Neben der kardioprotektiven Wirkung sind die SGLT2-H. auch nephroprotektiv. Sie werden primär bei einer chronischen Niereninsuffizienz (CKD) mit einer eGFR <60ml/min/1,73m2 mit oder ohne Albuminurie bis zu einer eGFR ≥20 ml/min/1,73m2 eingesetzt. Unter dieser Medikation zeigt sich langfristig ein deutlich verzögerter Abfall der glomerulären Filtrationsrate und eine Verminderung der Albuminurie. Bei einer CKD und bei einer HI mit und ohne Typ 2 Diabetes mellitus (T2DM) sind sie erste Wahl. Eine neue Substanz, ein ns MRA, bei einer diabetischen Nephropathie ist Finerenon. Sie ist ebenfalls nephro- und kardioprotektiv. Dieser Artikel beruht auf den ESC-Guidelines 2021/2023 (1-3), aktuellen Publikationen, Vorträgen von Cardiomed- u. Nephro-LIVE 2023 und der DGK-Jahrestagung 2023. In der September Ausgabe 2023 haben wir im Teil 1 über SGLT2-H. in der Therapie der Herzinsuffizienz berichtet.

In addition to cardioprotective effects, SGLT2-H. are also nephroprotective. They are primarily used in chronic renal failure (CKD) with an eGFR <60ml/min/1.73m2 with or without albuminuria up to an eGFR ≥ 20 ml/min/1.73m2. In the long term, this medication shows a significantly delayed decrease in the glomerular filtration rate and a reduction in albuminuria.. In CKD and in HI with and without type 2 diabetes mellitus (T2DM), they are the first choice. A new substance, an ns MRA, in diabetic nephropathy is finerenone. It is also nephro- and cardio-protective.
Key Words: SGLT2-Inhibitor; cardio- + nephroprotective; CKD ; eGFR+UACR, cardiorenal outcomes, Finerenon

Chronische Niereninsuffizienz (CKD) und HI

Die CKD ist definiert als Anomalie der Nierenstruktur oder -funktion, welche mehr als 3 Monate besteht und Auswirkungen auf die Gesundheit hat. Die Stadieneinteilung erfolgt anhand der Ursache, der eGFR (<60ml/min/1.73m2) und der Albuminurie. Albuminurie und sinkende eGFR sind unabhängige kardiovaskuläre Risikofaktoren. In der frühen Phase ist die CKD oft asymptomatisch. Mit steigendem Alter nimmt die Prävalenz der CKD zu – ≥70 Jahre in DL >23%. Nach der REVEAL-CKD Studie ist ein Grossteil der Patienten (84,3%) im Stadium III nicht diagnostiziert (4). Eine Albuminurie findet man bei 50% der T2DM-Patienten, bei 40% mit einer kardiovaskulären Erkrankung und bei 20% aller Hypertonie-Patienten.

CKD und Folgeerkrankungen

Herzinsuffiziente Patienten sind häufig (-50%) auch niereninsuffiziente Patienten. Wir sprechen hier vom chronisch kardiorenalen Syndrom Typ II. Mit abnehmender Nierenfunktion (<60ml/min/1.73m2, vor allem <45ml/min/1.73m2) steigt die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität und weitere Komplikationen und die Hospitalisationsrate (5); dies durch den zunehmenden Ausfall physiologischer Funktionen der Nieren. Im Stadium II (eGFR: 60-89ml/min): Beginn von Mineral- und Knochenstoffwechselstörungen, Hypertonie; im Stadium IIIa (45-59ml/min): kardiovaskuläre Erkrankungen, metabolische Azidose, renale Anämie; Stadium IIIb (30-44ml/min): Elektrolytstörungen, neurologische und dermatologische Probleme; im Stad IV (15-29ml/min): Oedeme, HI; im Stad V (<14ml/min): urämische Symptome. Das kardiovaskuläre Risiko ist multifaktoriell bedingt. Etwa 40% der Patienten mit T2DM entwickeln als mikrovaskuläre Komplikation eine diabetische Nephropathie (DKD). Die CKD aktiviert das RAAS. Dies führt zu einer LV-Hypertrophie/Fibrose mit Verkleinerung des LV mit einer HFpEF mit Dyspnoe und Stauung. Dies fördert ein VHFli und verschlechtert die Niereninsuffizienz. Zusätzlich findet man auch eine koronare Erkrankung mit atypischen Symptomen.

Die Niereninsuffizienz ist ein «silent killer» aufgrund der kardiovaskulären Mortalität. Die 5-Jahres Ws für Tod liegt bei 33%, für eine Dialyse bei 12%. Bei einem T2DM mit CKD und einer Albuminurie besteht eine stark erhöhte 10 Jahres Inzidenz von >40% bez. cv Mortalität. Leider wird diese Erkrankung von Ärzten und Patienten zu wenig und zu spät erkannt.

CKD und SGLT2-Hemmer

Auf Grund der bahnbrechenden Studien DAPA-CKD 2020 und EMPA-KIDNEY 2022 (6,7) sind SGLT2-H. bei einer CKD, unabhängig von kardiovaskulären Erkrankungen oder T2DM, mit einer eGFR <60ml/min/1.73m2 und oder einer Albuminurie klar indiziert. Canagliflozin, Dapagliflozin und Empagliflozin sind nephroprotektiv. Unter diesen Medikamenten kommt es zu einer deutlich verzögerten Abnahme der GFR und zu einer sign. Abnahme der Mikro-/Albuminurie. Auch kardiovaskulär kommt es bei Dapa- und Empagliflozin zu einer deutlich protektiven Wirkung: RRR bei Dapagliflozin -29 % für den kombinierten Endpunkt Klinikeinweisung wegen HI und kardiovaskulärer Tod. Bei Empagliflozin ein geringeres Fortschreiten der Niereninsuffizienz resp. des kardiovaskulären Todes von 28 %. SGLT2-H. werden zur HI-Prävention bei Patienten mit CKD und/oder T2DM empfohlen. Auch ohne T2DM haben die beiden SGLT2-H. einen vollen Nutzen bei einer CKD (8).

Im Vergleich zu Placebo bedeutet die Gabe von SGLT2-H. in einer grossen Metaanalyse mit 13 Studien und insgesamt 90’409 Teilnehmern mit einer eGFR von 37-85ml/min/1.73m2 eine Risikoreduktion einer renalen Verschlechterung von 37%. Es bestehen fast identische Effekte auf die Niere mit und ohne T2DM (8). Dapagliflozin hat bereits die Zulassung bei einer CKD, Empagliflozin wird in Kürze folgen; bisher nur in Verbindung mit einem T2DM oder einer HI. Auf Grund der beiden Studien kann Dapagliflozin primär bis zu einer eGFR ≥25ml/min/1.73m2, Empagliflozin primär bis zu einer eGFR ≥20ml/min/1.73m2, unabhängig von der genauen nephrologischen Diagnose, eingesetzt werden. Sollte sich die eGFR bei einer bestehenden Therapie verschlechtern, so muss der SGLT2-H. nicht abgesetzt werden.

Die glukosurische Wirkung bei einem T2DM ist bis zu einer eGFR >45ml/min voll wirksam. Durch eine afferente Konstriktion der Gefässe an den Glomeruli (via Na-Ausschüttung an Macula densa) senken die SGLT2-H. den intraglomerulären Druck und eine Albuminurie und verringern die glomeruläre Filtration. Das Serumkreatinin steigt etwas an, die eGFR nimmt wenig ab (Dip), dann aber bleibt die Funktion stabil. Dies ist Ausdruck der Wirksamkeit der Substanz. Ein RAAS-H. führt zu einer efferenten Vasodilatation und verstärkt diese positive Wirkung einer Reduktion der glomerulären Hyperfiltration der Glomeruli. Dadurch wird eine Verschlechterung der Nierenfunktion verzögert. Neben der Hemmung der Glucose und Albumin Reabsorption, kommt es durch den SGLT2-H. zur osmotischen Diurese und einer Verbesserung der tubulären Energiebilanz durch eine Erythropoetin-Produktion mit Sauerstoff Freisetzung und einer Gluconeogenese und Fettsäure Oxidation. Dies führt zu einer Synthese von Ketonkörpern und vermehrtem ATP und dadurch bei der Niere zu einer Verringerung von tubulären Schäden. Die Autophagie ist auch ein wichtiger Reparatur-Mechanismus – vgl. Teil1: SGLT2-H. bei der HI. Die häufigste NW bei einem T2DM ist ein Genitalinfekt. Die sehr seltene Ketoazidose tritt nur bei einem Diabetes auf. Bei akuten schweren Erkrankungen oder Nahrungskarenz sollte der SGLT2-H. pausiert werden.

Neues zur Therapie der Diabetischen Nephropathie

Der Nutzen einer SGLT2-H. Therapie bei einem T2DM und bei einer CKD wurde klar dargestellt. Zusätzlich gibt es eine neue Substanzklasse für eine diabetische Nephropathie (DKD).

In der FIDELIO-DKD und FIGARO-DKD Studie wird der positive Nutzen von primär 10 dann 20mg Finerenon, einem neuen nicht steroidalen Mineralokortikoidrezeptor-Antagonist (ns MRA) mit deutlich selektiverer Rezeptor Bindung, bei einer DKD bis zu einer eGFR ≥25ml/min und einer Urin-Albumin-Kreatinin-Ratio (UACR) ≥ 30mg/g unter RAAS-Hemmung, einem Statin und einem Serumkalium ≤4,8mmol/l, bei 13026 Patienten mit einem Durchschnittsalter von 65 Jahren, klar bewiesen – verzögerte Progression der CKD oder renaler Tod und weniger kardiovaskuläre Ereignisse (kardio-vaskulärer Tod, nicht fataler MI und Stroke und Hospitalisierung wegen HI) (9,10). Klinische Endpunktdaten zu Finerenon bestehen aktuell ausschliesslich für die DKD. Typische NW der älteren steroidalen MRA’s wie eine Gynäkomastie oder eine Hyperkaliämie können vermieden werden. Trotzdem sollte auch bei Finerenon eine Kaliumkontrolle erfolgen – eine Hyperkaliämie wurde in der FIDELITY Studie, welche obige beiden Studien zusammenfasste, in 1.7% nachgewiesen. Senkung des renalen Endpunkts um 23%, Dialyse um 20%; des kardiovaskulären Endpunkts um 14%, Herzinsuffizienz-Hospitalisationen um 22%. Ein Albuminurie Screening lohnte sich um diese Risiken zu senken, hatten doch 40% dieser Patienten eine eGFR von ≥60ml/min/1.73m2 (11). Finerenon on top der Standardtherapie reduziert das Risiko von kardiovaskulären und renalen Endpunkten bei Patienten mit einem T2DM über ein sehr breites Spektrum der DKD. Finerenon hemmt die Mineralokortikoidrezeptoren Überaktivierung und dadurch eine Entzündung, Fibrose und Natriumretention und senkt gering den BD. Das Serumkalium darf bei Therapiebeginn nicht ≥4,8 mmol/l betragen. Engmaschige Kaliumkontrollen sind wichtig. Stopp bei ≥5,5mmol/l. Die Substanz ist aktuell bei einer CKD-Stadium 3 oder 4 ohne T2DM noch nicht zugelassen.

Flankierende CKD-Therapie

Auch die Kombination Dapagliflozin und Eplerenon (MRA) zeigt in einer kleinen Studie mit 46 Teilnehmern eine stärkere Reduktion der Albuminurie als wenn jede Substanz alleine gegeben wird und einen geringeren Kalium Anstieg als unter Eplerenon alleine (12).

Die Albuminurie ist auch bei einer HI ein geeigneter Marker für den Schweregrad und den Verlauf. Sie ist streng assoziiert mit einer Stauung (Klinik, Echo), dem NT-pro BNP, der Mortalität und (Re-) Hospitalisationsrate. Darum sollte sie zur Risikostratifizierung miteinbezogen werden (13).
CKD-Patienten haben ein atherogenes Lipidprofil. Daher ist eine intensive lipidsenkende Therapie gemäss Leitlinien nötig. Bei einer eGFR: <60ml/min/1.73m2 LDL-Ziel: <1,8 mmol/l, bei einer eGFR: ≤30ml/min/1.73m2 oder ≤30-44ml/min/1.73m2 und einer UACR ≥30mg/g ist das LDL-Ziel wie bei einer CHK <1,4 mmol/l. Bei einer CKD und oder einem T2DM und einer klinischen Atherosklerose ist auch die Gabe von 75-100mg Aspirin indiziert.

Screening nach CKD, nach den neuen Guidelines

Die diagnostische Trias besteht aus: eGFR (EPI), Urin-Albumin-Creatinin-Ratio (UACR) im morgendlichen Spontanurin mit einem Urinstatus und einer Sonographie der Nieren (Abb. 1). Da eine CKD und ein T2DM die Lebenserwartung deutlich senken, ist bei einem Diabetes das jährliche Screening sehr wichtig. Dieses sollte aber auch bei einer Hypertonie, kardiovaskulären- und Nierenerkrankungen, BMI >35kg/m2, >65 Jahre jährlich durchgeführt werden. Betragen diese Werte <60ml/min/1.73m2 und/oder ≥30mg/g so sollten die Messungen wiederholt und bei einem pathologischen Befund eine evidenzbasierte Therapie, wie im online Patienten Beispiel erwähnt und in diesem Artikel erläutert, eingeleitet werden.
Bei einem Diabetes mellitus und bei einer CKD sollte auch regelmässig bei einem Arztkontakt nach Anamnese + Symptomen für eine Atherosklerose der Gefässe resp. für eine Herzinsuffizienz gefragt werden; sind doch die entsprechenden Risiken, insbesondere für eine HI bei T2DM extrem erhöht. Auch sollte man bei einem kardialen Patienten einen T2DM regelmässig mit einem Nüchtern-Bz und einem HbA1c (≥7mmol/l und ≥6,5 %) suchen (IA). Bei einem ACS findet man in bis zu 37 %, bei einer HI in bis zu 47% einen T2DM (3). Jeder Patient mit einer CKD sollte sein kardiovaskuläres ABCDE-Risikoprofil kennen: Albuminurie, BD, Cholesterin, Diabetesstatus und eGFR (14,15).

Bei einer eGFR <45ml/min und einer UACR ≥30-299mg/g resp. einer eGFR <30ml/min/1.73m2 (Stadium 4-5) und einer UACR ≥300mg/g resp. ≥30mg/mmol sollte eine Überweisung an einen Nephrologen erfolgen. Dies auch bei einem akuten resp. rasch progredientem Nierenversagen, einer fortschreitenden CKD, wiederholtem Nachweis einer Proteinurie oder Hämaturie mit dysmorphen Erythrocyten und einer hereditären Nierenerkrankung bei positiver FA (ADPKD) oder einer morphologischen Anomalie der Nieren (14, 15).

Therapie der CKD, nach den neuen Guidelines

Nahezu alle Lebensstilmodifikationen, die zur Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen wichtig sind, verlangsamen auch die Progression der CKD: Gewichtsnormalisierung, regelmässiges körperliches Training (150 Min./Woche), Nikotinkarenz, diätische Umstellung (Meiden von Protein-Exzess, Salzreduktion, kalium- und ballaststoffreiche Kost, mediterrane Ernährung).

Die 2023 ESC-Leitlinien (2,3) heben neben dem oben erwähnten Screening zwei klinische Situationen hervor, in denen Menschen mit Typ-2-Diabetes unabhängig von ihrer bestehenden Glukosekontrolle und einer anderen medizinischen Behandlung einen SGLT-2-H. erhalten sollten: Menschen mit Herzinsuffizienz und Menschen mit chronischer Nierenerkrankung basierend auf einer niedrigen eGFR und einem erhöhten Albumin-Kreatinin-Verhältnis im Urin. Bei Patienten mit T2DM und einer CKD sind SGLT2-Inhibitoren (Dapagliflozin oder Empagliflozin) mit einer IA Empfehlung zur Verminderung von Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen/kardiovaskulärem Tod sowie der nichtsteroidale MR-Antagonist Finerenon mit einer IA Empfehlung zur Verminderung von HI-Hospitalisierungen indiziert (3).

In den Guidelines wird empfohlen, bei Menschen, bei denen ein T2DM diagnostiziert wurde und eine atherosklerotische Herz-Kreislauf-Erkrankung besteht, beide Medikamentenklassen (SGLT2-H. + GLP-1-RA) einzusetzen. GLP-1-RA sind durch ihre kardialen, vaskulären und zerebralen Schutzmechanismen mit einer Reduktion von Entzündungen, Verbesserungen von mikrovaskulären Veränderungen und einer Reduktion einer Albuminurie wahrscheinlich auch in der Nephrologie vielversprechend. Hier bedarf es aber noch Studienresultate.
In der STEP-HFpEF Studie konnte mit einem GLP-1-RA bei einer HI mit erhaltener EF (>50%) und einer Adipositas (BMI ≥30kg/m2) neben einer Gewichtsreduktion, eine Verbesserung der HI-Symptome und eine Verbesserung der körperlichen Einschränkung, der Lebensqualität und eine CRP-Senkung erzielt werden (16).

Nach der KDIGO-Leitlinie 2022 (18) und der ESC-Leitlinie 2023 (3) haben wir heute bei einer CKD und einem T2DM eine kardiorenale organo-protektive medikamentöse 4-Säulen Therapie. Diese besteht aus einem gesunden Lebensstil mit ausreichender körperlicher Bewegung, mediterraner Ernährung, wenig Kochsalz (<5gr), einer Blutzucker- (HbA1c <7 %) und BD-Normalisierung (≤130/80mmHg), einer Statin-/Ezetimib-Therapie mit einem LDL-Ziel <1,4mmol/l und aus den Säulen:

► SGLT2-H.: bei einem T2DM und einer Atherosklerose, HI, CKD eGFR ≥20ml/min/1.73m2; Fortsetzung SGLT2-H. bis zur Dialyse
► ACE-H./ARB: bei Hypertonie (≥130/80mmHg) od. einer CKD mit Albuminurie; BD-Selbstkontrolle, 24h-BD
► Finerenon, ns MRA: bei einem T2DM + CKD und einer persistierenden Albuminurie
Serum Kalium ≤4,8mmol/l, eGFR ≥25ml/min
► GLP-1-RA: bei einem T2DM mit oder ohne Atherosklerose und zu hohen Bz-Werten, trotz Metformin.
(eGFR ≥30ml/min/1.73m2); GLP-1-RA eGFR
>15ml/min/1.73m2, evt. weitere Bz senkende Medikamente.
Gewichtsreduktion, Senkung cv-Risiko und Senkung Albuminurie durch GLP-1-RA.

Bei einer sign. CKD müssen auch ein Vitamin D-Mangel, eine renale Anämie, eine Azidose und Hyperphosphatämie gesucht und behandelt werden. Wir können mit den drei neuen Substanzen: SGLT2-H., GLP-1-RA und Finerenon das kardiovaskuläre und renale Risiko deutlich senken und so eine evidenzbasierte personenzentrierte Therapie nach den neuen internationalen Guidelines einleiten (3, 18).

Kardio-/ Nephrologisches Patientenbeispiel:

71-j. Patient mit Anstrengungsdyspnoe. Nichtraucher, wenig körperliche Bewegung. 102kg, 170cm, BMI 35.3kg/m2; BD:150/85mmHg, Status bis auf ein normokardes VHFLi, leichten US-Ödemen und fehlenden Fusspulsen normal. Labor: Hb 11g%, HbA1c 7,8%, Krea­tinin 225umol/l mit eGFR EPI von 30ml/min/1.73m2 und einer Albuminurie von 310mg/g. Kalium: 4,4 mmol/l, NT-pro BNP: 2040pg/ml. Medikamente: 2x5mg Eliquis, 5mg Amlodipin morgens.

Diagnosen: Vd auf diabetische Nephropathie – CKD: G3bA3 (stark erhöhtes Risiko, vgl. Abb. 1) mit renaler Anämie und Hypertonie. Vd auf HFpEF bei einem H2FPEF Score von 7 (vgl. Teil 1). Normokardes VHFLi mit einem CHA2DS-VASc-Sore von 5, EHRA:1; Adipositas mit BMI 35.3kg/m2; Dia­betes mellitus Typ II. PAVK?

Hausärztliche Therapie: Bisherige Therapie und neu: gesunder Lebens- und Ernährungsstil mit regelmässiger Bewegung; leichte Eiweiss Einschränkung von 0,8g/kg KG, keine Kochsalzexzesse, mediterrane Kost und neu zusätzliche Medikation: Ausbau der antihypertensiven Therapie mit optimaler BD-Einstellung (120-130/70-80 mmHg, >80 Jahre: <130-140mmHg systol.) mit einem RAAS-Hemmer, Verordnung eines SGLT2-H. und eines Statins mit einem LDL-Ziel <1,4mmol/l. Evt. Ersatz von Amlodipin durch Lercanidipin bei persistierenden US-Ödemen. In Reserve Schleifen-Diuretika. ABI-Messung.

Weiteres Procedere: In einem nächsten Schritt bei stabiler eGFR und unveränderter Albuminurie Diskussion des nicht steroidalen MRA Finerenon sofern das Serumkalium weiter ≤4,8mmol/l beträgt; im Verlauf initial regelmässige Kaliumkontrollen. Stopp von Finerenon bei einem Serum-Kalium ≥5,5mmol/l. Kontrolle NT-pro BNP betreffend HI, allenfalls Ausbau resp. Zieldosis der «fantastic four» Evt. zusätzliches Schleifendiuretikum (Torasemid) nach Nierenfunktion. Kontrolle des Eisenstatus mit Ferritin und Transferrinsättigung. Evt. iv. Eisen-Substitution und Diskussion einer Roxadustat-Therapie bei weiterhin tiefem Hb <13g% durch den Nephrologen. Der Patient sollte bei einer CKD: G3bA3 diesem überwiesen werden. Ausschluss einer Azidose und Hyperphophatämie; Vitamin D-Mangel?

Bei deutlich erhöhter kardiovaskulärer Mortalität und VHFLi ist auch eine kardio-vaskuläre Standortbestimmung mit Echokardio­graphie, 24-h-EKG und einem Ischämietest angezeigt. Diskussion EKV und Erhalt SR. Diskussion Einsatz eines GLP-1-RA (Ozempic® s.c. 1x wö in aufsteigender Dosis bis 2,4mg) zur Gewichtsreduktion, besseren Bz-Einstellung und Verbesserung der HFpEF Symptomatik gemäss STEP-HFpEF Studie. ABI < 0,9: Angiologe.

 

Die Elimination der NOAK ist bei fortgeschrittener CKD beeinträchtigt; insbesondere bei Dabigatran. Apixaban ist das NOAK mit der geringsten renalen Elimination. In den USA ist es für Dialysepatienten mit 2x 2,5mg/die seit 2013 zugelassen. Vgl. AXADIA-AFNET, RENAL-AF u. VALKYRIE Studien. Bei uns wird Apixaban und Rivaroxaban bei einer eGFR <15ml/min. offiziell nicht mehr empfohlen. Auch Edoxaban in einer Dosierung von 30mg/die wäre möglich. Die klinische Überlegenheit gegenüber VKA ist für diese NOAK gezeigt worden. Auch ein Vorhofs-
okkluder wäre bei einer weiteren sign. Verschlechterung der Nierenfunktion eine Alternative.

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