Beim diesjährigen Annual Meeting der American Association of Cancer Research (AACR) 2025 in Chicago standen die neuesten Entwicklungen zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) bei soliden Tumoren im Fokus. Führende Expertinnen und Experten präsentierten aktuelle Daten zu Wirkmechanismen, klinischer Anwendung und zukünftigen Therapiestrategien bei Brustkrebs, Lungenkarzinom, gynäkologischen, urothelialen sowie gastrointestinalen Tumoren. Dieser Bericht fasst die wichtigsten Erkenntnisse, klinischen Fallbeispiele und laufenden Studien im Bereich Brust- und gynäkologischem Krebs zusammen und gibt einen Ausblick auf das grosse Potenzial der ADCs in der Onkologie.

Im Rahmen des AACR Annual Meetings 2025 in Chicago wurden aktuelle Daten zu Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADC) bei soliden Tumoren vorgestellt. Die Ziele der Sitzung bestanden darin, das Wissen über aktuelle und aufkommende ADCs für das gesamte Spektrum solider Tumoren zu erweitern, die Fähigkeit zu verbessern, Patienten mit Brust-, Lungen-, gynäkologischen, Blasen-, gastrointestinalen und weiteren Krebsarten für eine mögliche ADC-Therapie zu identifizieren, sowie Strategien zu vermitteln, um ADCs sicher und wirksam in die klinischen Behandlungspläne zu integrieren.

ADC-Grundlagen

Dr. Funda Meric-Bernstam (University of Texas, Houston) präsentierte Grundlagen zu Aufbau, Wirkmechanismus, Forschung und klinischer Anwendung von ADCs. Zugelassene ADCs für solide Tumoren sind: Trastuzumab Emtansin und Trastuzumab Deruxtecan (HER2), SacituzumabA Govitecan (TROP2), Tisolumab Vedotin (Tissue Factor), Mirvetuximab Soravtansin (Folat-Rezeptor alpha), Enfortumab Vedotin sowie Enfortumab Vedotin + Pembrolizumab (Nectin-4) und Datopotamab Deruxtecan (TROP2) für unterschiedliche Indikationen.

Der Wirkmechanismus von ADCs umfasst mehrere Prinzipien: Einerseits wird eine Antitumoraktivität durch FC-vermittelte Stimulation von Immunzellen und durch Unterbrechung der Rezeptordimerisierung erzielt. Andererseits werden die meisten ADCs nach Bindung an Tumorzellen internalisiert, die Wirkstofffracht wird aus Endosomen und Lysosomen freigesetzt und führt zum Zelltod. Membrandurchdringende Wirkstoffkomponenten können auch benachbarte Zellen abtöten, was als Bystander-Effekt bezeichnet wird.

Eine Übersicht zu Charakteristika der ADC-Zielstrukturen zeigt Tab. 1.

Targets für zugelassene Wirkstoffe: HER2, TROP2, Nectin-4, TF und FRalpha

Die Trends in der Entwicklung von ADCs über vier Jahrzehnte hinweg zeigen eine Vielfalt von Ansätzen mit eindeutig herausragenden Nutzlastklassen. In den 1980er Jahren dominierten Vinca-Alkaloide und DNA-schädigende Substanzen. In den 1990er Jahren kamen Calicheamicin-basierte ADCs hinzu. Danach folgten Auristatin- und Maytansinoid-basierte ADCs. Zwischen 2015 und 2020 dominierten PBD-basierte ADCs. Aktuell befinden sich vor allem Camptothecin-ADCs in klinischer Entwicklung. Weitere Payload-Klassen werden ebenfalls untersucht, haben aber noch nicht zur Zulassung geführt.

Herausforderungen bei der Entwicklung von ADCs

Herausforderungen bei der ADC-Entwicklung umfassen:
– Optimierung von klinischem Monitoring, Dosierung und Zeitplan,
– Verständnis der Linkerstabilität,
– Entwicklung von Fernüberwachungs-Tools,
– Pharmakogenomik-Testungen,
– retrospektive und prospektive Studien zu ADC-Sequenzen,
– klinische Studien zu dualen Wirkstoffen, Radionukliden, immunstimulierenden Molekülen und proteinabbauenden Substanzen,
– Kombinationstherapien,
– Erforschung von Resistenzmechanismen,
– genauere Charakterisierung der Tumorbiologie,
– computergestützte Pathologie und Zielquantifizierung.
ADCs gelten als modulare Plattform: Die Antikörper-Komponente kann bispezifisch, trispezifisch oder maskiert sein. Linker können spaltbar oder ortsspezifisch sein, die Payload duale Wirkstoffe, immunstimulierende Substanzen oder Radionuklide enthalten.

Zukünftige Entwicklungen

Innovationen in jeder der ADC-Komponenten können zu weiteren Verbesserungen in der Krebstherapie führen. Dabei spielt die Toxizität eine wichtige Rolle. Entsprechende Strategien sind: Behandlungsdauer, fraktionierte Dosierung, Dosisanpassung nach Therapieansprechen, spaltbare und/oder chemisch labile Linker. Höhere Potenz des Wirkstoffs, Membranpermeabilität.

ADCs bei Brustkrebs

Prof. Sara A. Hurvitz, Seattle, Washington, präsentierte aktuelle Erkenntnisse, praktische Möglichkeiten zur klinischen Integration und anschauliche Fallbeispiele. Sie stellte den Fall einer 56-jährigen Frau mit metastasiertem Mammakarzinom vor, die ihr zur Beratung überwiesen wurde. Die Patientin hatte vor acht Jahren einen ER+/PR+/HER2 1+ Brustkrebs Stadium IIA links. Nach einer Chemotherapie, einer modifizierten radikalen Mastektomie, einer Bestrahlung sowie einer antihormonellen Therapie mit Tamoxifen (2 Jahre) und Letrozol (2 Jahre) kam es vor drei Jahren zur Entwicklung von Lungenmetastasen (ER+/PR+/HER2 0). Die Erstlinientherapie mit Ribociclib/Fulvestrant führte nach 18 Monaten zu einem Progress in der Leber. Eine Zweitlinientherapie mit Everolimus/Exemestan scheiterte nach 10 Monaten an weiterem Progress in Knochen und Lunge, begleitet von Kurzatmigkeit und Husten.

Vergangenheit, Gegenwart und Zukunft der HER2-Expression bei Brustkrebs

Während bei nicht amplifiziertem ERBB2 bisher keine Wirksamkeit einer HER2-Blockade nachweisbar war, eröffnet der Einsatz neuer ADCs neue Therapieansätze. In der DESTINY-Breast04-Studie zeigte Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd) bei vorbehandelten Patientinnen mit metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs eine anhaltende antitumorale Aktivität und einen signifikanten Vorteil beim progressionsfreien Überleben (PFS) gegenüber einer vom Arzt gewählten Chemotherapie. Diese Vorteile wurden sowohl bei HER2-low als auch bei HER2-ultralow Tumoren beobachtet. Die Destiny-Breast06-Studie bestätigte T-DXd als Standardtherapie nach mindestens einer endokrinen Therapie bei Patientinnen mit HER2-low und HER2-ultralow HR+ metastasiertem Brustkrebs (mBC).

In der EMILIA-Studie konnte Trastuzumab Emtansin das PFS und das Gesamtüberleben im Vergleich zu Lapatinib plus Capecitabin verbessern, bei gleichzeitig geringerer Toxizität. Diese Patientinnen hatten zuvor bereits Trastuzumab und Taxane erhalten. In der Destiny-Breast03-Studie wurde das Fortschreiten der Erkrankung bei mit Trastuzumab und Taxanen vorbehandelten Patientinnen, die Trastuzumab Deruxtecan erhielten, deutlich seltener beobachtet als bei Patientinnen, die Trastuzumab Emtansin erhielten. Allerdings war Trastuzumab Deruxtecan mit einem erhöhten Risiko für interstitielle Lungenerkrankungen und Pneumonitis assoziiert.

DESTINY-BREAST12 zeigte, dass T-DXd auch bei Patientinnen mit Hirnmetastasen eine signifikante und anhaltende intrakranielle und systemische Wirksamkeit erzielte. T-DXd wird aktuell als Erstlinientherapie für HER2-Rezeptor-positive Pa-tientinnen eingesetzt. Für die Zukunft erwähnte Prof. Hurvitz drei laufende Studien:

• DESTINY-Breast09, eine randomisierte, offene Phase-III-Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Palbociclib plus ti-HER2+ endokriner Therapie bei hormonpositivem, HER2-positivem metastasiertem Brustkrebs.
• DEMETHER, eine multizentrische, einarmige Phase-II-Studie zur Erhaltungstherapie mit Trastuzumab und Pertuzumab nach Induktion mit Trastuzumab Deruxtecan bei Patientinnen mit HER2-positivem, lokal rezidivierendem oder metastasiertem Brustkrebs.
• HER2CLIMB-05, eine Phase-III-Studie mit Tucatinib oder Placebo in Kombination mit Trastuzumab und Pertuzumab als Erhaltungstherapie bei HER2+ metastasiertem Mammakarzinom.

Anschliessend ging Prof. Hurvitz auf die Herausforderungen bei HER2-low und HER2-ultralow mBC ein. In DESTINY-Breast06 wurde ein längeres PFS von Trastuzumab Deruxtecan gegenüber Chemotherapie bei Patientinnen mit hormonrezeptorpositivem, HER2-low oder ultralow mBC gezeigt, die zuvor mindestens eine endokrine Therapie erhalten hatten. Daraus ergibt sich T-DXd als neue Erstlinientherapie bei vorbehandeltem HER2-low oder ultralow metastasiertem Brustkrebs.

Fokus auf HER2-low und -ultralow

Der College of American Pathologists aktualisierte das Protokoll zur HER2-Biomarker-Bestimmung beim Mammakarzinom. Dabei wurden Bewertung und Berichterstattung zur HER2-Statusbestimmung überarbeitet und standardisierte Kommentare eingeführt, die insbesondere die klinische Relevanz betonen. In der DESTINY-Breast04-Studie konnte bei Patientinnen mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs mit Trastuzumab Deruxtecan im Vergleich zur Chemotherapie ein signifikant längeres PFS und OS erzielt werden. Auch DESTINY-Breast06 zeigte einen PFS-Vorteil bei Patientinnen mit HR-positivem HER2-low oder ultralow metastasiertem Brustkrebs. Dabei wurden keine neuen Sicherheitssignale identifiziert.

Weitere Studien bestätigten diese Ergebnisse: BEGONIA, eine Phase-Ib/II-Studie mit Datopotamab Deruxtecan (Dato-DXd) plus Durvalumab als Erstlinientherapie bei nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Brustkrebs (TNBC), zeigte hohe und anhaltende Ansprechraten bei akzeptabler Sicherheit. Destiny-Breast08 untersuchte T-DXd in Kombination mit Capecitabin oder Capivasertib und zeigte erste Hinweise auf antitumorale Aktivität bei Patientinnen mit HER2-low metastasiertem Brustkrebs.

Erkennung und Umgang mit T-DXd-bezogenen ILDs: die fünf «S» Regel

Besonders hervorgehoben wurde der Umgang mit T-DXd-assoziierten interstitiellen Lungenerkrankungen anhand der sogenannten «5-S-Regel»: Screen, Scan, Survey, Suspend treatment, Steroids.

In der Phase-III-Studie ASCENT verbesserte Sacituzumab Govitecan das mediane PFS und Gesamtüberleben in allen Trop-2-Quartilen. Die TROPiCS-02-Phase-II-Studie bei Patientinnen mit vorbehandeltem, endokrin resistentem, Hormonrezeptor-positivem und HER2-negativem metastasiertem Brustkrebs zeigte ebenfalls einen signifikanten PFS-Vorteil gegenüber einer Chemotherapie.

Datopotamab Deruxtecan bestätigte in der TROPION-Breast01-Studie bei vorbehandeltem, operablem, HR-positivem, HER2-negativem Brustkrebs eine signifikante Verbesserung des PFS und zeigte ein günstiges und gut kontrollierbares Sicherheitsprofil im Vergleich zur Chemotherapie. Diese Ergebnisse unterstützen den Einsatz von Dato-DXd als neue Behandlungsoption für Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs, die eine oder zwei vorangegangene Chemotherapien erhalten haben.

Insgesamt zeichnet sich ein Paradigmenwechsel ab: Die Rolle von ADCs bei Brustkrebs verschiebt sich zunehmend in Richtung einer früheren Therapielinie.

ADCs bei gastrointestinalen, gynäkologischen, urothelialen und anderen soliden Tumoren

Dr. Kathleen N. Moore (Stephenson Cancer Center, Oklahoma) präsentierte neue Daten zur Anwendung von ADCs bei verschiedenen Tumoren. An einem Fallbeispiel stellte sie eine 64-jährige Patientin mit metastasiertem serös-papillärem Uteruskarzinom vor. Die Patientin wies eine intraperitoneale Ausbreitung, Lymphknotenmetastasen und Lungenmetastasen auf. Bei HER2-positivem Tumor (HER2/CEP17-Verhältnis ≥ 2) wurde sie mit Paclitaxel, Carboplatin und Trastuzumab behandelt, erzielte eine komplette Remission und erhielt anschliessend 18 Monate Erhaltungstherapie mit Trastuzumab. Bei Rezidiv erfolgte eine erneute Therapiebesprechung. Insgesamt befinden sich aktuell fast 190 ADCs in der Entwicklung für gynäkologische Tumoren. In der Phase-III-Studie MIRASOL führte Mirvetuximab gegenüber Chemotherapie zu einer 35 %igen Verbesserung des PFS, einer 33 %igen Verbesserung des OS und einer Verdopplung der Ansprechrate (42 % vs. 16 %, p < 0.0001). Weitere laufende Studien untersuchen ADCs gegen Folatrezeptor alpha, darunter Raludotatug Deruxtecan, welches bei stark vorbehandelten Patientinnen mit Ovarialkarzinom auch ohne Vorselektion für CDH6 eine akzeptable Sicherheit und ermutigende Wirksamkeit zeigte.

Rinatabart Sesutecan, ein weiterer FRα-gerichteter ADC, zeigte in der Phase-1/2-Studie RAINFOL-01 eine objektive Ansprechrate von 55.6 % bei stark vorbehandelten Ovarialkarzinom-Patientinnen, unabhängig vom FRα-Expressionsniveau.

Ausrichtung auf TROP2 bei gynäkologischem Krebs

Die laufende Phase-3-Studie ENGOT-en23/GOG-3095/ MK-2870-005 untersucht Sacituzumab Tirumotecan versus Chemotherapie bei Patientinnen mit Endometriumkarzinom nach vorheriger Chemotherapie oder Immuntherapie.

Weitere Target-Ansätze umfassen B7H4, ein transmembranöses Protein, das bei etwa 90 % der Endometriumkarzinome exprimiert wird, wobei bei 30 % eine starke Färbung in mehr als 50 % der Tumorzellen festgestellt wurde.

In der TOPIC-03-Studie zeigte Sacituzumab Govitecan bei stark vorbehandelten Endometriumkarzinom-Patientinnen eine vielversprechende Wirksamkeit und beherrschbare
Toxizität.

In der laufenden REJOICE-Ovarian01-Studie erzielte Raludotatug Deruxtecan bei Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom eine bestätigte objektive Ansprechrate von 48.6 %.In der geplanten Phase-3-Studie DESTINY-Ovarian01 soll Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu) in Kombination mit Bevacizumab gegenüber Bevacizumab allein als Erstlinien-Erhaltungstherapie bei HER2-exprimierenden Tumoren geprüft werden.

ADCs bei Blasenkrebs

In der Phase-III-Studie EV-302 senkte Enfortumab Vedotin plus Pembrolizumab bei zuvor unbehandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom das Mortalitätsrisiko um 53 % und verlängerte das PFS um 55 % im Vergleich zur Chemotherapie. In DESTINY-PanTumor02 zeigte Trastuzumab Deruxtecan klinisch signifikante Vorteile bei HER2-exprimierenden Tumoren, insbesondere bei IHC3+ Tumoren, unabhängig davon, ob die Patienten durch lokale oder zentrale Tests identifiziert wurden. In der Phase-III-Studie TROPICS-04 führte Sacituzumab Govitecan bei vorbehandeltem metastasiertem Urothelkarzinom zwar nicht zu einer signifikanten Verbesserung von OS oder PFS gegenüber Taxanen oder Vinflunin, wies aber eine höhere objektive Ansprechrate auf. Das Sicherheitsprofil war konsistent mit bisherigen Studien, frühe Toxizitäten beeinträchtigten jedoch den klinischen Gesamterfolg.

ADCs bei gastrointestinalen Tumoren

Bei Magenkrebs zeigte Trastuzumab Deruxtecan in der DESTINY-Gastric01-Studie eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Standardtherapie. Vorläufige Daten legen auch einen möglichen Nutzen bei HER2-low Magenkarzinomen nahe. Die starke räumliche und zeitliche Heterogenität der HER2-Expression erschwert jedoch die Patientenidentifikation. Eine hohe Übereinstimmung (64 %) zwischen HER2-Positivität und ERBB2-Genamplifikation wurde festgestellt. Weitere Genamplifikationen wie MET, EGFR und FGFR2 in zirkulierender Tumor-DNA waren mit einer geringeren ORR assoziiert.

DESTINY-CRC01 belegte eine signifikante Überlebensverlängerung bei HER2-positivem, metastasiertem Kolorektalkarzinom nach Versagen der Standardtherapien. In DESTINY-CRC02 wurde eine Einzeldosis von 5.4 mg/kg als optimal definiert, auch für Patienten mit RAS-Mutationen oder nach Vorbehandlung.

In DESTINY-PanTumor02 profitierten vorbehandelte Patienten mit HER2-exprimierenden Tumoren, insbesondere bei IHC3+, deutlich von T-DXd, das ein bekanntes Sicherheitsprofil (inklusive ILD) aufwies.

Fazit

Die in diesem Symposium präsentierten Ergebnisse zeigen, dass in der Entwicklung von ADCs grosse Fortschritte erzielt wurden. In den kommenden Jahren ist mit weiteren innovativen therapeutischen Verbesserungen bei zahlreichen soliden Tumoren zu rechnen.