Hindernisse bei der Erforschung von Deeskalation bei Krebsbehandlungen

Das Paradigma der Onkologie war lange durch das Prinzip «Mehr ist besser» geprägt. Angestrebt wurde die maximal tolerierte Dosis (MTD), um die höchste Wahrscheinlichkeit einer Antitumorwirkung zu gewährleisten. Auch Arzneimittelentwicklung und Gesundheitsökonomie sind weitgehend auf eine Eskalation der Behandlung ausgerichtet. Pharmaunternehmen haben kaum finanzielle Anreize, kürzere Behandlungsdauern oder niedrigere Dosierungen ihrer Produkte zu untersuchen.

Mit den verbesserten Therapieergebnissen hat sich der Fokus jedoch zunehmend auf die «präzise Deeskalation» verlagert – also auf weniger Therapie bei möglichst gleicher Wirksamkeit. Die Umsetzung wird allerdings durch klinische, psychologische und systemische Hindernisse erschwert.

Fehlende prädiktive Biomarker
Deeskalation setzt voraus, «risikoarme» Patienten zuverlässig zu identifizieren. Während genomische Tests wie Oncotype DX beim Hormonrezeptor-positiven Brustkrebs hilfreich sind, fehlen für viele andere Tumorarten validierte Instrumente. Bei Kopf-Hals-Tumoren zeigte sich beispielsweise, dass HPV-Positivität zwar prognostisch günstig ist, ein Ersatz von Cisplatin durch Cetuximab jedoch zu schlechteren Überlebensraten führte. Prognostische Marker sind also nicht automatisch prädiktiv.

Auch zirkulierende Tumor-DNA (ctDNA) zur Erfassung einer minimalen Resterkrankung (MRD) ist vielversprechend, stösst aber noch an Grenzen. Sehr niedrige ctDNA-Werte lassen sich nicht immer zuverlässig erfassen. Hochsensitive Tests der dritten Generation könnten hier künftig helfen, ihr klinischer Nutzen ist jedoch noch nicht ausreichend belegt.

Psychologische Hindernisse
Die Angst vor einem Rezidiv ist eines der grössten Hindernisse. Patienten empfinden eine aggressive Behandlung häufig als Sicherheitsnetz und befürchten, eine geringere Therapie könne einen Rückfall begünstigen. Hinzu kommt das mögliche «Entscheidungsbedauern», wenn es nach einer Deeskalation doch zu einem Rezidiv kommt.

Auch Ärzte sind zurückhaltend. Ein Rückfall nach Standardtherapie wird eher als natürlicher Krankheitsverlauf akzeptiert, nach einer deeskalierten Behandlung dagegen möglicherweise als Versagen der gewählten Strategie.

Strukturelle und methodische Hindernisse
Auch wirtschaftliche und regulatorische Anreize sprechen eher für mehr als für weniger Behandlung. Selbst wenn Daten für kürzere Therapiedauern oder niedrigere Dosierungen vorliegen, werden Zulassungen selten angepasst.

Hinzu kommen methodische Schwierigkeiten. Nichtunterlegenheitsstudien benötigen oft sehr grosse Patientenzahlen und eine sorgfältig definierte Grenze für den maximal akzeptablen Wirkungsverlust. Bei vielen Krebsarten ist zudem eine jahrelange Nachbeobachtung notwendig. Beim hormonabhängigen Brustkrebs zeigte sich ein Gesamtüberlebensvorteil eines Aromatasehemmers gegenüber Tamoxifen beispielsweise erst nach 14 Jahren.

Unsere heutigen Ansätze für eine sinnvolle Deeskalation sind daher nur bedingt geeignet. Es braucht neue Studiendesigns und mehr Raum für die Patienten­präferenz, insbesondere wenn sich Behandlungsoptionen nur geringfügig in ihrer Wirksamkeit unterscheiden. Eine einfache und kostengünstige Möglichkeit bleibt dabei die Zweitmeinung.