Wirkmechanismus

Tucatinib ist ein oraler hochselektiver HER2-Tyrosinkinase-Inhibitor TKI. Durch die hochselektive Bindung an ErbB2 (=HER2) wird dessen Phosphorylierung unterbunden. Durch diese Verhinderung der Signalaktivierung des HER2-Proteins wird die Proliferation maligner HER2+ Zellen gestoppt und die Zellen gehen in Apoptose und sterben ab (Abb. 1).

Klinische Wirksamkeit

Als Zulassungsstudie wurde die doppelblinde, placebo-kontrollierte, 2:1 randomisierte Phase 2-Studie HER2CLIMB (NCT02614794) eingereicht. Tucatinib oder Placebo wurden als Kombination mit Trastuzumab und Capecitabine eingesetzt.
Von total 612 eingeschlossenen Patientinnen mit HER2+ lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs nach Vorbehandlung (Herceptin, Perjeta und/oder TDM1), 410 im Verumarm und 202 im Kontrolarm) wurden alle 291 Patientinnen mit Hirnmetastasen (46% der eingeschlossenen Patientinnen) als geplante explorative Subgruppenanalyse ausgewertet. Davon waren 48% im Tucatinibarm und 46% im Kontrollarm mit Placebo. Die mediane Dauer von der Diagnose bis zum Auftreten von Hirnmetastasen betrug 15.8 Monate (1.1 – 169.2 Monate) und 14.5 Monate (0.5 -99.3 Monate) im Kontrollarm.
Bei 47,3% der Patienten sprachen die Hirnmetastasen auf Tucatinib an, komplett (5,5%) oder partiell (41,8%) an. Im Placebo­arm der Studie gab es nur bei 20% der Patienten ein partielles Ansprechen. Die Dauer des Ansprechens betrug mit Tucatinib 6,8 Monate, mit Placebo 3 Monate. Bei 30 Patienten (21 im Tucatinib- und 9 im Placeboarm) wurde bei einem ZNS Progress eine Lokaltherapie durchgeführt und danach die Studienmedikation wieder aufgenommen. Das Risiko einer erneuten Progression mit Tucatinib war deutlich geringer als in der Placebogruppe (HR 0,33; 95% KI 0,11–1,02; p = 0,02). Im Median vergingen vom ersten bis zum erneuten Progress mit Tucatinib 7,6 Monate und mit Placebo 3,1 Monate.
In der Tucatinib-Gruppe war somit das Risiko einer ZNS-Progression gegenüber Placebo um 68% verringert (HR 0,32; 95% KI 0,22–0,48; p < 0,00001). 40,2% der Patienten dieser Gruppe waren nach einem Jahr weiterhin ohne ZNS-Progression, in der Kontrollgruppe keine Patientin. Das mediane ZNS-PFS lag mit Tucatinib bei 9,9 Monaten, mit Placebo bei 4,2 Monaten (Abb. 2: Lin, JCO 2020).
Die Analyse aller eingeschlossenen Patietinnen (N 612) ergab eine mediane PFS mit Tucatinib von 7.8 Monaten (95% confidence interval [CI] 7.5, 9.6) verglichen zu 5.6 Monaten (95% CI 4.2, 7.1) für ­Patientinnen im Placeboarm (hazard ratio [HR] 0.54; 95% CI 0.42, 0.71; p < 0.00001). Auch das mediane Gesamtüberleben (OS) für alle eingeschlossenen Patientinnen war in der Tucatinib-Gruppe signifikant verlängert mit 20,7 Monaten (11,6 Monate in der Kontrollgruppe), die Ein-Jahres-OS-Rate betrug 71,7% (Placebo: 41,1%; HR 0,49; 95% KI 0,30–0,80). Bei Patienten mit stabilen Hirnmetastasen bei Studienbeginn gab es dagegen keinen signifikanten Unterschied im OS.
Tucatinib hat somit das Potential als neuer Standard beim vorbehandelten metastasierten HER2 + Mammakarzinom in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabin für Patientinnen insbesondere mit Hirnmetastasen.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Die Kombinationstherapie mit Tucatinib oder Placebo zeigte vor allem folgende Nebenwirkungen:

• Übelkeit, Erbrechen, verminderter Appetit, Durchfall, Stomatitis, Abdominalschmerzen
• Palmar-plantare Erythrodysästhesie
• Müdigkeit
• Lebertoxizität
• Kopfschmerzen
• Anämie
• Exantheme

Insgesamt traten durch die Zugabe von Tucatinib signifikant vermehrt Diarrhoe, Nausea, Erbrechen sowie Hand-Fuss-Syndrom auf. Es gab aber keine zusätzlichen SAE’s (serious adverse events) oder Fatalitäten. Die Sicherheit bei Nieren- oder Leber-Funktionseinschränkungen ist noch nicht geklärt. Letztere muss unbedingt weiter untersucht werden, da die Lebertoxizität offenbar ein Klasseneffekt von Tucatinib ist.

Kommentar:

Auch wenn Tucatinib in Kombination mit Trastuzumab und Capecitabine nach HER2 basierter Vorbehandlung zugelassen ist, ist der klinische Hautpvorteil klar bei Patientinnen zu erwarten, welche zum Zeitpunkt der Behandlung aktive Hirnmetastasen aufweisen. Auch ist festzuhalten, dass nach erneuter ZNS Progression die Wiederaufnahme mit Tucatinib die Prognose weiter verbessert. Hier handelt es sich dann nur noch um kleine Fallzahlen, die zwingend nach einer Bestätigung durch weitere Studien rufen. Es sei daran erinnert, dass wir hier eine zwar grosse randomisierte, verblindete und placebokontrollierte Phase 2-Studie als Grundlage haben, aber wir erwarten, dass diese Daten durch weitere Studien bald bestätigt werden. Es ist uns aber auch klar, dass es sich bei Rezidiven mit Hirnmetastasen bei HER2 positiven Frauen mit Brustkrebs um eine klassische «Unmet Medical Need» Situation handelt und ein solcher Fortschritt klar klinisch bedeutsam ist. In dieser Studie waren Patientinnen mit leptomenigealem Befall ausgeschlossen und es wird noch separat zu untersuchen sein, ob auch diese Patientinnen profitieren können. Eine Studie, welche untersucht, ob Tucatinib nicht bereits früher erfolgreich eingesetzt werden kann, ist unterwegs (HER2CLIMB-02) wo Zweitlinien T-DM1 mit und ohne Tucatinib randomisert wird. Auch hier wurden und werden Frauen mit Hirnmetastasen eingeschlossen.
Schliesslich ist bemerkenswert und höchst erfreulich, dass hier erstmals überhaupt das neue internationale «Project Orbis» angewendet wurde, wo die FDA unter ihrem «Real-Time Oncology Review (RTOR) pilot program» zusammen mit der Swissmedic, den Zulassungsbehörden von Kanada, Australien und Singapur gemeinsam und zeitgleich das gesamte Zulassungsdossier bearbeitet und damit effizienter, schneller und auch mit mehr konsolidierter internationaler Expertise grundsätzlich neue Medikamente beurteilen kann: https://www.swissmedic.ch/swissmedic/de/home/news/mitteilungen/fda-projekt-orbis.html. Es ist zu hoffen, dass sich dieses internationale Programm bewähren wird. Auch haben die Firmen damit klar weniger Aufwendungen und in diesen Ländern einen rascheren Marktzugang. Für wichtige Innovationen ist dies selbstredend auch zum Wohl unserer Patienten.

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Erleada® (Apalutamid)

Wirkmechanismus

Erleada (Apalutamid) ist ein oraler nicht-steroidaler selektiver Androgenrezeptor (AR)-Inhibitor, der direkt an die Liganden-bindende Domäne des AR bindet. Erleada verhindert die nukleäre Translokation des AR, hemmt die DNA-Bindung und damit die AR-vermittelte Transkription. Erleada zeigt keine agonistische Aktivität am Androgenrezeptor. Die Behandlung mit Apalutamid hemmt die Proliferation der Tumorzellen und steigert die Apoptose, wodurch es zu einer ausgeprägten antitumoralen Aktivität kommt. Ein Hauptmetabolit, N-Desmethylapalutamid zeigte in vitro ein Drittel der Aktivität von Apalutamid. Erleada verstärkt somit insbesondere die durch ADA vermittelte antiandrogene Wirkung (Abb. 1).

Klinische Wirksamkeit

In einer multizentrischen, doppelblinden klinischen Studie (ARN-509-003), der sog. «Spartan-Studie», wurden insgesamt 1207 Studienteilnehmer mit nmCRPC 2:1 randomisiert und erhielten entweder (n=806) Apalutamid oral in einer Dosis von 240 mg einmal täglich in Kombination mit einer Androgendeprivationstherapie (ADT) (medikamentöse Kastration oder vorherige chirurgische Kastration) oder (n=401) Placebo mit ADT. Eine Steroidsubsitution war nicht vorgesehen. Alle eingeschlossenen Patienten wiesen eine Verdopplungszeit des prostataspezifischen Antigens (PSADT) von ≤ 10 Monaten auf. Daher wurde bei ihnen ein hohes Risiko für eine unmittelbar drohende Metastasierung und Tod aufgrund von Prostatakrebs angenommen. Alle nicht chirurgisch kastrierten Studienteilnehmer erhielten während der Studie eine fortlaufende ADT. Die PSA-Ergebnisse waren verblindet und wurden nicht als Grund für einen Behandlungsabbruch verwendet. Die Studienteilnehmer in beiden Armen setzten die Behandlung bis zum Fortschreiten der Erkrankung, dem Beginn einer neuen Behandlung, nicht akzeptabler Toxizität oder Studienabbruch fort.
Das mediane Alter betrug 74 Jahre (Bereich 48-97); 26% der Studienteilnehmer waren > 80 Jahre alt. Die Verteilung der Ethnien war: 66% kaukasisch, 5,6% schwarz, 12% asiatisch und 0,2% andere. 77% der Studienteilnehmer in beiden Behandlungsarmen hatten zuvor eine Operation oder eine Bestrahlung der Prostata. Die Mehrheit der Studienteilnehmer hatte einen Gleason-Score von >7 (81%). 15% Prozent hatten bei Studieneintritt Beckenlymphknoten von < 2 cm. 73% der Studienteilnehmer hatten zuvor eine Behandlung mit einem Antiandrogen der ersten Generation, 69% mit Bicalutamid und 10% mit Flutamid, erhalten. Alle in die Studie eingeschlossenen Patienten waren nicht metastasiert, beurteilt anhand der verblindeten zentralen Bildgebungsauswertung und hatten einen ECOG PS (Performance-Status der Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 bei Studieneintritt.
Primärer Endpunkt war metastasenfreies Überleben («metastasis-free survival», MFS), definiert als Zeit von der Randomisierung bis zum Zeitpunkt des ersten Nachweises von BICR-bestätigten Fernmetastasen in Knochen oder Weichteilen oder bis zum Tod jeglicher Ursache, je nachdem, was zuerst eintrat. Die Behandlung mit Erleada verbesserte das metastasenfreie Überleben signifikant. Erleada verminderte das relative Risiko für Fernmetastasen oder Tod im Vergleich zu Placebo um 70% (HR = 0,30; 95%-KI: 0,24; 0,36; p < 0,0001). Das mediane MFS betrug 41 Monate unter Erleada und 16 Monate unter Placebo (siehe Abb. 2). Unter Erleada wurde eine konsistente Verbesserung des MFS für alle vordefinierten Subgruppen beobachtet, wie Alter, ethnische Zugehörigkeit, Region, Lymphknotenstatus, Anzahl der früheren Hormontherapien, PSA-Wert bei Baseline, PSA-Verdopplungszeit, ECOG-Status bei Baseline und Anwendung von osteoprotektiven Wirkstoffen.

Sicherheit und Nebenwirkungen

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen sind Ermüdung (30%), Hautausschlag (24% davon 5% Grad 3 oder 4), Gewichtsverlust (16%), Arthralgie (16%) und Sturz (16%). Zu weiteren wichtigen Nebenwirkungen gehören Frakturen (12%) und Hypothyreose (8%). Bei den milden Nebenwirkungen traten Verwirrtheit, Hypothyreose und mentale Veränderungen gehäuft auf. Die therapieassoziierte Mortalität lag unter Apalutamid bei 1,2%, im Kontrollarm bei 0,3%. Die Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen lag im Apalutamid-Arm bei 10.6% versus 7% im Placebo-Arm. Folgendes ist besonders zu beachten:

• Der mit Erleada assoziierte Hautausschlag wurde am häufigsten als makulös oder makulo-papulös beschrieben. Die mediane Zeit bis zum Auftreten von Hautauschlägen betrug median 82 Tage (1 bis 994 Tage). Bei 81% der Patienten bildete sich der Ausschlag nach median 60 Tagen wieder zurück. Zu den zur Therapie verwendeten Arzneimitteln gehörten topische Kortikosteroide, systemische Kortikosteroide und orale Antihistaminika.
• Wegen der höheren Rate von Patienten mit Verwirrtheit, Fallneigung und Frakturen. sollten gefährdete Patienten nur ausnahmsweise und mit entsprechender Vorsicht für eine Therapie mit Apalutamid evaluiert werden.
• Krampfanfälle traten bei 0,2% der Patienten auf, die Erleada im Rahmen klinischer Studien erhielten. Erleada wird bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese oder einer entsprechenden Prädisposition, wie unter anderem vorliegende Hirnverletzung, Schlaganfall innerhalb des letzten Jahres, primäre Hirntumoren oder Hirnmetastasen, nicht empfohlen.
• Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung in den vergangenen 6 Monaten, sowie mit klinisch relevanten ventrikulären Arrhythmien waren von den klinischen Studien ausgeschlossen. Daher ist die Sicherheit von Apalutamid bei diesen Patienten nicht erwiesen. Wenn Erleada verordnet wird, sollten Patienten mit einer klinisch relevanten kardiovaskulären Erkrankung hinsichtlich Risikofaktoren wie Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie oder andere kardio-metabolische Störungen überwacht werden.
• Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, sollte die gleichzeitige Anwendung von Erleada mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern, oder mit Arzneimitteln, die Torsade-de-Pointes verursachen können, sehr vorsichtig abgewogen werden.
• Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln: Apalutamid ist ein potenter Enzyminduktor und steigert die Synthese vieler Enzyme und Transporter. Deshalb werden Interaktionen mit vielen häufig verwendeten Arzneimitteln erwartet, die Substrate von Enzymen oder Transportern sind. Die Verringerung der Plasmakonzentration kann beträchtlich sein und zum Verlust oder einer Reduktion der klinischen Wirksamkeit führen. Es besteht auch das Risiko der erhöhten Bildung von aktiven Metaboliten.
• Bei der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, soll die medizinische Kastration mit einem Gonadotropin-freisetzenden Hormonanalogon (GnRHa) fortgeführt werden.
  Es wird empfohlen, dass Patienten mit Apalutamid von einem Arzt mit Erfahrung in der Behandlung des Prostatakarzinoms initiiert und überwacht werden.

Kommentar:

Nach jahrzehntelangem Desinteresse der Pharmafirmen am Prostatakarzinom, folgen sich nun in hoher Kadenz gleich mehrere hochwirksame Medikamente als Ergänzung zur etablierten Hormonblockade mit LHRH-Medikamenten bei Patienten mit hormonsensitivem Prostatakarzinom. Das Ziel, die Krankheitsprogression gegenüber einer bisher etablierten Androgen deprivierenden Therapie (ADT) weiter hinauszuzögern und das Gesamtüberleben durch eine maximale Androgenblockade zu verlängern, wird damit klar erreicht. Die positiven Daten aus diesen sehr grossen Studien mit neuen oder erweiterten Indikationen sind letztlich vergleichbar. Nun haben wir also neben dem bewährten Abirateron (Zytiga) auch Apalutamid (Erleada), Enzalutamid (Xtandi) und bald auch Darolutamid zur Verfügung, um die Androgenblockade zu optimieren und die bisherigen weniger wirksamen ADT der nicht-steroidalen Anti-Androgene wie Bicalutamid, Nilutamid oder Flutamid weiter zu verdrängen. Ein direkter studienmässiger Vergleich dieser Medikamente liegt bisher nicht vor.
Neu und bemerkenswert in dieser pivotalen Spartan-Zulassungs-Studie für Apalutamid ist der primäre Endpunkt «metastasenfreies Überleben», der so zum ersten Mal zur Anwendung kommt und in einem begleitenden Kommentar im NEJM besprochen wurde. Es ist zu erwarten, dass wir diesem Endpunkt als Variante von PFS vermehrt begegnen werden. Er erklärt sich aus der besonderen Situation beim Prostatakarzinom, da mit dem PSA-Wert ein sensitiver Laborparameter zur Überwachung des Therapieansprechens zur Verfügung steht. Bei vielen Patienten steigt der PSA-Wert an, ohne dass bildgebend bereits Metastasen lokalisiert werden können. Diese Zulassungsstudie prüfte nun erstmals als primärer Endpunkt, ob der durch den PSA-Anstieg bereits dokumentierte rein labormässige Progress bis zur nächsten Stufe einer bildgebend dokumentierten Progression durch die Therapie mit Apalutamid verzögert werden kann als «metastasenfreies Überleben». Die Antwort fiel hier signifikant positiv aus. Die Zulassungsbehörden akzeptieren also neben dem progressionsfreien jetzt auch das metastasenfreie Überleben als Endpunkt.
Ein Jahr nach der Publikation der «Spartan-Studie» im NEJM wurden auch die Daten der analogen Phase-3 TITAN-Studie vorgestellt, welche jedoch nicht Hochrisko-Patienten, welche noch metastasenfrei waren, untersuchte, sondern Patienten mit bereits nachgewiesenen Metastasen. Apalutamid plus ADT führte hier bei 1052 Patienten, 1:1 randomisiert, im Vergleich zu Placebo plus ADT zu einer signifikanten Verlängerung des OS bei einer Reduktion des Mortalitätsrisikos um 33 Prozent (HR=0,67; 95 % CI, 0,51-0,89; P=0,0053). In beiden Studienarmen wurde das mediane OS noch nicht erreicht. Die Kombination aus Apalutamid plus ADT resultierte ausserdem in einer signifikanten Verbesserung des rPFS mit einer Reduzierung der radiologischen Progression oder der Mortalität um 52 Prozent im Vergleich zu Placebo plus ADT (HR=0,48; 95 % CI, 0,39-0,60; P<0,0001). Das mediane rPFS betrug 22,1 Monate bei dem Placebo-ADT-Arm und wurde im Apalutamid-ADT-Arm noch nicht erreicht. Die Zwei-Jahres-OS-Raten nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 22,7 Monaten betrugen 82% bei Apalutamid plus ADT im Vergleich zu 74% beim Placebo-ADT-Arm. Damit kann eine baldige Indikationserweiterung für Patienten mit bereits metastasierendem hormonsensitivem Prostatakarzinom für Apalutamid erwartet werden.
Dass hier noch weitere Substanzen am Horizont sind, zeigt die grosse randomisierte SAKK 08/16 Studie mit Darolutamid (einem weiteren Androgen-Rezeptor-Antagonist der 2. Generation) nun als Erhaltungstherapie bei hormonrefraktären metastasierenden Patienten eingesetzt, welche nach einer Antigenrezeptortherapie und anschliessender Taxan-Therapie nicht progredient sind. Diese Studie rekrutiert seit 2017 in der Schweiz und Italien und steht für geeignete Patienten offen.
Noch völlig offen ist die generelle Frage, inwieweit die maximale Androgenblockade eine dementielle Entwicklung auslösen oder beschleunigen könnte. Langzeitdaten aus den grossen prospektiven Studien werden wohl erst in einigen Jahren verlässliche Daten dazu liefern können.