CAR+ T-Zell-Lymphom nach Cilta-cel Therapie bei rezidiviertem oder refraktärem Myelom

Diese Studie dokumentiert zwei Fälle, bei denen nach einer Behandlung mit Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel), einer CAR-T-Zelltherapie gegen das B-Zell-Reifungsantigen (BCMA), bösartige monoklonale T-Zell-Lymphoproliferationen auftraten. Beide Patienten nahmen an der Phase-3-Studie CARTITUDE-4 für Lenalidomid-refraktäres multiples Myelom teil.

Die Analyse zeigte, dass die malignen T-Zellen beider Patienten nachweisbare CAR-Transgen-Expression und -Integration aufwiesen. Bei beiden Patienten wurden TET2-Mutationen in den Tumorproben nachgewiesen, wobei mindestens eine dieser Anomalien bereits zwei Jahre vor der Cilta-cel-Infusion in geringer Häufigkeit vorhanden war. Die genomischen Befunde deuten darauf hin, dass mehrere Faktoren zur Pathogenese beigetragen haben könnten: die Transduktion von bereits vorhandenen TET2-mutierten T-Zellen, gefolgt vom Erwerb weiterer onkogener Varianten, Keimbahn-Variationen (wie eine JAK3-Variante bei Patient 1), virale Infektionen und vorherige Myelom-Behandlungen.
Beide Patienten sprachen zunächst gut auf die Cilta-cel-Therapie an und erreichten ein stringentes komplettes Ansprechen mit MRD-Negativität. Monate später entwickelte jedoch Patient 1 eine rasch wachsende Gesichtsläsion und Patient 2 mehrere Hautveränderungen. Die histologischen Untersuchungen zeigten in beiden Fällen eine CD4/CD8-doppelnegative T-Zell-Infiltration mit CAR-Expression. Die dominanten T-Zell-Rezeptor-Sequenzen zeigten keine Spezifität für virale Antigene.

Nach Chemotherapie mit CHOEP und nachfolgenden Behandlungen einschliesslich allogener Stammzelltransplantation erreichten beide Patienten ein vollständiges metabolisches Ansprechen, wobei keine zirkulierenden CAR-T-Zellen mehr nachweisbar waren.

Die Autoren betonen, dass CAR-T-Zell-assoziierte T-Zell-Lymphome selten sind und der Nutzen der CAR-T-Zelltherapie für das multiple Myelom weiterhin das Risiko überwiegt. Dennoch empfehlen sie eine vigilante Überwachung auf T-Zell-Lymphome bei allen CAR-T-Zell-Empfängern, wie es auch die FDA in einer Warnung von Dezember 2023 fordert.

Literatur
S.J. Harrison et al., N Engl J Med 2025;392:677-85. DOI: 10.1056/NEJMoa2309728

Studie
Finanziert von Johnson & Johnson und Legend Biotech, USA. CARTITUDE-4 Studie: ClinicalTrials.gov Nummer, NCT04181827.

CD4+ T-Zell-Lymphom mit CAR-Integration in TP53

Die Studie beschreibt einen Fall von T-Zell-Lymphom, bei dem eine lentivirale Integration des chimären Antigenrezeptors (CAR) in das Tumorsuppressorgen TP53 nachgewiesen wurde. Die 72-jährige Patientin mit rezidiviertem, dreifach-refraktärem multiplem Myelom hatte zuvor vier Therapielinien erhalten und wurde anschliessend mit Ciltacabtagene Autoleucel (Cilta-cel), einer BCMA-gerichteten CAR-T-Zelltherapie, behandelt.

Etwa zwei Monate nach der Infusion entwickelte die Patientin anhaltende Übelkeit, Erbrechen und therapieresistente Durchfälle, was schliesslich zur Krankenhauseinweisung führte. Die Dünndarmbiopsie zeigte histologisch zunächst das Bild einer immunvermittelten Enterokolitis. Trotz verschiedener Therapien einschliesslich Glukokortikoiden, Tacrolimus und hochdosiertem Infliximab blieb eine dauerhafte Besserung aus. Erst unter Ruxolitinib besserten sich die Symptome vorübergehend, jedoch entwickelte die Patientin später eine Sepsis und verstarb.

Bei einer nachträglichen molekularen Analyse der Dünndarmbiopsie wurde eine hohe CAR-Expression nachgewiesen, was zu einer pathologischen Neubewertung als indolentes CD4+ T-Zell-Lymphom des Gastrointestinaltrakts führte. Die T-Zell-Rezeptor-Sequenzierung identifizierte einen dominanten Klon, der 83,59% der produktiven TCR-Sequenzen ausmachte. Die Integrationsanalyse zeigte zwei dominante Insertionsstellen des CAR: die erste in umgekehrter Orientierung im ersten Intron von TP53 und die zweite im ersten Intron des TANGO2-Gens.

Immunhistochemisch war die p53-Expression in 90% der T-Zellen vermindert, was auf eine reduzierte Expression in den klonalen T-Zellen hindeutet. Zusätzlich wurde eine Mutation im SOCS1-Gen nachgewiesen, einem Tumorsuppressor, der den JAK-STAT-Signalweg reguliert. Die Immunhistochemie bestätigte eine JAK-STAT-Aktivierung in 80-90% der T-Zellen.

Dieser Fall unterscheidet sich von früheren Berichten, da keine präexistierende klonale Hämatopoese zur Onkogenese beizutragen schien. Stattdessen deuten die Daten darauf hin, dass eine nach der Infusion nachweisbare SOCS1-Mutation möglicherweise zusammen mit der CAR-Aktivität, der CAR-Vektorintegration in TP53 oder beiden Faktoren zur Entwicklung des CAR+ T-Zell-Lymphoms beigetragen hat.

Die Autoren betonen, dass sekundäre CAR-T-Zell-Lymphome selten sind, und empfehlen bei ungeklärten klinischen Symptomen, insbesondere Durchfall, einen hohen Verdachtsindex für T-Zell-Infiltrationen aufrechtzuerhalten.

Literatur
K. Perica et al., N Engl J Med 2025;392:577-83. DOI: 10.1056/NEJMoa2411507

Studie
Finanzierung: Es handelt sich um eine akademische Studie, alle Autoren sind am Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) beschäftigt und wurden durch einen Core Grant des National Cancer Institute (P30 CA008748) unterstützt

Zeitlich begrenzte Acalabrutinib-Kombinationstherapien bei unbehandelter chronischer ­lymphatischer Leukämie

Hintergrund

Eine Phase-3-Studie untersuchte, ob eine zeitlich begrenzte Therapie mit Acalabrutinib-Venetoclax (mit oder ohne Obinutuzumab) im Vergleich zur Chemoimmuntherapie bei unbehandelten Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) zu einem besseren progressionsfreien Überleben führt.

Methoden

In dieser offenen Studie wurden Patienten ab 18 Jahren mit ECOG-Status 0–2 ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation im Verhältnis 1 : 1 : 1 randomisiert:
• Acalabrutinib-Venetoclax (AV)
• Acalabrutinib-Venetoclax-Obinutuzumab (AVO)
• Chemoimmuntherapie (CIT) nach Wahl des Arztes: Fludarabin-Cyclophosphamid-Rituximab oder Bendamustin-Rituximab.
Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

Ergebnisse

Bei 867 randomisierten Patienten (mittleres Alter 61 Jahre, 64.5 % Männer) zeigte sich nach median 40.8 Monaten:
• Das geschätzte 36-Monats-PFS betrug 76.5 % (AV), 83.1 % (AVO) und 66.5 % (CIT)
• Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod: 0.65 für AV vs. CIT (p=0.004) und noch besser für AVO vs. CIT (p<0.001)
• Geschätztes 36-Monats-Gesamtüberleben (OS): 94.1 % (AV), 87.7 % (AVO) und 85.9 % (CIT)
Eine Neutropenie war die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung (Grad ≥3): 32.3 % (AV), 46.1 % (AVO) und 43.2 % (CIT). COVID-19-bedingte Todesfälle traten bei 10 (AV), 25 (AVO) und 21 (CIT) Patienten auf.

Schlussfolgerung

Acalabrutinib-Venetoclax mit oder ohne Obinutuzumab verlängerte das PFS signifikant im Vergleich zur Chemoimmuntherapie bei fitten Patienten mit unbehandelter CLL.

Literatur
J.R. Brown et al., N Engl J Med 2025;392:748-62. DOI: 10.1056/NEJMoa2409804

Studie
Finanzierung: AstraZeneca; AMPLIFY Studie. ClinicalTrials.gov number: NCT03836261