Bei keiner andern hämatologischen Krankheit wurde in den letzten Jahren eine derart grosse Zahl neuer Medikamente zugelassen wie beim Myelom. Bei der Wahl diagnostischer Methoden und bei der Kombination und Sequenzierung der neuen Therapieoptionen sind aber noch viele Fragen offen. Nachfolgend soll auf einige wichtige praktische Aspekte zur Abklärung und Behandlung des multiplen Myeloms eingegangen und auch ein Blick auf die künftigen Perspektiven gewagt werden.

Welche bildgebenden Untersuchungen sind bei Diagnose sinnvoll?

Das konventionelle Röntgen des Stammskeletts und der Extremitäten in zwei Ebenen war über Jahrzehnte Standard bei der initialen Diagnostik des Myeloms. Diese Untersuchungstechnik weist aber vor allem im Stammbereich eine ungenügende Sensitivität auf. Heute haben deshalb neuere Methoden wie das Ganzkörper-low-dose Knochen-CT, das Ganzkörper-MRI und das PET-CT Einzug in die initiale Diagnostik gehalten. Doch welche dieser Methoden ist wann sinnvoll?
Das Knochen-CT hat sich an den meisten Zentren als Standard zur Beurteilung eines ossären Befalls etabliert. Diese Untersuchung dauert lediglich etwa 15 Minuten, braucht kein Kontrastmittel und ist die kostengünstigste der neuen Techniken. Die Strahlenbelastung ist 2- bis 3-mal kleiner als bei einem normalen CT. Mit dem Knochen-CT können allfällige Konchenläsionen gut auf ihre Frakturgefährdung hin analysiert werden, und auch eine begleitende Ostoeporose lässt sich damit gut nachweisen.
Das Ganzkörper-MRI ist die empfindlichste Methode zur Detektion eines frühen Knochenbefalls. Es erlaubt im Gegensatz zum CT auch eine Beurteilung hinsichtlich einer allfälligen Knochemarksinfiltration. Eine Untersuchungsdauer bis zu einer Stunde kann gelegentlich bei Myelompatienten mit schmerzhaftem Wirbelsäulenbefall zum Problem werden.
Das PET-CT hat seine Stärke im Nachweis extramedullärer Läsionen, stellt aber auch ossären Befall gut dar. Die Zahl der ossären Läsionen, der maximale SUV-Wert, sowie ein extramedullärer Befall haben prognostische Relevanz bezüglich Überleben (1). Der Verlauf der SUV-Werte erlaubt zusätzlich eine Beurteilung des Ansprechens auf die Therapie.
Das European Myeloma Network wie auch die ESMO haben das Knochen-CT als Methode der Wahl für das initiale Imaging empfohlen. Bereits 2014 hat die International Myeloma Working Group (IMWG) festgelegt, dass der Nachweis von mehr als einer fokalen Läsion im Knochen-CT, oder PET-CT, bzw. mehr als einer mindestens 5mm grossen Knochenmarksläsion im MRI einem Knochenbefall und damit einem Myelom mit Endorganbefall entsprechen (2). Vergleichende Studien mit MRI und PET-CT haben eine gute Übereinstimmung gezeigt betreffend Knochenläsionen, diffusem Befall und Befall des Knochenmarks (3).
Grundsätzlich kann also für den initialen Workup ein Knochen-CT empfohlen werden. Ist dieses negativ, sollte ein Ganzkörper-MRI oder zumindest ein axiales MRI angeschlossen werden. Wird bei einem «smoldering myeloma» mehr als eine Knochen- oder Knochenmarksläsion gefunden, handelt es sich um ein Myelom, das nach den neueren Kriterien behandelt werden muss. Eine PET-CT wird initial empfohlen bei Verdacht auf extramedullären Befall, bei asekretorischem Myelom mit normaler FLC-Ratio oder innerhalb klinischer Studien mit «minimal residual disease» (MRD) als Endpunkt (4).
Zur Beurteilung des Ansprechens auf Therapie machen Knochen-CT und MRI wegen der protrahierten Abheilung der ossären Läsionen keinen Sinn. Falls das Ansprechen sich nicht mit biochemischen Parametern ausreichend dokumentieren lässt, kann eine Abnahme der metabolischen Aktivität mittels PET-CT untersucht werden. Es ist aber zu berücksichtigen, dass das PET-CT-Ansprechen beim Myelom noch nicht soweit standardisiert ist wie bei den Lymphomen.

Welche osteoprotektiven Medikamente kommen in Frage?

Die grosse Mehrzahl der Myelom-Betroffenen leidet bereits bei Diagnose oder im Verlauf unter einem skelettalen Befall. Dieser verursacht nicht nur erhebliche Beschwerden und eingeschränkte Mobilität, sondern auch zusätzliche Behandlungskosten. Eine optimale Therapie zur Behandlung bestehender und zur Prophylaxe zusätzlicher Knochenläsionen ist deshalb äusserst wichtig.
Bisphosphonate werden von den Osteoklasten adsorbiert und hemmen deren Ausreifung und Aktivität. Zoledronat zeigte in der britischen Myeloma IX-Studie einen Überlebensvorteil gegenüber Clodronat, und zwar auch bei Patienten ohne Knochenbefall (5). Zoledronat scheint also einen direkten Anti-Myelom-Effekt zu haben. Zoledronat sollte deshalb auch für Patienten evaluiert werden, die keinen Knochenbefall haben. Die Therapie sollte monatlich über 2 Jahre fortgeführt werden, danach je nach Knochenbefall allenfalls in grösseren Zeitabständen. Bei Patienten, die nicht mindestens eine gute Partialremission haben, wird eine Weiterführung der Bisphosphonate empfohlen, wobei der optimale Therapieabstand in dieser Situation nicht definiert ist. Es ist zu berücksichtigen, dass mit der Zeitdauer der Bisphosphonat-Therapie auch das Risiko für Kiefernekrosen und für Femurschaft-Frakturen steigt. In der randomisierten Z-MARK-Studie wurde eine dynamische, risikoadaptierte Verabreichung von Zoledronat untersucht. Je nach N-Telopeptide Typ 1 Kollagen im Urin, skelettalen Events und Krankheitsprogression wurde Zoledronat monatlich oder nur alle 3 Monate verabreicht. Mit nur 5,8% skelettalen Events im ersten und 4,9% im zweiten Jahr erwies sich diese Strategie als vielversprechend (6).
Wurden die Bisphosphonate abgesetzt, sollten sie jedenfalls bei einem Rezidiv wieder aufgenommen werden.
Der monoklonale RANKL-Antikörper Denosumab wurde letztes Jahr aufgrund einer randomisierten Studie mit Zoledronat, welche eine Non-Inferiorität zeigte, von der FDA und der EMEA explizit beim Myelom zugelassen (7). Denosumab ist auf der Spezialitätenliste für solide Tumoren zugelassen und kann allenfalls eine Option für Myelom-Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sein. Bei einer Kreatinin-Clearance von 30-60 ml/min scheint Densoumab sicher zu sein, bei tieferen Werten sind die Daten noch zu wenig robust. Kiefernekrosen treten unter Denosumab etwa gleich häufig auf wie unter Zoledronat. Bei Patienten mit Osteoporose wurde nach Absetzen von Denosumab ein Rebound-Effekt mit rasch sinkender Knochendichte und einem erhöhten Frakturrisiko innerhalb von 18 Monaten nach Absetzen beobachtet. Es wird vermutet, dass dieser Effekt auf eine starke Zunahme der RANKL/OPG-Ratio nach Therapiestopp mit konsekutiver Beschleunigung der Ausreifung inaktiver Osteoklasten zurückzuführen ist (8). Wenn Denosumab bei Myelom-Patienten abgesetzt werden soll, ist deshalb eine andere osteoprotektive Massnahme, z.B. mit Bisphosphonaten in Betracht zu ziehen (9).

Ist die autologe Stammzell-Transplantation in der Erstlinien-Therapie noch nötig?

Bereits 1996 hatte die französische IFM-Gruppe einen Überlebensvorteil einer Chemotherapie, gefolgt von einer autologen Knochenmarktransplantation gegenüber einer alleinigen Chemotherapie gezeigt. Seither gehört dieses Vorgehen zum Standard bei unter 70- bis 75-jährigen Patienten. Durch den Einbezug der Proteasomen-Inhibitoren und der IMIDs in die Initialtherapie ist der Anteil an Patienten, die bereits vor der Hochdosistherapie eine «very good partial remission» oder gar eine CR haben, deutlich gestiegen. Es stellt sich deshalb die Frage, ob die autologe Stammzell-Transplantation allenfalls erst im Rezidiv oder bei Progression durchgeführt werden soll. Die IFM2009-Studie untersuchte diese Frage (10). Die Patienten wurden randomisiert zwischen 3 x VRD gefolgt von ASCT, gefolgt von 2 x VRD versus 8 x VRD und ASCT erst beim Rezidiv. Die CR-Raten und auch das PFS waren im «early transplant-arm» signifikant besser, während das Gesamtüberleben in beiden Gruppen gleich war. Dies liegt eventuell an der relativ kurzen Beobachtungszeit von 4 Jahren. Mit Sicherheit trägt die frühe ASCT dazu bei, die Tiefe des Ansprechens nach der Erstlinientherapie zu erhöhen. So war der Anteil der Patienten, die MRD-negativ wurden bei früher ASCT um 15% höher. MRD-Negativität führt zu verbessertem PFS und OS, wie in einer Metaanalyse verschiedener klinischer Studien klar gezeigt werden konnte (11). Für eine frühe ASCT spricht auch die Beobachtung, dass gut ein Drittel der Patienten, welche für eine ASCT im Rezidiv randomisiert waren, diese gar nie erhielten. Dies könnte mit neu dazukommender Komorbidität, mit dem Alter oder auch mit aggressiven Myelom-Verläufen zusammenhängen (12). In Europa wird die ASCT in der ersten Therapielinie auch mit den neuen Medikamenten in der Induktionstherapie weiterhin als Standard betrachtet. In den USA entscheiden eher das Risikoprofil und auch Patientenwunsch über den Zeitpunkt der ASCT.
Der Nutzen der Tandem-ASCT wird kontrovers diskutiert, nicht alle Studien konnten einen Überlebensvorteil zeigen. In der EMN02-Studie zeigte sich ein Überlebensvorteil zugunsten der Tandem-ASCT v.a. bei Hochrisiko-Zytogenetik (13). In der Schweiz wird die Tandem-ASCT deshalb v.a. bei hohem zytogenetischem Risikoprofil durchgeführt.

Wohin geht die Reise?

Bart Barlogie geht mit seinen «total therapies» seit vielen Jahren einen besonderen Weg. Unter Einbezug aller beim Myelom wirksamen Medikamente wird die Therapie in hoher Intensität und über einen Zeitraum von etwa 4 Jahren durchgeführt. Nach Induktion mit einer Bortezomib-haltigen Polychemotherapie folgen eine Tandem-ASCT, danach eine Konsolidation und eine Erhaltungstherapie über 3 Jahre. Bei über 300 Patienten resultierte aus diesem Behandlungsmarathon ein beeindruckendes progressionsfreies 10-Jahres-Überleben von ca. 50%. Ein Teil dieser Patienten dürfte definitiv geheilt sein. Natürlich kommen längst nicht alle Myelom-Patienten für eine derart lange und intensive Therapie in Frage. Aber das Konzept deutet darauf hin, dass das Myelom eine potentiell kurativ behandelbare Krankheit ist. In diese Richtung gehen auch in Europa die neuen Therapieansätze. Mit einer Kombination der wirksamsten Medikamente in der Erstlinienbehandlung über einen ausreichend langen Zeitraum soll ein möglichst tiefes Ansprechen mit einer hohen Zahl MRD-negativer Patienten resultieren. Bedenkt man die sehr hohe Wirksamkeit einiger der neuen Medikamente gegen die Plasmazellen, ist die Hoffnung berechtigt, dass wir in Zukunft einen Teil der Myelom-Patienten werden heilen können.
Einige dieser neuen Medikamente, wie beispielsweise der Antikörper Daratumumab, haben ihre Wirksamkeit in der Rezidiv-Therapie bewiesen und werden nun in Kombination mit bisherigen Standardtherapien in der Erstlinie erprobt. So hat die Kombination von Daratumumab mit VMP bei nicht transplantierbaren Patienten das Ansprechen und das PFS2 derart verbessert, dass Dara-VMP für nicht transplantierbare Patienten von Swissmedic bereits zugelassen worden ist.
CAR T-Zellen sind nun auch gegen Myelom-spezifische Targets (z.B. BCMA) verfügbar und diverse Studien laufen. Besonders gespannt darf man auf die Resultate von Studien sein, die CAR T-Zellen nach Autotransplantation untersuchen. Logistisch einfacher dürften bispezifische Antikörper sein, welche über einen Linker die T-Zellen an die Myelomzellen koppeln. Mit Blinatumumab hat sich bereits ein solcher bispezifischer Antikörper bei der ALL etabliert. Studien mit einem bispezifischen Antikörper gegen das Antigen BCMA beim Myelom werden leider nur in den USA etabliert. Der BCL-2-Inhibitor Venetoclax, der bei CLL und AML eine ausgezeichnete Wirksamkeit gezeigt hat, wirkt auch beim Myelom, insbesondere bei der Subgruppe mit der Translokation t (11, 14). Diverse Kombinationsstudien sind am Laufen. Bei vorliegender BRAF-Mutation wird Dabrafenib, bei KRAS- oder NRAS-Mutation Trametinib in Studien erprobt.