Der Einsatz von PCSK9-Inhibitoren in der Behandlung von erhöhtem LDL-Cholesterin hat sich erfolgreich etabliert. siRNA-Moleküle, die PCSK9 hemmen, zeichnen sich als die nächste Generation der Medikamente ab, die PCSK9 entgegenwirken.

Die Inhibition der hepatischen Synthese von Proprotein-Convertase-Subtilisin-Kexin Typ 9 (PCSK9) hat sich in der Senkung erhöhter Plasma LDL-Cholesterinwerte als sehr effizient erwiesen. Studien mit den monoklonalen Antikörpern gegen PCSK9, Alirocumab und Evolocumab, haben nicht nur eine eindrückliche Senkung des LDL-Cholesterins, sondern auch eine signifikante Senkung der klinischen Ereignisse mit diesen Medikamenten gezeigt (1,2).
Kleine interferierende RNA-Moleküle (siRNA) stellen nun die nächste Generation von Arzneimitteln dar, die PCSK9 hemmen. Inclisiran ist eine für PCSK9 spezifische siRNA, die die Translation der PCSK9-Messenger-RNA verhindert, was zu geringeren Konzentrationen des Proteins und damit zur Reduktion von LDL-Cholesterin führt. Das klinische Entwicklungsprogramm von ORION umfasst mehrere abgeschlossene und laufende klinische Studien, in denen die Sicherheit und klinische Wirksamkeit von Inclisiran untersucht wird.

Das Orion Entwicklungsprogramm von Inclisiran

In den verschiedenen ORION-Studien wurden klinische und regulatorische Strategien verfolgt. ORION 1 und 2 waren Phase II Studien zur LDL-Cholesterinsenkung, In Orion -1 wurden Patienten mit ASCVD (Atherosclerotic Cardiovascular Disease) oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie (HEFH) untersucht (3), In dieser randomisierten klinischen Studie senkte eine Dosis am Tag 1 und eine Dosis am Tag 90 den zeitlich gemittelten LDL-C-Spiegel über ein Jahr dosisabhängig um 29,9% bis 46,4%. Eine 50-prozentige LDL-C-Reduktion wurde nach 2 Dosen von 300 mg an Tag 1 und Tag 90 für mindestens 6 Monate aufrechterhalten.

In der ORION-2-Pilotstudie (4) wurden vier Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie (hoFH) untersucht, die bereits eine intensive lipidsenkende Therapie mit Statinen und Ezetimibe erhielten. Sie wurden mit Inclisiran 300 mg behandelt und anschliessend 180 Tage lang beobachtet. Bei drei Patienten kam es zu einer deutlichen Senkung des LDL-Cholesterinspiegels, die auch nach 180 Tagen noch anhielt, wobei die größte Senkung bei einem Patienten am Tag 120 mit 43% verzeichnet wurde. Beim vierten Patienten wurde trotz Senkung von PCSK9 keine Reduktion von LDL-C beobachtet. Dieser Patient sprach auch gegen PCSK9 Antikörper schlecht an.

In ORION-3, einer open-label Extension von ORION-1, wurden die Patienten zweimal pro Jahr mit Inclisiran behandelt, wobei eine Reduktion von 51% erreicht wurde (5). ORION-4 ist eine laufende doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-3-Studie, die die Auswirkungen von Inclisiran auf die klinischen Ergebnisse bei Patienten mit ASCVD untersuchen wird. Die Studie wurde im Oktober 2018 begonnen und wird voraussichtlich im Dezember 2024 abgeschlossen sein. Der primäre Endpunkt ist definiert als die Zeit bis zum ersten Auftreten von Tod durch koronare Herzkrankheit, eines Myokardinfarkts, (MI) eines tödlichen oder nicht tödlichen ischämischen Schlaganfalls oder einer dringenden koronaren Revaskularisation. Zu den sekundären Endpunkten gehört eine Kombination aus KHK-Tod oder MI und kardiovaskulärem Tod.

ORION-7 war eine Studie zur Nierenfunktion. Es hat sich dabei gezeigt, dass die Nierenfunktion weder die Sicherheit noch die Wirksamkeit von Inclisiran beeinflusst. Eine Dosisadaptierung war nicht notwendig (6).
In den Phase-3-Studien ORION-9, ORION-10 und ORION-11 senkte Inclisiran zweimal jährlich den LDL-C-Wert bei Personen mit heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie oder ASCVD/ASCVD-Äquivalenten um mindestens 50% (7,8). Insgesamt wurden 1561 bzw. 1617 Patienten in ORION-10 eingeschlossen. Die durchschnittlichen LDL-Cholesterinwerte betrugen zu Studienbeginn 2,71 ± 0,99 mmol/l) bzw. 2,73 ± 1,01 mmol/l. Am Tag 510 senkte Inclisiran den LDL-Cholesterinspiegel in der ORION-10-Studie um 52,3% und in der ORION-11-Studie um 49,9% mit entsprechenden zeitbereinigten Senkungen von 53,8% und 49,2% (P<0,001 für alle Vergleiche gegenüber Placebo). Unerwünschte Ereignisse waren im Allgemeinen in den Inclisiran- und Placebogruppen in jeder Studie ähnlich, obwohl unerwünschte Ereignisse an der Injektionsstelle unter Inclisiran häufiger auftraten als unter Placebo. Diese Reaktionen waren im Allgemeinen leicht, und keine waren schwerwiegend oder anhaltend.
Die verschiedenen Studien des ORION-Programms und ihre Charakteristika sind in der Tabelle 1 wiedergegeben.

Schlussfolgerungen

• Die Hemmung von PCSK9 mit Inclisiran ist ein sehr vielversprechender und ist möglicherweise der einfachste und wirksamste Ansatz LDL-C, die Ursache der Atherosklerose, weiter zu senken
• Mit Inclisiran, das alle 6 Monate subkutan verabreicht wird, wurde eine Senkung des LDL-Cholesterinspiegels um etwa 50% erreicht. Zwischen den seltenen Injektionen bleibt die Wirkung anhaltend
• Die Belastung durch die Injektion wird erheblich reduziert
• Inclisiran ermöglicht die Therapietreue der Patienten zu verbessern
• Die Phase-II- und die Phase-III-Studien haben eine solide Langzeitwirksamkeit ohne Sicherheitsprobleme gezeigt