebrand (FVW) activé (17 %) et antigénique (20 %).

Diagnostic

Les analyses de coagulation mettent ainsi en évidence un déficit en FVIII et FVW. Le diagnostic différentiel se pose entre une maladie von Willebrand héréditaire et acquise. Au vu de l’  absence d’  antécédent de diathèse hémorragique, et du contexte hémato-oncologique, le diagnostic d’  un déficit acquis secondaire à la paraprotéinémie est suspecté. Le syndrome de l’  hyperviscosité est évoqué au vu d’  une IgM à 70 g/l, d’  une atteinte rétinienne et de l’  épistaxis.

Traitement

L’  indication à la plasmaphérèse, à but d’ épurer la paraprotéine IgM, est double: pour possible syndrome d’ hyperviscosité (niveau d’ évidence 1B) (1) et syndrome de von Willebrand acquise paranéoplasique. La mise en place de l’ accès vasculaire par cathéter de dialyse fémoral est encadrée par un traitement substitutif (Wilate® 3000 UI: FVW et FVIII avec un rapport 1 : 1). Il bénéficie de deux séances de plasmaphérèses avec anticoagulation loco-régionale par citrate et volume plasmatique échangé de 3900 ml par séance composé de 2 culots de plasma frais congelé et 3000 ml d’ albumine 5 % et 500 ml de NaCl 0.9 %.

Chronologie des événements

Après la première plasmaphérèse les protéines totales diminuent de 99 g/l à 79 g/l, puis à 56 g/l après la seconde plasmaphérèse. Les deux séances de plasmaphérèse conduisent également à une rapide réduction des IgM (de 70 g/l à 15 g/l) en raison de la distribution majoritairement intravasculaire des IgM (80 % intravasculaire) avec peu de phénomène de rebond après les traitements. Les tests de la crase objectivent une augmentation du FVIII et FVW (Fig. 1). Le patient peut ainsi regagner son domicile, avec poursuite du traitement hémato-oncologique en ambulatoire.

Revue de la litterature

Facteur von Willebrand (VWF)

Le facteur Von Willebrand (FVW) est une grande glycoprotéine multimérique qui joue un rôle crucial dans le système de coagulation du sang. Il doit son nom au médecin finlandais Erik von Willebrand (1870–1949), qui a été le premier à identifier la pathologie liée à son déficit en 1926, en la différenciant de l’ hémophilie (2, 3).

Le FVW est une protéine complexe dont la structure comprend plusieurs domaines fonctionnels. Il existe dans le sang sous différentes tailles (multimères), allant de formes plus petites à des formes plus grandes, de plus en plus adhésives. La synthèse du FVW a lieu dans les cellules endothéliales et les mégacaryocytes. Il est ensuite libéré dans la circulation sanguine, où il circule jusqu’ à ce qu’ il soit nécessaire à l’ hémostase (4, 5).
L’ une des deux fonctions du FVW est de faciliter l’ adhésion des plaquettes au site de la lésion vasculaire (Fig. 2). Lorsque les vaisseaux sanguins sont endommagés, exposant le collagène sous-jacent, le FVW se lie au collagène et forme un pont entre la paroi du vaisseau endommagé et les plaquettes. Il joue ainsi un rôle clé dans la formation du clou plaquettaire initial sur le site d’ une lésion vasculaire, favorisant l’ adhésion et l’ agrégation des plaquettes. L’ adhésivité du FVW est directement proportionnelle à la longueur des multimères. Le FVW sert aussi de protéine porteuse pour le facteur VIII, un facteur de coagulation important dans l’ hémostase secondaire. Lorsque le FVW se lie au facteur VIII, il le protège d’ une dégradation rapide, prolongeant ainsi sa présence dans la circulation sanguine et renforçant son activité de coagulation. Le FVW, en enrichissant le FVIII au site de lésion vasculaire, contribue également à la production de la fibrine, le tissu protéique qui renforce le bouchon plaquettaire et forme un caillot sanguin plus durable (6). Un déficit en FVW va donc perturber l’ hémostase primaire et secondaire.
Le déficit héréditaire en facteur von Willebrand entraîne un trouble de la coagulation connu sous le nom de maladie de von Willebrand (MVW). La clinique est souvent peu bruyante. On observe des saignements des muqueuses (gencives et épistaxis), des ecchymoses spontanées, des saignement prolongés ou des saignements menstruels abondants. Il existe différents types de MVW congénitale liée à des anomalies quantitatives (dites de type 1 si le déficit est partiel; type 3 si total) ou qualitatives (types 2) du FWV. La forme acquise, nommée syndrome de von Willebrand, est secondaire à plusieurs pathologies sous-jacentes. Dans cette revue de littérature, nous nous focaliserons sur la forme acquise (2, 7).
Dans le syndrome de von Willebrand acquis (SWa), les niveaux ou la fonction du FVW sont compromis en raison d’ une autre affection médicale. Par exemple, des maladies comme les maladies auto-immunes ou certaines tumeurs malignes peuvent entraîner la production d’ anticorps qui ciblent et détruisent le FVW, contribuant ainsi aux tendances hémorragiques.

Déficit acquis en FVW

a. Rappel épidémiologique
Décrit pour la première fois en 1968 dans le contexte d’ un lupus systémique, le SWa est une pathologie rare, dont la prévalence est certainement sous-estimée en raison du fait que ce diagnostic n’ est que peu souvent évoqué, probablement à cause de la grande variabilité des présentations cliniques. Contrairement à la maladie de von Willebrand congénitale, le SWa se manifeste à un âge plus avancé. Typiquement, on ne retrouve pas d’ antécédents familiaux de diathèse hémorragique. La répartition entre hommes et femmes est égale (8, 9).

b. Physiopathologie
Le syndrome de von Willebrand acquis (SWa) est un trouble rare de la coagulation caractérisé par une déficit acquis quantitatif partiel (type 1) ou qualitatif (type 2) du FVW, secondaire à une pathologie sous-jacente. Le SWa est donc une manifestation d’ une autre affection médicale.
L’ étiologie la plus fréquente est la production par le système immunitaire d’ auto-anticorps qui ciblent le FVW. Ces anticorps entraînent une élimination rapide du FVW de la circulation sanguine, réduisant ainsi son taux et altérant sa fonction. Les anticorps peuvent aussi interférer avec la liaison du FVW aux plaquettes ou faciliter sa dégradation, contribuant ainsi à un déficit en FVW fonctionnel.
Dans le contexte de la macroglobulinémie de Waldenström, les anticorps IgM produits par des lymphocytes anormaux peuvent former des complexes immuns avec le FVW. Ces complexes immuns contribuent à la clairance et à la dégradation du FVW, ce qui entraîne une réduction des niveaux et une déficience fonctionnelle.
D’ autres pathologies peuvent entraîner une protéolyse ou une dégradation accrue du FVW. Des enzymes ou des facteurs activés dans le contexte de certaines maladies peuvent cliver les molécules de FVW, les rendant non fonctionnelles.
Dans certains cas, le SWa peut résulter d’ une diminution de la synthèse du FVW par les cellules endothéliales ou les mégacaryocytes, soit dans le cadre de maladies inflammatoires chroniques qui entraînent un stress oxydatif sur les cellules endothéliales, soit par toxicité de certains médicaments. Dans des autres situations, le FVW est absorbé sur la surface de cellules tumorales.
Les conditions cardiaques qui provoquent une augmentation du stress mécanique ou des turbulences dans les vaisseaux sanguins peuvent contribuer au dépliage et à la dégradation des multimères du FVW par la protéine ADAMTS-13. Ce dépliage réduit l’ activité fonctionnelle du VWF, compromettant sa capacité à participer à la formation de caillots sanguins (10, 11).

c. Étiologies (Tab. 1)
Le SWa est associé principalement aux maladies myéloprolifératives (thrombocytémie essentielle, polycythemia vera) et lymphoprolifératives (myélome multiple, macroglobulinémie de Waldenström), aux maladies auto-immunes (lupus, connectivites), et aux maladies cardiovasculaires (sténose aortique, valve mécanique). Certains médicaments ont été associés au développement du SWa, comme par exemple, l’ acide valproïque et la ciprofloxacine. Enfin d’ autres causes plus rares comme l’ hypothyroïdie, ou des infections (virales et parasitaires) ont également été décrites comme étiologies (8, 10–13). La gammapathie monoclonale de signification indéterminée (MUGS) et le myélome multiple sont les étiologies les plus fréquemment retrouvées (14).

Le SWa peut se manifester sous forme d’ un défaut quantitatif (type 1) ou qualitatif (type 2), en fonction du mécanisme sous-jacent (diminution de la production, augmentation de la clairance, augmentation de la protéolyse, augmentation de l’ absorption). Par exemple, dans le cas de l’ hypothyroïdie, le SWa est généralement de type 1, suggérant une production réduite de FVW. En revanche, les patients présentant des auto-anticorps, une sténose aortique, ou une protéolyse accrue du FVW peuvent présenter un trouble de type 2 (15).
Dans un registre de la Société internationale de thrombose et d’ hémostase (ISTH) (9) qui a rassemblé les données de 211 cas de SWa, les troubles lymphoprolifératifs (y compris les MGUS et le myélome multiple) étaient la maladie sous-jacente la plus fréquente dans 48 % des cas, tandis que les néoplasies myéloprolifératives et les tumeurs solides représentaient 15 % et 5 % des cas, respectivement. Ainsi, 2/3 des cas de SWa sont liés aux maladies hémato-oncologiques.
Dans deux études de 2015, Mital et al. (16, 17) ont objectivés que sur 312 patients atteints de thrombocytémie essentielle (n=170) ou de polycythemia vera (n=142) la prévalence respective du SWa était de 20 % et 12 %.
À noter que le SWa dans les maladies cardiovasculaires n’ a été étudié que très récemment, et que leur proportion est très probablement sous-estimée (18).

d. Manifestations cliniques
La sévérité de la présentation clinique du SWa peut varier considérablement. Certains cas sont asymptomatiques. Les manifestations cliniques typiques sont des saignements cutanéo-muqueux, des pétéchies, des ecchymoses, des saignements gingivaux, des épistaxis, des saignements menstruels abondants et des saignements gastro-intestinaux. La gravité des symptômes peut varier, et les saignements peuvent être spontanés ou excessifs à la suite d’ interventions chirurgicales ou de blessures. La présentation clinique est ainsi très variable, et peut passer inaperçue pendant de nombreuses années (19).

e. Diagnostic
Le diagnostic du SWa se base sur différents tests de laboratoire. Pour identifier un défaut de l’ hémostase primaire, on peut réaliser un test PFA® (Platelet Function Analyzer) qui a une sensibilité de plus de 90 % pour diagnostiquer un déficit en FVW (20). À ce propos, il faut noter que l’ analyse PFA dépend aussi du taux plaquettaire et de l’ hématocrite et que, malgré sa dénomination, il ne permet pas un screening fiable des fonctions plaquettaires. Pour tester l’ hémostase secondaire, on réalise un aPTT qui peut être prolongé car le facteur VIII est lié au FWV.
Plusieurs tests spécifiques évaluent à la fois le niveau et la fonction du FVW pour déceler une diminution du FVW et/ou de son activité fonctionnelle. Les tests clés traditionnels incluent l’ antigène du FVW (VWF:Ag) et la liaison du FVW à son récepteur plaquettaire (glycoprotéine Ib, GPIb), classiquement mesuré à l’ aide du test du cofacteur de la ristocétine (VWF:RCo) et nouvellement à l’ aide de billes couplées avec un récepteur GPIb hyperfonctionnel (VWF:Ac). Il est également essentiel d’ évaluer l’ activité coagulante du facteur VIII (FVIII:C). D’ autres tests fonctionnels, tels que la liaison du FVW au collagène (VWF:CB), doivent également être pris en compte dans des situations complexes. En général, l’ antigène du FVW (VWF:Ag) sera normal ou légèrement diminué, alors que son activité sera-t-elle nettement diminuée (VWF:Ac). Ainsi le ratio VWF:Ac/VWF:Ag est souvent diminué (< 0.7) (21). Il est nécessaire également de réaliser une électrophorèse pour démontrer le déficit des plus grands multimères de FVW. Enfin, il est également possible de mesurer le propeptide du FVW qui permet de distinguer un défaut de production d’ une clearance augmentée (22).
Il existe ainsi plusieurs tests de laboratoire différents dont aucun n’ est très spécifique. Il faut ainsi analyser les multiples tests réalisés, étudier la chronologie des symptômes (notamment l’ âge auquel les premiers symptômes sont apparus), et mener une anamnèse familiale précise afin de préciser au mieux le diagnostic. Il est important de différencier une maladie de von Willebrand congénitale, d’ une forme acquise, car le traitement varie considérablement. Cette différentiation est facilitée par l’ observation de la cinétique de recirculation (estimation de la demi-vie) du FVW transfusé.

f. Traitement (Fig. 3)
Il existe deux types d’ approche thérapeutique dans le SWa. La première approche consiste à s’ attaquer à la pathologie sous-jacente. Le traitement de la cause associée au SWa conduit à l’ amélioration ou à la résolution du syndrome.
La seconde approche consiste à un traitement symptomatique, soit en prévention d’ une situation à risque (chirurgie, grossesse, colonoscopie de dépistage), soit dans le traitement d’ une situation aiguë (hémorragie). La desmopressine (DDAVP), en stimulant le relargage de FVW des cellules endothéliales, et augmentant le taux plasmatique de FVIII, peut permettre de diminuer le risque hémorragique. Le registre de l’ ISTH a rapporté un taux de réussite global avec le DDAVP d’ environ 30 %. La réponse au traitement est toutefois de brève durée et très variée en fonction de l’ étiologie sous-jacente au SWa: 10 % dans les maladies cardiovasculaires, 21 % dans les néoplasies myéloprolifératives, 33% dans les maladies auto-immunes et 44 % dans les troubles lymphoprolifératifs (8, 12, 13, 23, 24).
La substitution plasmatique en FVW et FVIII a également été étudiée avec des résultats favorables. Environ 40 % des patients souffrant de SWa présentent une bonne réponse. La substitution nécessite toutefois un monitoring biologique continu car les réponses sont très variables en termes de durée (8, 12, 13, 25). Les traitements fibrinolytiques, tel l’ acide tranexamique (Cyklokapron®), peuvent également jouer en rôle dans les situations d’ urgence (26).
Les immunoglobulines intraveineuses (IVIG) ont démontré un bon effet dans certains cas, notamment les SWa associés aux tumeurs solides, ainsi que dans les processus auto-immuns et lymphoprolifératifs à IgG (MGUS, myélome multiple) (12, 13, 25). Enfin la plasmaphérèse, qui va éliminer les auto-anticorps et les paraprotéines, est utilisée principalement dans les maladies à IgM.

Maladie de Waldenström

La macroglobulinémie de Waldenström (MW) est un type rare de lymphome non hodgkinien caractérisé par la prolifération de globules blancs anormaux (lymphocytes B) dans la moelle osseuse et la surproduction d’ un anticorps spécifique IgM. L’  âge de survenue moyen est de 71 ans. L’  incidence est faible: 0.3 cas par 100 000 habitants par année. Les symptômes courants sont la faiblesse, la fatigue, l’  anémie, l’  hypertrophie des ganglions lymphatiques, les atteintes neurologiques (23 % de polyneuropathies au diagnostic), et, dans certains cas, le syndrome d’  hyperviscosité dû à des taux élevés d’  IgM dans le sang. Le risque hémorragique est également augmenté, en lien avec plusieurs complications possibles de la MW: SWa, amyloïdose, cryoglubulinémie, hématopoïèse inefficace. Le diagnostic se pose par immunofixation et biopsie de moelle osseuse (27–29).
Dans le contexte de la macroglobulinémie de Waldenström, les anticorps IgM produits par des lymphocytes anormaux peuvent former des complexes immuns avec le FVW. Ces complexes immuns contribuent à la clairance et à la dégradation du FVW, ce qui entraîne une diminution de son taux et une déficience fonctionnelle. Le SWa survient chez 6% des patients atteints de MW, et son incidence augmente proportionnellement au taux d’  IgM. Plus le taux d’  IgM est élevé, plus le risque d’  un SWa est important (30).
Le traitement se base ainsi sur l’  élimination des IgM, pour en diminuer le taux dans des valeurs en dessous de 30 à 60 g/L. La plasmaphérèse est le traitement de choix, mais implique la pose de voies veineuses de gros calibre, avec un risque hémorragique important. Un traitement adjuvant par desmopressine et concentrés de FVW/FVIII est par conséquent utilisé (28, 30, 31). La diminution du taux d’  IgM permet en général de traitement du syndrome von Willebrand acquis.

Conclusion

Le SWa est une pathologie rare, complexe et variée. Sa prévalence est fortement sous-estimée. De nombreuses conditions médicales sont liées à ce syndrome, notamment les hémopathies malignes, les pathologies auto-immunes et certaines pathologies cardiovasculaires. Le diagnostic est posé sur la base d’  une clinique évocatrice, de l’  absence d’  anamnèse familiale pour une diathèse hémorragique, et de divers tests de laboratoire. Le défi réside ensuite dans l’  identification de la pathologie sous-jacente. Son identification est primordiale car elle va guider le traitement causal. Des traitements de support, comme les concentrés plasmatiques en FVW et FVIII, ainsi que les antifibrinolytiques sont utilisés notamment dans les situations d’  urgence, et en prévention de complications dans des situations à risque, comme les chirurgies.

Anamnese und Befunde

Eine 39-jährige gesunde Ärztin verbrachte die Sommerferien in einer Glarner Berghütte. Um ca. 14 Uhr trat sie barfuss auf eine Kreuzotter, welche sie in den rechten Fuss biss. Zehn Minuten nach Desinfektion, Hochlagerung und Kühlung des rechten Fusses verspürte die Patientin plötzlich, ohne zu hyperventilieren, Kribbelparästhesien an allen Fingern und ein Engegefühl im Hals. Anschliessend machte sich die Patientin mit ihrer Familie so schnell wie möglich mit dem Auto auf den Weg in Richtung Tal. Als Handyempfang zur Verfügung stand, wurde um 14.26 Uhr die Flugrettung alarmiert, etwa 15 Minuten später landete der Helikopter bei der Patientin. Der Patientin ging es zunehmend schlechter: Die Kehle fühlte sich geschwollen an, sie konnte kaum noch schlucken und klagte über Übelkeit und Erbrechen.

Der Flugrettung (45 Minuten nach Biss) präsentierte sich die Patientin in deutlich reduziertem Allgemeinzustand mit einem Blutdruck von 109/55 mmHg und einer Tachykardie von 111/min. Die Sauerstoffsättigung unter Raumluft lag bei 91 % mit normaler Atemfrequenz. Die Patientin hatte geschwollene Lippen und ein leicht geschwollenes Gaumensegel mit zunehmender Dysphagie. Es zeigte sich eine deutliche Schwellung an der Schlangenbissstelle, und die Patientin klagte über Bauchkrämpfe mit wiederholtem Erbrechen. Der GCS lag bei 15.

Notfallmassnahmen

Die Patientin erhielt 0.5 mg Adrenalin i.m. und eine Adrenalininhalation mit 10 Liter Sauerstoff pro Minute. Es ­wurde ihr eine kristalloide Lösung inklusive 2 mg Clemastin, 125 mg Methylprednisolon und 4 mg Ondansetron intravenös gegeben. Zunächst besserten sich die Beschwerden leicht, anschliessend kam es jedoch während der Bergung und dem Flugtransport zu einer deutlichen Zustandsverschlechterung mit rezidivierendem Erbrechen, Bradykardie, schwach palpablem peripheren Puls, Hypotonie, Dyspnoe und zeitweiser Somnolenz. Unter repetitiver in­travenöser und intramuskulärer Adrenalingabe war die Patientin kardiopulmonal stabil, sodass bei suffizienter Atmung auf eine Intubation verzichtet werden konnte und die Übergabe, knapp 90 Minuten nach Biss, im Schockraum eines Zentrumsspitals erfolgte.

Klinischer Verlauf im Spital

Im Schockraum des Zentrumsspitals wurde unverzüglich 200 mg ViperaTab, ein für die Kreuzotter spezifisches europäisches Antivenin, intravenös verabreicht. Da im selben Spital zwei Wochen zuvor ein ähnliches Ereignis behandelt wurde, war das Spitalpersonal auf den aktuellen Fall gut vorbereitet. Die Patientin wurde zur Überwachung auf die Intensivstation verlegt. Dort waren sowohl das Angioödem der Lippen und des Gaumensegels als auch das Larynxödem regredient bei stets unauffälligem kardiopulmonalen Status, sodass die Patientin am nächsten Tag auf die chirurgische Bettenstation verlegt wurde. Die Schwellung um die Bissstelle (zwei dezent sichtbare Bissmarken im Abstand von 1 cm) hinter dem Innenknöchel breitete sich jedoch im weiteren Verlauf vom Fuss, Unterschenkel über den gesamten rechten Oberschenkel aus (Abb. 1). Aufgrund eines drohenden Kompartmentsyndroms mit massiven Schmerzen erfolgte eine engmaschige Überwachung mit abschwellender und erweiterter analgetischer Therapie mittels Metamizol, Paracetamol, Ibuprofen und Tapentadol. Weitere Dosen des Antidotes wurden nicht verabreicht. Trotz ausgeprägter Schwellung des rechten Beines verbunden mit starken Schmerzen entwickelte sich kein Kompartmentsyndrom, sodass sich eine Fasziotomie erübrigte. Die Patientin wurde nach 4 Tagen in schmerzkompensiertem und ordentlichem Allgemeinzustand nach Hause entlassen.

Klinischer Verlauf nach dem Spital

Anfangs besserten sich durch konsequentes Hochlagern und Schonung die rechtsseitigen Beinschmerzen leicht, so- dass die Analgesie reduziert wurde. Im weiteren Verlauf entwickelte sich jedoch ein ausgedehntes und schmerzhaftes Hämatom am rechten Bein (Abb. 2). Eine Woche nach Schlangenbiss litt die Patientin zusätzlich unter stechenden Oberbauchschmerzen rechts und breiigem Stuhlgang. Ausserdem klagte sie über Müdigkeit mit Kopfschmerzen, Übelkeit und Appetitlosigkeit. Wegen zunehmend immobilisierenden Beinschmerzen rechts und Angst vor einer Infektion stellte sie sich eine Woche nach Schlangenbiss auf der Notfallstation des lokalen Spitals vor. Es konnte laborchemisch (Tab. 1) eine Infektion ausgeschlossen werden, und die Basisanalgesie (Metamizol, Paracetamol und Ibuprofen) wurde mit Oxycodonhydrochlorid-Lösung ergänzt. Eine leichte Hepatopathie mit laborchemisch erhöhten Leberwerten und sonografisch minimaler Flüssigkeitskollektion im Morison-Pouch verursachte am ehesten die rechtsseitigen Oberbauchschmerzen. Im Verlauf normalisierten sich die Leberwerte wieder. Die allgemeine Müdigkeit und Kraftlosigkeit konnten auf eine normo­chrome, normozytäre Anämie, am ehesten aufgrund des ausgedehnten Beinhämatoms, zurückgeführt werden. Auch nach 6 Wochen war bei persistierendem Beinödem rechts tagsüber noch eine Kompressionstherapie notwendig (Abb. 3). Die gesamte Rekonvaleszenz mit vollständiger Genesung dauerte 3 Monate.

Kommentar

In der Schweiz leben neben sechs ungiftigen Natternarten auch zwei giftige Vipernarten, die Kreuzotter (Vipera berus) und die Aspisviper (Vipera aspis) (1). In unserem Fall wurde die Patientin von einer Kreuzotter mit typischer X-Zeichnung am Hinterkopf (Abb. 4) gebissen (Abb. 5) (2). Die Kreuzotter ist in der Schweiz v.a. in den Kantonen Glarus und Graubünden zwischen 1600 und 2700 m ü. M. heimisch (2). Die Aspisviper hingegen kommt insbesondere in den Glarner Alpen nicht vor (2).

Schlangenbisse in der Schweiz geschehen v.a. in den Sommermonaten, was einerseits auf die 4- bis 7-monatige Winterruhe der Schlangen und andererseits auf die im Sommer vermehrte Freizeitaktivität in der Natur zurückzuführen ist (1, 2, 3). Einheimische Giftschlangen in der Schweiz attackieren Menschen nie, sondern beissen, wie in unserem Fallbeispiel, lediglich in Notwehr (1, 2, 3). Durch Tragen von gutem Schuhwerk wäre dieser Schlangenbiss vermeidbar gewesen, da die Giftzähne (3–5 mm lang) einheimischer Vipern Schuhleder kaum überwinden können (1, 4). Die Mehrheit der Schlangenbisse sind an der Hand (70 %) oder am Fuss (13 %) lokalisiert (1, 3). Zwischen 1997 und 2018 wurden der Stiftung Tox Info Suisse durchschnittlich 21 Fälle pro Jahr gemeldet (1). Gemäss den jährlich erscheinenden Schlangenbissstatistiken von Tox Info Suisse wurde zwischen 2018 und 2022 eine Inzidenzverdoppelung (durchschnittlich 42 Bisse pro Jahr) registriert, deren Gründe spekulativ (Freizeitaktivität, vermehrter Beizug von Tox Info Suisse) bleiben (5).

Die biologische Schlangengiftwirkung besteht primär darin, die Beute zu immobilisieren und zu verdauen (2). Das Gift der im vorliegenden Fall involvierten Kreuzotter enthält vor allem proteolytische, hämolytische und zytotoxische Enzyme (1, 2). Die Giftmenge und deren Zusammensetzung sind bei Giftschlangenbissen variabel, weshalb sich auch die Vergiftungssymptomatik im Einzelfall stark unterscheiden kann (6). Grundsätzlich werden lokale und systemische Vergiftungssymptome unterschieden. Die lokalen Symptome sind am häufigsten: Schmerzen, Schwellung, Rötung, seltener Hämorrhagien, Lymphadenopathie, Parästhesien, Nekrosen oder ein Kompartmentsyndrom (1). Bei den systemischen Reaktionen treten häufig gas­trointestinale Beschwerden (Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen und Durchfall) auf. Gelegentlich (unter 10 %) kommt es zu kardiopulmonalen (Tachykardie, Hypotonie bis Schock, Dyspnoe) oder neurologischen (Somnolenz, Schwindel, Sehstörung, Kopfschmerzen) Symptomen (1, 4). Schwere anaphylaktoide Schockreaktionen zeigen sich nur selten (3.2 %) (1). Laborchemische Veränderungen (Gerinnungsstörung, Leukozytose, Thrombozytopenie, Anämie, Hepatopathie, Niereninsuffizienz, metabolische Acidose) sind sehr variabel, wobei Leukozytose und Thrombopenie, aber auch eine erhöhte INR und erniedrigtes Fibrinogen als prognostische Indikatoren für schwere Verläufe dienen können (1, 3, 4, 7). Vipernbisse lassen sich in vier Schweregrade einteilen (Tab. 2) (8): Die Vergiftungen durch einheimische Schlangen verlaufen in ca. 50 % asymptomatisch (8 %) bis leicht (43 %) und in 50 % mittelschwer (36 %) bis schwer (13 %) (1).

Der letzte Todesfall nach einheimischem Schlangenbiss in der Schweiz wurde 1961 registriert (1). In unserem Fall erfolgten einerseits eine rasch einsetzende, potenziell lebensbedrohliche anaphylaktoide Reaktion auf das Schlangengift (Schwellung der Lippen und des Gaumensegels, Parästhesien, Schwindel und beginnende Somnolenz, schwere gastrointestinale Beschwerden mit rezidivierendem Erbrechen, Übelkeit und starken Bauchschmerzen sowie kardiopulmonale Symptome mit zunächst therapierefraktärer Hypotonie und Dyspnoe) und andererseits lokal ein ausgeprägtes, die Rekonvaleszenzzeit stark verlängerndes hämorrhagisches Ödem des gesamten rechten Beines mit potenzieller Gefahr eines Kompartmentsyndroms. Die massive Hämorrhagie kann entweder durch nicht erkannte Gerinnungsstörungen (vgl. Laborbefunde), am ehesten jedoch durch eine direkte enzymatische Wirkung des Schlangengifts auf das subkutane Gewebe und Endothel der Gefässe erklärt werden (4). Wie bei unserer Patientin treten schwere, potenziell lebensbedrohliche Symptome üblicherweise sehr rasch nach dem Schlangenbiss auf (3). Es ist deshalb entscheidend, dass ein Schlangenbissopfer auch bei scheinbar leichter Vergiftung schnellstmöglich notfallmedizinisch versorgt wird.

Präventive Massnahmen sind gutes Schuhwerk tragen, Schlangen nicht anfassen oder belästigen und Rastplätze im Freien vor der Benutzung auf Schlangen absuchen (Schlangen verkriechen sich gern unter Steinen, Holzstössen und Büschen) (4).
Sollte es trotzdem zu einem Schlangenbiss kommen, sind folgende präklinische Massnahmen sinnvoll (4):
– Ruhe bewahren, d.h., Panik und überstürzte Massnahmen vermeiden
– Einschränkung von physischer Aktivität, damit die Giftverteilung nicht beschleunigt und der Kreislauf nicht zusätzlich belastet wird
– Die Bissstelle soll desinfiziert und ruhig gestellt sowie Schmuck an der betroffenen Extremität entfernt werden. Das Abbinden der betroffenen Extremität ist obsolet.
– Sofortige notfallärztliche Betreuung in die Wege leiten.

Ein Ödem an der Bissstelle entwickelt sich innert 2 Stunden nach Biss und erreicht die maximale Ausdehnung nach 48 bis 72 Stunden (4). Die meisten schweren Vergiftungen gehen mit rasch einsetzenden systemischen Symptomen einher, sodass in der Regel 6 Stunden nach Biss keine neuen relevanten systemischen Beschwerden mehr auftreten (4). Es gibt jedoch auch Fallberichte aus Italien und Frankreich, bei welchen nach zuvor leichter bis mittelschwerer Symptomatik erst 14 Stunden nach Biss bedeutsame neurotoxische Beschwerden (Blepharoptosis, Diplopie) auftraten (9). Vor diesem Hintergrund wird eine medizinische Überwachung bei asymptomatischen Patienten für mindestens 6 Stunden empfohlen, bei symptomatischen (bereits ab Grad 1) Patienten idealerweise für 24 Stunden (1, 4). Sowohl die therapeutischen Massnahmen als auch die Überwachungszeit richten sich nach dem Schweregrad der Vergiftung und den auftretenden Symptomen (4). In unserem Fall waren primär notfallmedizinische Massnahmen zum Erhalt der Vitalfunktionen notwendig. Die früh nachweisbare Leukozytose und metabolische Acidose bei unserer Patientin sprachen neben den ausgeprägten lokalen und systemischen Symptomen für eine schwere Vergiftung, weshalb die rasche spezifische Antivenintherapie indiziert war. Die Indikation zur Antiveningabe besteht grundsätzlich bei allen schweren Vergiftungen (Grad 3), aber auch bei mittelschweren Vergiftungen (Grad 2) mit Anzeichen einer beginnenden schweren Vergiftung (Tab. 3) (4). Zwischen 1997 und 2018 erhielten rund 20 % der Viperbissopfer in der Schweiz ein Antivenin mit jeweils gutem Ansprechen (1).

Von den Total 219 Patienten entwickelten 7 Patienten (3.2 %) nach der Antivenintherapie eine schwere anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktion (1). Diese Angst vor schwerwiegenden Folgen war der Hauptgrund für eine sehr restriktive Anwendung der Antivenintherapie in der Vergangenheit (3). Unter anderem hat 1995 eine Kasuistik, in der nach heutigen Empfehlungen eindeutig eine damals nicht durchgeführte Antivenintherapie indiziert gewesen wäre, zum Paradigmenwechsel in Richtung der heutigen proaktiven Antiveninempfehlungen geführt (3). Zusätzlich sind in der Schweiz die aktuellen Antivenine aus gereinigten F(ab)2-Antikörperfragmenten aus dem Serum von Pferden oder Schafen weniger allergen und haben eine längere Halbwertszeit als frühere Antivenine (3). In der Schweiz kann die Ärzteschaft die nötigen Antivenine über die bei ANTIVENIN-CH aufgeführten Zentren jederzeit beziehen. Trotz Antiveningabe klagte unsere Patientin über eine ausgeprägte Schwellung mit starken anhaltenden Schmerzen des gesamten rechten Beines, sodass ein Kompartmentsyndrom drohte. Meistens ist das Ödem nach einem Schlangenbiss jedoch subkutan und nicht in einem Faszien-Kompartment lokalisiert (10). Es besteht deshalb nur sehr selten die Indikation für eine Fasziotomie. Vor Durchführung einer Fasziotomie sollte einerseits das Kompartmentsyndrom mit einer intrakompartimentellen Druckmessung verifiziert werden und andererseits zunächst eine wiederholte Antiveningabe erfolgen (10, 11, 12). Die Hospitalisationszeit nach einheimischem Schlangenbiss dauert durchschnittlich zwei Tage (0–12 Tage) und korreliert mit dem Schweregrad der Vergiftung (1).

Die Rekonvaleszenzzeit ist ebenfalls abhängig von der Ausprägung der lokalen und systemischen Symptome. Unter der Annahme eines weiter wirksamen lokalen Giftdepots wäre in unserem Fall eine wiederholte Antiveningabe durchaus indiziert gewesen und hätte möglicherweise die zusätzliche Opiatgabe zur Basisanalgesie mittels Metamizol, Paracetamol und Ibuprofen erspart sowie die prolongierte Rekonvaleszenzzeit von 3 Monaten deutlich verkürzt (11). Unsere Patientin hatte einen komplizierten Verlauf mit ausgeprägtem hämorrhagischen Ödem des gesamten rechten Beines und fast 3 Wochen anhaltenden immobilisierenden Schmerzen. Die Schmerzen waren so stark, dass klinisch eine sekundäre Weichteilinfektion vermutet wurde. In der Regel kommt es jedoch nicht zu einem Weichteilinfekt, sodass eine antibiotische Therapie nicht indiziert ist (3). Zudem zeigte die Patientin eine symptomatische Blutungsanämie mit Halbierung des ursprünglich gemessenen Hämoglobinwertes innert einer Woche. Die laborchemisch festgestellte Hepatopathie mit Oberbauchschmerzen rechts und sonografisch minimaler perihepatischer Flüssigkeitskollektion war differenzialdiagnostisch am ehesten multifaktoriell bedingt: toxisch durch das Schlangengift, sekundär durch die anaphylaktoide Reaktion, medikamentös-toxisch durch das Antivenin und die Analgetika.

Dieser Fall zeigt, wie notwendig angemessenes Verhalten nach einem Biss durch eine einheimische Giftschlange ist, damit die seltenen, aber potenziell lebensbedrohlichen Folgen schwerer Vergiftungen vermieden werden.

Anamnese und Befunde

Anamnese

Auf der Notfallstation des Spitals Schwyz stellt sich im späten Frühling ein 64-jähriger Patient mit Fieber und einem ringförmigen Erythem auf der Schulteroberseite vor. Seit etwa einem Monat fühlt er sich immer wieder leicht erkältet; Symptome sind leichter trockener Husten, Schnupfen, Halsschmerzen und intermittierendes Fieber, bisher immer gut toleriert und nicht einschränkend in seinem Alltag. An diesem Tag verspürt er Müdigkeit, leichten Druck auf dem Kopf sowie Konzentrationsschwierigkeiten, wobei Husten und Halsschmerzen bereits sistieren. Bauchschmerzen, gastrointestinale Beschwerden und Dysurie hatte er zu keinem Zeitpunkt gehabt.

Die persönliche Anamnese ist relevant für eine arterielle Hypertonie, eine Gicht, eine Allergie auf Penicillin und Allopurinol sowie ein intrahepatisches cholangiozelluläres Karzinom in einer anhaltenden kompletten Remission, wobei das letzte Computertomogramm Thorax und Abdomen knapp drei Monate zuvor absolviert wurde. Nach einem durch Rekto-Sigmoid-Resektion therapierten Adenokarzinom des Sigmas erfolgt regelmässig eine Koloskopie, zuletzt vor zwei Jahren.

Kurze Anamnese mit Betonung des jetzigen Leidens

Auf die Hautveränderung wurde er am Vortag durch seinen Kollegen hingewiesen. An eine Verletzung oder einen Insektenstich in der Schulterregion kann er sich nicht erinnern, auch verspürt er weder Juckreiz noch Schmerzen. Der passionierte Jäger – die erlegten Tiere zerwirkt er selbst – hält sich viel im Wald auf und erwähnt zahlreiche Zeckenstiche, gegen FSME ist er geimpft. Die Reiseanamnese des Pensionärs ist bis auf einen Aufenthalt in Deutschland blande.

Befunde

Der voll orientierte, febrile (38.8 °C) Patient weist weder Meningismus noch neurologische Ausfälle auf, die Herz-/Lungenauskultation ist blande. Bei reizlosen Laparotomienarben im Rahmen der onkologischen Vorerkrankung können keine abdominellen Resistenzen festgestellt werden. Palpatorisch zeigen sich unauffällige Lymphknoten, die grossen Gelenke sind reizlos. Oberhalb der rechten Schulter fällt ein ca. 8 x 6 cm messendes Erythem auf, bestehend aus einer rundlichen, leicht erhabenen dunkelroten Hautveränderung mit einer zentral gelegenen kleinen Ulzeration, umgeben von einem hellroten, geringfügig schuppigen Ring. Somit handelt es sich um einen ausgeprägteren Befund als auf dem Foto (Abb. 1), das der Patient am Vortag aufnahm. Am rechten Oberschenkel findet sich eine lebende Zecke. Laborchemisch analysieren wir (neu zu den drei Monate zurückliegenden Vorwerten) eine leichte CRP-Erhöhung bei 34 mg/l (Normwerte <5 mg/l), eine leichte LDH-Erhöhung bei 244 U/l (Normwerte 135–225 U/l) sowie Veränderungen im Blutbild mit Eosinopenie 0,1*10^9/l (Normwerte 0,2–0,5*10^9/l), Lymphopenie 0,6 *10^9/l (Normwerte 1,3–3,6*10^9/l) und Thrombozytopenie 112*10^9/l (Normwerte 160–370*10^9/l). Zur Infektfokussuche durchgeführtes Thorax-Röntgenbild sowie Urinstatus ergeben blande, der SarsCoV2-PCR-Test fällt negativ aus.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Die Differenzialdiagnose grippeähnlicher Beschwerden bzw. eines Fiebers ist – insbesondere bei einem Patienten mit diversen Vorerkrankungen – breit. Da die regelmässigen onkologischen Kontrollen, Laborwerte sowie die körperliche Untersuchung keine Hinweise auf ein Tumorrezidiv zeigen, wäre hier von einer infektiösen Ursache auszugehen. Bei einem aktiven Jäger ist es wichtig, an zeckenübertragene Krankheiten zu denken. Die in der Schweiz am häufigsten vorkommende Zeckenart Gemeiner Holzbock (Ixodes ricinus) ist zwischen März und November aktiv. Durch Zecken werden in der Schweiz hauptsächlich Borrelia burgdorferi sensu lato (geschätzt 8 000–15 000 Fälle jährlich) sowie FSME-Viren (200–400 Fälle jährlich gemeldet) übertragen. Weitere durch Zecken übertragene Erreger sind Francisella tularensis (gemeldet bis zu 239 Fälle jährlich), selten auch Anaplasma phagocytophilum, Rickettsia helvetica und monacensis, Babesia spp. sowie Candidatus Neoehrlichia mikurensis (1, 2, 3).

Differenzialdiagnostisch kommen hier auch andere Zoonosen infrage, die sich u.a. durch Fieber und Kopfschmerzen äussern, wie z.B. Brucellose (gemeldet bis zu neun Fälle jährlich) (3, 9, 14, 16), Leptospirose (keine offiziellen Zahlen) (8, 14, 15) und Q-Fieber (gemeldet bis zu 108 Fälle jährlich) (3, 12).
Der lokale Hautbefund allein könnte auch unspezifischen Reaktionen auf Zeckenstich, einem Erysipel oder einer Tinea entsprechen (11).
Wenn wir die differenzialdiagnostische Überlegung auf die Kombination eines umschriebenen Erythems sowie einer Zoonose stützen, wird die Auswahl enger.

Für eine Lyme-Borreliose im Stadium Erythema migrans (lokalisierte Infektion) ist in den ersten Tagen ein homogenes Erythem typisch. Sporadisch wird das Zentrum der frühen Läsion intensiv erythematös und verhärtet – vesikulär oder nekrotisch: wie bei beschriebenem Praxis-Fall. Wenn sich das Erythem ausdehnt, haben die meisten Läsionen hellrote äussere Ränder und eine Aufhellung in der Mitte. Weitere Symptome inklusive Fieber, Müdigkeit und Kopfschmerzen kommen im Stadium einer disseminierten Infektion vor (13).
Bei einer Tularämie ulzeroglandulärer Form kann die Hautläsion vor, gleichzeitig, mit oder ein bis mehrere Tage nach der Lymphadenopathie auftreten, als eine kleine Papel, die sich zu einer Pustel entwickelt, umgeben von einer entzündlichen Zone (10). Bei unserem Patienten konnte zwar keine Lymphadenopathie getastet werden, was aber eine Tularämie nicht ausschliesst, da hier eine frühe Phase vor dem Auftreten einer Lymphadenopathie möglich ist. Auch die vorausgegangene grippeähnliche Symptomatik würde zu dieser These passen.
Für eine Rickettsiose (Zeckenbissfieber) wäre neben grippeähnlichen Symptomen ein makulopapuläres Exanthem typisch, allerdings zu unserem Praxis-Fall nicht passend. Ebenso entspricht das bei Ehrlichiose und Leptospirose vorkommende makulopapuläre Exanthem nicht der gesichteten Hauteffloreszenz (14), zumal die Serologie auf Leptospirose negativ ausfiel.

Weitere Abklärungsschritte und Verlauf

Bei unserem Fokus auf zeckenübertragene Krankheiten initiierten wir beim ambulant behandelten Patienten eine antibiotische Therapie mit Doxycyclin 200 mg täglich, aufgeteilt in zwei Dosen.
Eine Erythema-migrans-Diagnose wird klinisch gestellt (11). Somit haben wir nur die Serologie auf Brucellen, Francisella tularensis und Leptospiren abgenommen. Nach Erhalt einer positiven Francisella-tularensis-Serologie mit einem Antikörper-Titer 1:80 in der Agglutination sind wir bei passender Klinik von einer Tularämie ausgegangen und haben dem Hausarzt empfohlen, die antibiotische Therapie für insgesamt 21 Tage fortzuführen. Die Serologie auf Brucella und Leptospiren fiel dabei negativ aus, die Blutkulturen blieben negativ. Anlässlich der zeitnahen onkologischen Kontrolle nach Abschluss der antibiotischen Therapie berichtete der Patient über ein gutes Allgemeinbefinden, seine Systemanamnese war blande. Klinisch, laborchemisch und radiologisch (Computertomogramm Thorax und Abdomen) zeigten sich keine neuen Aspekte.

Diagnose

Tularämie

Kommentar

Erreger

Tularämie, auch Hasenpest genannt, ist eine durch gram-negative Bakterien der Art Francisella tularensis ausgelöste Zoonose. Sie befallen kleine Säugetiere (vor allem wild lebende Hasen, Kaninchen und Nagetiere), werden aber auch in der Umwelt (Wasser, Erde) gefunden. Die Übertragung erfolgt meist durch Zecken- oder Insektenstiche, durch direkten Kontakt mit kontaminierter Umgebung oder erkrankten Tieren (z. B. beim Jagen, Zerwirken), beim Verzehr von deren ungenügend erhitztem Fleisch sowie durch Einnahme beziehungsweise Einatmen von verseuchtem Wasser und Staub. Bereits wenige Erreger können eine Erkrankung auslösen. Eine Übertragung von Mensch zu Mensch wurde bislang nicht dokumentiert (7).

Klinische Manifestation

Die Inkubationszeit beträgt in der Regel drei bis fünf Tage, seltener auch einen bis 21 Tage. Die Tularämie beginnt in der Regel abrupt mit Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Unwohlsein, Appetitlosigkeit und Müdigkeit. Weitere Symptome können Husten, Myalgien, Brustbeschwerden, Erbrechen, Halsschmerzen, Bauchschmerzen und Durchfall sein (7, 10). In Abhängigkeit von der Eintrittspforte werden die folgenden Formen unterschieden:

1. Ulzeroglandulär und glandulär: Nach einem Hautkontakt mit den Erregern (inklusive Zecken- oder Insektenstiche) bilden sich eine primäre Ulzeration und eine regionale Lymphknotenschwellung, bei spätem Behandlungsbeginn vereiternd und nekrotisierend. Bildet sich kein Ulcus, so liegt die glanduläre Form vor.
2. Oculoglandulär: Nach Infektion des Auges kommt es zu meist einseitiger Konjunktivitis mit Ödemen am Lid oder starkem Tränenfluss, Lichtempfindlichkeit und regionaler Lymphknotenschwellung.
3. Oropharyngeal: Nach Aufnahme von kontaminiertem Wasser oder Lebensmitteln kommt es zumeist zu einseitiger, oft massiv submandibulärer und zervikaler Lymphknotenschwellung. Auch Stomatitis, Pharyngitis und Tonsillitis sind möglich, bei hohen Dosen ist eine gastrointestinale Beteiligung mit Bauchschmerzen, Erbrechen und Durchfall nicht ausgeschlossen.
4. Pulmonal: Inhalation der Erreger führt zu Bronchopneumonie, Husten, Brustschmerzen, Atemstörungen und Atemnot, Schweissausbrüchen, Übelkeit, Erbrechen und hilärer Lymphknotenschwellung. Eine Pneumonie kann, muss aber nicht vorkommen.
Als Komplikationen von Infektionen mit dem Subtyp tularensis können sekundäre Pneumonien, schwere Septi­kämie, Endokarditis, Leber- und Nierenversagen auftreten. Bei Infektionen mit dem Subtyp holarctica sind gelegentlich Meningitis und Sepsis zu beobachten; Pneumonien sind selten. Bei beiden Subtypen können Hauterscheinungen wie Erythema nodosum und Erythema multiforme auftreten. Bei Infektionen mit dem in Europa auftretenden Subtyp holarctica kommt es oft zur Spontanheilung; Todesfälle sind – auch ohne Behandlung – sehr selten (6).
Tularämie kann mit einer Reihe anderer Krankheiten verwechselt werden, insbesondere mit solchen, die mit Fieber und Lymphknotenvergrösserung einhergehen (5).

Diagnostik

Der direkte Erregernachweis durch Anzucht aus Blut, Gewebeproben oder Abstrichen gelingt nicht immer. Es stehen auch PCR-Methoden und Antigen-Nachweise zur Verfügung. Indirekt kann die Infektion durch Serum-Antikörper diagnostiziert werden (6).

Therapie

Die Erstlinientherapie bei einer Tularämie ist Ciprofloxacin. Bei schwerer Infektion oder einem schlechten Ansprechen wird ein Aminoglykosid dazugegeben. Meningitis, eine seltene Komplikation, wird mit einem Aminoglykosid plus Doxycyclin oder Ciprofloxacin behandelt. Bei leichter Erkrankung kann als alternative Monotherapie Doxycyclin gewählt werden, bei dessen bakteriostatischer Wirkung muss jedoch an ein mögliches Rückfallrisiko gedacht werden. Ein Betalaktam-Antibiotikum ist bei Tularämie ohne Wirkung (18).

Epidemiologie

Seit 2004 besteht in der Schweiz die Meldepflicht bei Mensch und Tier (4). Nach jährlich steigenden Fallzahlen zeigt sich für den Zeitraum 2017–2022 eine stabile Situation mit 121 bis 240 in der Schweiz und im Fürstentum Liechtenstein jährlich gemeldeten Fällen (3).

Präventive Massnahmen

Ein Impfstoff gegen Tularämie ist in der Schweiz nicht verfügbar. Wichtig ist ein Zeckenschutz bei Aufenthalt im Freien, da bei circa 30 bis 40 % der humanen Tularämie-Fälle die Übertragung durch Zecken erfolgt (7, 17). Zum Schutz vor Übertragung sollten bei Kontakt mit kranken und toten Wildtieren – vornehmlich Hasen und Kaninchen – Vorsichtsmassnahmen getroffen werden. Insbesondere sollten Jäger beim Abbalgen Handschuhe und eine Atemschutzmaske (FFP2/FFP3) tragen. Fleisch von Hasen und Kaninchen sollte nur gut durchgegart verzehrt werden. In Gegenden, in denen Fälle von Tularämie aufgetreten sind, sollte Oberflächen- und Brunnenwasser vor dem Trinken abgekocht werden (6).

Kommentar zur Francisella-tularensis- ­Serologie

In der Regel sind die Titer der Francisella-tularensis-Antikörper in der ersten Krankheitswoche negativ, bei den meisten Patienten nach zwei Wochen positiv und erreichen nach vier oder fünf Wochen ihren Höhepunkt. Eine Verdachtsdiagnose wird durch einen Titer von 1:160 oder mehr bei Vorliegen einer kompatiblen Erkrankung gestützt, doch kann dies auch eine ältere Infektion widerspiegeln. Die definitive serologische Diagnose erfordert einen vierfachen oder stärkeren Titeranstieg zwischen akuten und rekonvaleszenten Proben, wobei mindestens ein Test positiv sein muss. Serologische Untersuchungen müssen möglicherweise in Abständen von sieben bis zehn Tagen wiederholt werden, bevor der Titeranstieg nachgewiesen werden kann. IgM- und IgG-Antikörper treten gemeinsam auf. Hohe Titer beider Antikörper können länger als ein Jahrzehnt nach der Infektion fortbestehen, was die Aussagekraft eines einzelnen positiven Ergebnisses einschränkt (10). Bei unserem Patienten wurde die serologische Untersuchung erst nach elf Monaten wiederholt, mit einem weiterhin positiven Francisella-tularensis-Titer (1:80). Bei passender Anamnese und Klinik gehen wir nach wie vor von einer im Juni 2022 durchgemachten Tularämie-Infektion aus.

Historie
Manuskript eingereicht: 09.01.2024
Angenommen nach Revision: 24.06.2024

Fallbericht

Anamnese und Befunde

Eine 58-jährige Patientin stellte sich notfallmässig mit Schwindel und Nausea sowie einem Ganzkörpererythem und pektanginösen Beschwerden nach dem Verzehr eines Thunfischsteaks in einem Restaurant vor. Bis auf eine Kälteurtikaria waren keine Vorerkrankungen bekannt. Initial bemerkte die Patientin direkt nach Einnahme einen metallisch-scharfen Geschmack auf der Zunge. Die Symptome entwickelten sich in voller Ausprägung, nachdem die Patientin zu Hause ankam, sodass sie drei Stunden nach dem Verzehr des Thunfischs die Ambulanz verständigte. Die Sanitäter vermuteten zuerst eine allergische Reaktion und verabreichten Flüssigkeit, intramuskuläres Adrenalin sowie Steroide und Clemastin.

Kurze Anamnese mit Betonung des jetzigen Leidens

Im Spital zeigte sich die Patientin initial hypotensiv (91/47 mmHg), sodass die intravenöse Flüssigkeitszufuhr fortgesetzt wurde. In der körperlichen Untersuchung ergab sich ein diffuses Erythem am ganzen Körper, aber ein vesikuläres Atemgeräusch ohne Stridor. Die kardiale Untersuchung erbrachte keinen pathologischen Befund. Auf der Notfallstation beschrieb die Patientin keine respiratorischen Symp­tome und benötigte keinen Sauerstoff.

Laborchemisch konnte eine mässige Leukozytose sowie ein erhöhtes Kreatinin nachgewiesen werden. Troponin- T-Analyse und Blutalkoholspiegel ergaben Normalbefunde. Die Tryptase-Werte bei der Aufnahme waren normal. Nach einer zweiten intramuskulären Adrenalingabe zeigte die Patientin normotone Blutdruckwerte, und das Erythem war vollständig regredient. Im initialen Elektrokardiogramm (EKG) zeigten sich diffuse minimale ST-Senkungen (Abb. 1), welche in der Verlaufskontrolle nach einer Stunde viel deutlicher wurden und sich in einem Hauptstamm-EKG-Muster präsentierten (Abb. 2).

Die Patientin wurde zur weiteren Überwachung auf unsere Intermediate Care Station aufgenommen. In den folgenden Laborkontrollen stieg das kardiale Tro­ponin T deutlich an, was uns veranlasste, unser kardiologisches Team hinzuziehen, da wir ein akutes Koronarsyndrom befürchteten. Die Echokardiographie ergab eine normale Ejektionsfraktion und keinen Hinweis auf Wandbewegungsstörungen. In der Koronarangiographie imponierten die Koronargefässe mit lediglich einer moderaten Koronarsklerose ohne Stenosierung (Abb. 3). In Verbindung mit dem Hauptstamm-EKG wurde ein Koronarspasmus durch die Adrenalingaben postuliert, es zeigten sich in der Koronarangiographie jedoch keine Hinweise für eine höhere Spasmusneigung. Während des Krankenhausaufenthalts zeigten die Folge-EKGs eine Verbesserung der ST-Streckenveränderungen und schliesslich eine Normalisierung.

Der Troponin-T-Wert erreichte einen Spitzenwert
von 192 ng/ml (0–26 ng/ml) mit anschliessender Normalisierung. Die Tryptase zeigte sich auch in der wiederholten Kontrolle am zweiten Tag des Spitalaufenthalts
normwertig.
Alle Symptome klangen innerhalb von 12 Stunden nach der notfallmässigen Vorstellung ab, und die Patientin konnte nach Hause entlassen werden.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Die systemische anaphylaktoide Reaktion mit Beginn Stunden nach der Einnahme des kontaminierten Fisches ist sehr suggestiv für eine Histaminintoxikation. Das ­negative Ergebnis der Tryptase-Analyse passt auch zu einer Histaminintoxikation.
In dem hier beschriebenen Fall wurde ein Typ 1 Kounis-Syndrom vermutet, da die Symptome nach Behandlung der anaphylaktoiden Reaktion verschwanden und in der angiographischen Untersuchung keine kritische Koronarerkrankung gefunden wurde. Als Differenzialdia­gnosen der systemischen anaphylaktoiden Reaktion mit Beginn Stunden nach der Einnahme des Fisches kamen eine klassische Anaphylaxie mit dem pathogenetischen Mechanismus der Mastzelldegranulation oder eine direkte Histaminintoxikation durch die Einnahme des möglicherweise kontaminierten Fisches infrage. Das repetitiv negative Ergebnis der Tryptase-Analyse passte zu einer Histaminintoxikation.

Bei gleichzeitigem Vorhandensein eines akuten Koronarsyndroms ohne Nachweis einer kritischen Stenose in der Koronarangiographie war ein Typ 1 Kounis-Syndrom möglich, wobei das Kounis-Syndrom bislang nur im Rahmen von klassischen Anaphylaxien mit Mastzelldegranulation und weniger im Rahmen von Histaminintoxikationen beschrieben wurde.
Da in der Schweiz jedoch vermehrt Fisch konsumiert wird, wird die Inzidenz des Kounis-Syndroms im Rahmen von Histaminintoxikationen zunehmen.
Ein wie von den Kardiologen vermuteter, durch Adrenalin verursachter Vasospasmus wurde differenzialdiagnostisch in Betracht gezogen. Dieser würde jedoch die Persistenz der pektanginösen Beschwerden und das Fehlen einer Spasmusneigung in der Koronarangiographie nicht erklären.

Weitere Abklärungsschritte

Eine allergologische Abklärung wurde empfohlen. Hier fand sich keine Sensibilisierung auf Fisch oder Soja. Da sich die Patientin gegen Ende der Konsultation auch nicht sicher war, ob allenfalls Baumnüsse im Gericht waren, wurde auch eine serologische Bestimmung diesbezüglich durchgeführt, jedoch konnten wir auch keine Sensibilisierung auf Walnuss feststellen.

Diagnose

Scombroid-Vergiftung mit Typ 1 Kounis-Syndrom durch die Histaminintoxikation

Kommentar

Scombroid-Vergiftungen können nach dem Verzehr von nicht fachgerecht gelagertem Fisch vorkommen. Fischfleisch enthält Histidin. Wenn der Fisch durch gramnegative Bakterien kontaminiert ist, spaltet das bakterielle Enzym Histidin-Decarboxylase das Histidin zu Histamin. Das exogene eingenommene Histamin führt zu einer allergieähnlichen Reaktion, wie es ebenfalls bei einer Allergie-induzierten Histaminantwort durch die Degranulation von Mastzellen kommen kann (4).

Diese Reaktionen sind jedoch nicht IgE- oder gar Allergen-vermittelt, sondern werden direkt durch das im Fisch enthaltene Histamin ausgelöst.
Tox Info Suisse registriert jedes Jahr circa 10 bestätigte Fälle dieser Art von Lebensmittelvergiftung. Die Symptome einer Scombroid-Vergiftung sind sehr ähnlich wie die einer klassischen Anaphylaxie und können leicht verwechselt werden. Am häufigsten treten Scombroid-Vergiftungen nach Fischkonsum auf. Die betroffenen Fische sind Makrelen (Scombroide), Thunfische (Thunis spp.), Bonitos (Sarda spp.), Makrelenhechte (Scombroidecidea), Stachelmakrelen (Caragidae), Heringe und Sardinen (Clupeidae), Anchovis und Sardellen (Engraulidae) sowie Blaufische (Pomatoidae). Insbesondere Makrelen gehören zu einer Gruppe von Fischen mit hohem Histamingehalt.

Das Kounis-Syndrom wird klinisch als Kombination eines akuten Koronarsyndroms mit einer Histamin-induzierten anaphylaktischen oder anaphylaktoiden Reaktion definiert, wobei es über eine Mastzelldegranulation zu einer Histaminliberation gekommen ist (6). Die Diagnose des Kounis-Syndroms ist nicht trivial und erfordert viel Erfahrung. Die klinischen Symptome einer allergischen oder anaphylak­toiden Reaktion sowie die laborchemischen und elektrokardiographischen Befunde einer akuten kardialen Ischämie sollten den Verdacht auf ein Kounis-Syndrom lenken.

Es sind drei Formen des Kounis-Syndroms bekannt (3):
– Typ 1 tritt bei Patienten auf, die keinen Hinweis auf eine koronare Herzerkrankung haben. Hierbei ist pathophysiologisch die endotheliale Dysfunktion mit konsekutivem Vasospasmus Grund für die Symptomatik.
– Typ 2 tritt bei Patienten mit nicht kritischen arteriosklerotischen Veränderungen auf. Die Symptomatik ist dabei durch Koronarspasmen mit Einreissen von atherosklerotischen Plaques und konsekutiver Thrombosierung der Wandverletzungen zu erklären.
– Typ 3 bezieht sich auf allergische Reaktionen gegen Komponenten der koronaren Herzerkrankung mit konsekutiver in-Stent-Thrombose.

Sekundäre, durch allergische Reaktionen verursachte, akute Koronarsyndrome sind mit einer signifikant erhöhten Morbidität und Mortalität verbunden und benötigen daher eine intensivmedizinische Überwachung (3). Das klinische Management des Kounis-Syndroms ist eine Herausforderung, da die kardialen sowie die allergischen oder (wie in diesem Fall) anaphylaktoiden Symptome gleichzeitig behandelt werden müssen. Bei Patienten mit einer Typ-1-Variante kann allein die Therapie der allergischen oder anaphylaktoiden Reaktion die Symptome beseitigen.

Adrenalin ist die Standardbehandlung der Anaphylaxie, kann jedoch eine myokardiale Ischämie aggravieren und einen Koronarspasmus verschlechtern. Es sollte daher unter überwachten Bedingungen verabreicht werden. Unproblematisch sind intravenöse Steroide sowie H1- und H2-wirksame Antihistaminika. Die Behandlung ischämischer Schmerzen beim Kounis-Syndrom weicht ebenfalls von den Standardbehandlungsprotokollen ab, da sich Opio­ide wie Morphin auf die Mastzelldegranulation auswirken und somit die allergische Reaktion aggravieren können. Fentanyl als Opioid mit der geringsten Auswirkung auf die Mastzelldegranulation ist daher die empfohlene Wahl der Therapie bei diesen Patienten (3).

Die Messung der Serumtryptase als Marker der Mastzellaktivierung ist nicht immer diagnostisch zuverlässig. Da sie nur eine sehr kurze Halbwertszeit von circa 90 Minuten hat, sollte die erste Probe eine halbe Stunde nach Beginn der initialen Symptome entnommen werden und weitere Proben nach 30 Minuten respektive nach 2 Stunden. Ähnlich kurzwirksam ist Histamin mit einer Halbwertszeit von ca. 8 Minuten, was die laborchemische Bestimmung ebenfalls massiv erschwert. Zudem ist sie stark beeinflusst von Analgetika-Einnahmen, insbesondere Morphin (3).

Anamnestisch berichtete die Patientin bei Eintritt, bis auf eine Kälteurtikaria ohne Dauertherapie keine Krankheiten zu haben. In der Vergangenheit wurde sie allerdings bei wiederholt aufgetretenen, unklaren Thoraxschmerzen kardiologisch abgeklärt, was keine richtungsweisenden Befunde ergab. In der erweiterten Anamnese auf der Abteilung gab die Patientin an, dass die thorakalen Beschwerden bei Kälte und zum Beginn körperlicher Belastung (zum Beispiel Jogging) stärker seien, im Verlauf einer Trainingseinheit aber vollständig verschwänden.

Eine mögliche Assoziation zwischen der Histaminfreisetzung im Rahmen einer Kälteurtikaria und dem Koronarspasmus beim Typ 1 Kounis-Syndroms wurde schon in einzelnen seltenen Fällen in der Literatur beschrieben (5).
Unserer Meinung nach ist in unserem Fall eine Spasmusneigung der Koronararterien gegen Histamin möglich und kann durch einen Provokationstest in der Koronarangiographie nicht ausgeschlossen werden, da dieser unter einer vollen Antihistaminikatherapie erfolgte.
Auch wenn eine allergologische Abklärung im Rahmen des Work-up einer Scombroid-Vergiftung normalerweise nicht indiziert ist, haben wir in diesem Fall diese Möglichkeit mit der Patientin diskutiert und daher eine immuno-allergologische Standortbestimmung durchgeführt, welche keine Hinweise auf Fischsensibilisierung zeigte.

Streng genommen beschreiben wir hier eine neue Entität des Kounis-Syndroms Typ 1, wobei das Koronarspasmus-induzierende Histamin nicht von einer Mastzelldegranulation stammte, sondern direkt von exogen zugeführt wurde. Der Zusammenhang zwischen Scombroid-Intoxikationen und dem Auftreten eines solchen Kounis-Syndroms ist in der Literatur bereits dokumentiert, vor allem durch Fälle aus Mittelmeerländern (2).
Mit den veränderten Essgewohnheiten der Schweizer Bevölkerung (mehr Verzehr von Fisch) werden solche Fälle in Zukunft zunehmen.

Historie:
Manuskript eingereicht: 28.11.2023
Angenommen nach Revision: 30.04.2024