Weltweit und in der Schweiz ist das kolorektale Karzinom die dritthäufigste Krebserkrankung. Jährlich erkranken alleine in der Schweiz ca. 4300 Menschen am kolorektalen Karzinom (1). Zum Zeitpunkt der Diagnose zeigen 15 - 25% der Patienten eine Metastasierung in der Leber (synchrone Metastasen). Bei weiteren 15 - 30% der Patienten treten Lebermetastasen im späteren Erkrankungsverlauf auf (metachrone Metastasen) (2 -  4). Die Leber ist dabei der häufigste Manifestationsort kolorektaler Metastasierung. Gründe hierfür sind neben der anatomisch bedingten portalvenösen Drainage des Darmes in die Leber auch ein metastasierungsfreudiges Mikromilieu (5). Und obschon zwei Drittel der Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom auch eine extrahepatische Ausbreitung zeigen, so sind regionale Behandlungsansätze in der Leber in Kombination mit einer systemischen Therapie mittlerweile Standard geworden und gerechtfertigt, da sie signifikante Überlebensvorteile bis hin zur Heilung zeigen (6). In diesem ersten Teil des Artikels werden Abklärungswege und Möglichkeiten der chirurgischen Standardbehandlung aufgezeigt, in einem zweiten Teil werden ergänzende chirurgische Möglichkeiten und aktuelle systemische Therapien vorgestellt werden.

Zu den verfügbaren regionalen Behandlungen für Lebermetastasen eines kolorektalen Karzinoms zählen die chirurgische Resektion, die thermische und nicht-thermische Ablation, die regionale hepatische intraarterielle Chemotherapie, Chemoembolisation, Radioembolisation sowie die stereotaktische Strahlentherapie. In individuellen Fällen einer hepatisch nicht-resektablen Situation kann auch eine Lebertransplantation bei ausschliesslichem Leberbefall evaluiert werden (7). Von all diesen möglichen Behandlungen ist die chirurgische Resektion der Lebermetastasen in Kombination mit einer Systemtherapie der aktuelle Goldstandard (8).
Die Resektion eingebettet in eine multimodale Therapie bietet die grösste Heilungschance für Patienten mit hepatisch metastasiertem kolorektalem Karzinom. In chirurgischen Fallserien liegen die Überlebensraten fünf Jahre nach Resektion zwischen 35 - 58% bei gleichzeitigen niedrigen Mortalitätsraten von unter 5 Prozent in ausgewiesenen Zentren (9). Langfristig kann so einem Teil der Patienten ein Rezidiv-freies Überleben ermöglicht werden. Nach hepatischer Metastasektomie erleidet etwa ein Drittel der 5-Jahres-Überlebenden einen krebsbedingten Tod, während diejenigen, die 10 Jahre überleben, als geheilt gelten (10). In einer Analyse von 612 aufeinanderfolgenden Patienten, die sich einer Resektion von Lebermetastasen bei metastasiertem kolorektalen Karzinom unterzogen und mindestens 10 Jahre lang beobachtet wurden, gab es 102 Patienten, welche 10 Jahre überlebten. Nur ein Patient erlitt nach 10 Jahren einen krankheitsspezifischen Tod (11).
Mit dieser Übersichtsarbeit möchten wir auf die multimodalen Therapiemöglichkeiten von Resektion und systemischer Chemotherapie bei Patienten mit potentiell resektablen kolorektalen Lebermetastasen hinweisen. Dabei möchten wir die optimale Patientenselektion und Diagnostik besprechen sowie das Timing einer Resektion, die Behandlungssequenz, wie auch die verschiedenen Operationstechniken bei multiplem Leberbefall und schliesslich die Herausforderungen bei rezidivierenden Lebermetastasen aufzeigen.

Wie sollte bei Verdacht einer Lebermetastasierung abgeklärt werden?

Eine gründliche und komplette Diagnostik bei Verdacht auf eine Lebermetastasierung eines kolorektalen Karzinoms ist entscheidend zur Festlegung der weiteren Therapie.
Als sogenannte «Screening»-Untersuchung» dient zunächst der abdominale Ultraschall. Mit hochauflösenden Sonographiegeräten und zusätzlicher Kontrastverstärkung mittels eines für den Ultraschall entwickelten Kontrastmittels können auch kleinere Tumore in der Leber detektiert werden (12). Für eine genaue Charakterisierung des Tumors ist weiterführend eine Magnetresonanztomographie (MRT) mit Kontrastmittel sinnvoll. Dabei wird ein «leberspezifisches» (hepatobiliäres) Kontrastmittel eingesetzt, das primär nur von gesunden Leberzellen aufgenommen wird, nicht aber von kolorektalen Metastasen. Neben der Charakterisierung der Lebertumore bietet die MRT umfassende Informationen für die Planung einer Leberoperation, wie die genaue Anzahl der Tumore, ihre Lagebeziehung zu den Gefässen und Gallengängen sowie auch die Lebervolumina, welche im Falle einer Resektion übrigbleiben. Mehrere Studien konnten zeigen, dass die MRT eine höhere Sensitivität bei äquivalenter Spezifität im Vergleich zur Computertomographie (CT) aufweist (13 - 15). Darum ist die MRT die bevorzugte Bilddiagnostik für die Charakterisierung kolorektaler Lebermetastasen. Der Stellenwert eines PET-CTs in der präoperativen Abklärung von Patienten mit kolorektalen Lebermetastasen zeigt sich in erster Linie im Detektieren von extrahepatischen Metastasen, welche dann das Tumorstadium und somit auch das therapeutische Management beeinflussen (16). Wir verwenden PET-CT standardmässig in unserer Abklärung, obschon dies in der Literatur nicht unbedingt gefordert wird. Dabei ist zu erwähnen, dass das PET-CT nicht innerhalb von 4 Wochen nach Gabe einer systemischen Chemotherapie oder Antikörpertherapie durchgeführt werden sollte, da ansonsten die Sensitivität deutlich reduziert ist (17).
Zur weiteren Abklärung gehört die Bestimmung des Tumormarkers wie das Carcinoembryonale Antigen (CEA), welcher diagnostische und prognostische Wertigkeit beim kolorektalen Karzinom hat. Die Überexpression von CEA steht in engem Zusammenhang mit Lebermetastasen (18). CEA ist einer der am weitesten verbreiteten Tumormarker, welcher zur Überwachung eines Tumorrezidivs nach chirurgischer Resektion oder zum Ansprechen auf eine Chemotherapie eingesetzt wird. Der histologische Nachweis von Lebermetastasen mittels Biopsie ist bei sonst klarer Konstellation wie PET/CT und Tumormarker nicht notwendig, es sei denn, dass die Biopsie für ein molekulares Tumorscreening bei der Planung der Chemotherapie benötigt wird. Häufig können jedoch molekulare Untersuchungen am Material des Primärtumors durchgeführt werden.

Was ist bei der Planung einer chirurgischen Behandlung zu beachten?

Eine geeignete Patientenselektion ist der entscheidende Faktor, um den bestmöglichen perioperativen Verlauf und langfristig Tumorfreiheit zu erreichen. Die Selektion eines für die Resektion geeigneten Patienten umfasst die folgenden drei Faktoren:

• Patientenfaktoren: Signifikante medizinische Komorbiditäten, welche den perioperativen Verlauf beeinflussen können.
• Tumorfaktoren: Bei einer systemischen Tumorerkrankung wie dem metastasierten Karzinom, sollte eine neoadjuvante Systemtherapie immer in die Behandlung eingebettet werden (19, 20). Dadurch kann die Tumorbiologie vor der Resektion besser beurteilt werden (d.h. Patienten mit progressiven Metastasen der Leber während systemischer Chemotherapie zeigen eine aggressive Tumorbiologie und sollten nicht operiert werden)(21). Des Weiteren gibt es auch molekulare Tumormarker wie KRAS und BRAF, welche Aufschluss über die zu erwartende Tumorbiologie und Prognose geben können (22 - 24).
• Anatomische Faktoren: Anatomische Faktoren müssen ebenfalls berücksichtigt werden.

Der moderne multidisziplinäre Konsens resektabler Lebermetastasen wird definiert als Tumore, welche vollständig reseziert werden können und gleichzeitig eine ausreichende Leberrestmasse zurücklassen (25). Darin eingeschlossen sind auch komplexe Mehr-Schritt-Operationen wie z.B. die ALPPS-Operation. Die Beurteilung der Resektabilität von Lebermetastasen sollte immer durch einen hepatobiliären Chirurgen erfolgen. Wichtig erscheint hier, dass sofern eine vollständige Metastasektomie durchgeführt werden kann und dabei ein funktionelles Restlebervolumen erhaltet werden kann, andere negative prognostische Faktoren eine Operation nicht ausschliessen sollten (26) (Abb. 1). Wenn die zu verbleibende Restleber ein zu kleines Volumen hat (< 30%), kann eine Parenchym-Augmentation der Restleber durch eine Pfortader- und eventuell zusätzliche Lebervenenembolisation der zu entfernenden Leberhälfte durchgeführt werden oder durch eine Zwei-Schritt-Leberresektion erreicht werden. Welches Verfahren am besten geeignet ist, richtet sich nach der individuellen Anzahl und Verteilung der Lebermetastasen und sollte von einem hepatobiliären Chirurgen beurteilt werden.

Was bestimmt den Zeitpunkt und das Ausmass der Leberchirurgie?

Prinzipiell muss bei der chirurgischen Therapieplanung zwischen synchronen und metachronen Lebermetastasen unterschieden werden. Während bei metachronen Lebermetastasen primär die hepatische Tumorerkrankung angegangen werden kann, ist bei der synchronen Metastasierung der zusätzliche Faktor des Primärtumors in die Therapieplanung einzubeziehen (Tab. 1).

Die Operationsstrategie bei synchronen Lebermetastasen richtet sich nach der individuellen Tumorausprägung und Symptomen von Primärtumor und Metastasen. Patienten mit einem symptomatischen obstruierenden Kolonkarzinom werden meistens einer primären Kolonresektion oder bei ausgedehntem Kolonbefall einer Anlage eines entlastenden Stomas zugeführt. Anschliessend folgt die systemische Chemotherapie, gefolgt von einem Restaging und erneuter Evaluation der Leberresektion. Im Fall eines Rektumkarzinoms wird zusätzlich abhängig vom individuellen Fall eine lokale Langzeit- oder Kurzzeitbestrahlung durchgeführt. Sollte jedoch bei symptomatischem Primärtumor eine ausgedehnte Lebermetastasierung beider Leberlappen vorliegen, kann primär eine Stoma-Anlage mit anschliessender Chemotherapie erfolgen. In diesen Szenarien wird häufig ein sogenannter «Liver-first Approach» angewandt, bei dem zuerst die chirurgische Resektion der Lebermetastasen und sekundär die Resektion des Primärtumors erfolgt (Tab. 1). Der Hintergrund dieser Behandlungsstrategie ist, dass die primäre Überlebensprognose von der Lebermetastasierung und weniger vom Primärtumor bestimmt wird. Die gleiche Strategie wird bei ausgeprägter Lebermetastasierung und asymptomatischem Primärtumor angewandt. An unserem Zentrum wird die chirurgische Therapieplanung zwischen hepatobiliären und kolorektalen Chirurgen eng im Konsensus koordiniert.
Das Festlegen der genauen Therapieplanung bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und ausgedehntem Tumorbefall in beiden Leberlappen sollte in einem interdisziplinären Konzept mit neoadjuvanter und adjuvanter Systemtherapie eingebettet sein (27). Mit Hilfe des neoadjuvantes Konzeptes können ungünstige Tumorverläufe so selektioniert werden. Tumore, welche mittels Systemtherapie nicht kontrolliert werden und weiter fortschreiten, sollten vorerst keiner Chirurgie zugeführt werden.

Operationsmethoden

Bei limitierten Metastasenbefall der Leber kann häufig der Tumor aus der Leber mit einer Parenchym-sparenden Operation komplett entfernt werden. Eventuell muss bei einem zu knappen Leberrestvolumen (<30%) eine präoperative Parenchym-Augmentation der Restleber häufig mittels Pfortaderembolisation erfolgen. Bei ausgedehntem bilobärem Leberbefall können die Metastasen oft nicht mit einer einzigen Operation entfernt werden. Wegen eines zu kleinen Leberestvolumens erfolgt die Resektion in zwei Schritten mit dem Ziel, in der ersten Operation die zu verbleibende Restleber zu befreien und gleichzeitig eine Gewebeaugmentierung der Restleber zu erreichen. Wichtig ist dabei die Berücksichtigung des zeitlichen Auftretens der Metastasen (synchron oder metachron), die Ausdehnung und Verteilung der Lebermetastasen sowie das Vorhandensein zusätzlicher extrahepatischer Läsionen (meist Lunge) (6). Resektable Lungenmetastasen stellen heute keine Kontraindikation für eine ausgedehnte Leberresektion dar, müssen aber individuell und interdisziplinär im Therapiekonzept berücksichtigt werden. Meist werden pulmonale Läsionen nach erfolgter Leberresektion und adjuvanter Systemtherapie chirurgisch oder lokal behandelt (28). Es ist noch zu erwähnen, dass rezidivierende Lebermetastasen immer für eine Re-Resektion evaluiert werden sollten, da die Prognose nach Re-Resektion derer nach einer primären Leberresektion entspricht (29).
Bei ausgedehnten Lebermetastasen, welche sich nicht durch eine Ein-Schritt Operation entfernen lassen, gibt es aktuell zwei verschiedene Operationsverfahren: die «TSH» (Two-Stage Hepatectomy) und die «ALPPS» (Associating Liver Partition and Portal vein ligation for Staged hepatectomy) Operation. Beiden gemeinsam ist die Resektion in zwei Schritten, um Tumorfreiheit zu erreichen und genügend funktionelles Lebergewebe zu erhalten. Bei der TSH werden in der ersten Operation Metastasen in der zu verbleibenden Leberhälfte entfernt, sowie die Portalvene zur anderen Leberhälfte mit den verbleibenden Metastasen ligiert oder embolisiert. Dies triggert ein Leberwachstum und führt zur Hypertrophie der tumorfreien Seite. Nach 6 - 8 Wochen ist in der Regel eine ausreichende Hypertrophie der von den Metastasen befreiten Leberhälfte und suffiziente Leberfunktion erreicht und es kann dann die verbleibende, noch mit Metastasen befallene Leberhälfte in einer zweiten Operation (Komplettierungshepatektomie) sicher entfernt werden (30).
Die ALPPS-Operation ist der TSH sehr ähnlich, wobei während des ersten Eingriffes zusätzlich noch eine Leberteilung (Transsektion) durchgeführt wird. Dabei werden Shuntgefässe zwischen den Leberhälften durchtrennt, was zu einem beschleunigten Wachstum des tumorbefreiten Leberanteiles führt (27, 31). So kann bereits nach 1 - 2 Wochen ein funktionell ausreichendes Lebervolumen erreicht werden, welches die zweite Operation mit Resektion der noch tumorbefallenen Leberseite bereits nach 1 - 2 Wochen sicher ermöglicht.
Obschon die «beste» chirurgische Strategie dieser etablierten Methoden noch Gegenstand von Diskussionen ist, so zeigte sich in Publikationen, dass bei der TSH die zweite Operation häufiger nicht durchgeführt werden kann, da es zwischen den beiden Schritten zu einem neuen Tumorwachstum gekommen ist. So bietet aktuell die ALPPS Operation aus unserer Sicht einen klaren Vorteil, da eine höhere Anzahl an Patienten beide Operationsschritte durchlaufen und so eine Tumorfreiheit in der Leber innerhalb einer sehr kurzen Zeitspanne erzielt werden kann.

PD Dr. med. Christian E. Oberkofler 1,2,6
Dr. med. Ralph Fritsch 3,6,7
Prof. Dr. med. Thomas Pfammatter 4,6
Dr. med. Helena I. Garcia Schüler 5,7
PD Dr. med. Michelle de Oliveira 1,2
Prof. Dr. med. Philipp Dutkowski 1,2
Prof. Dr. med. Matthias Turina 2,7
Prof. Dr. med. Pierre-Alain Clavien 1,2,6
Prof. Dr. med. Henrik Petrowsky 1,2,6
1 Swiss Hepato-Pancreato-Biliary Center,
2 Klinik für Viszeral und Transplantationschirurgie,
3 Klinik für Medizinische Onkologie und Hämatologie,
4 Institut für Interventionelle Radiologie,
5 Klinik für Radio-Onkologie,
6 Liver and Pancreas Tumor Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
7 Colorectal Cancer Center, Comprehensive Cancer Center Zürich
UniversitätsSpital Zürich, Rämistrasse 100, 8091 Zürich
henrik.petrowsky@usz.ch

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