Minimale Resterkrankung (MRD)-gesteuerte Therapie bei neu diagnostiziertem multiplem Myelom – MIDAS-Studie

Hintergrund

Die MIDAS-Studie untersuchte eine MRD-adaptierte Konsolidierungsstrategie bei transplantationsfähigen Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom. Da moderne Quadrupel-Induktionstherapien sehr hohe MRD-Negativitätsraten erreichen, stellt sich die Frage, ob eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) bei bereits MRD-negativen Patienten noch einen zusätzlichen Nutzen bietet.

Methoden

In dieser multizentrischen Phase-3-Studie erhielten 791 Patienten (≤65 Jahre) zunächst sechs Zyklen Isatuximab-Carfilzomib-Lenalidomid-Dexamethason (Isa-KRd). Nach MRD-Bestimmung mittels Next-Generation-Sequencing wurden 718 Patienten stratifiziert randomisiert. Patienten mit MRD-Negativität bei 10-5-Sensitivität (n=485) erhielten entweder ASCT plus zwei Zyklen Isa-KRd (n=242) oder sechs Zyklen Isa-KRd allein (n=243). Patienten mit MRD-Positivität (n=233) wurden zwischen Tandem-ASCT (n=124) oder Einzel-ASCT plus zwei Zyklen Isa-KRd (n=109) randomisiert. Der primäre Endpunkt war MRD-Negativität bei 10-6-Sensitivität vor Erhaltungstherapie.

Ergebnisse

Das mediane Alter betrug 59 Jahre, 57% waren männlich. Bei Patienten mit MRD-Negativität nach Induktion erreichten bereits 73% (ASCT-Gruppe) bzw. 76% (Isa-KRd-Gruppe) eine MRD-Negativität bei 10-6-Sensitivität nach Induktion. Den primären Endpunkt erreichten 208 von 242 Patienten (86%) in der ASCT-Gruppe und 205 von 243 Patienten (84%) in der Isa-KRd-Gruppe (adjustiertes relatives Risiko 1,02; 95% KI 0,95-1,10; p=0,64).

Bei MRD-positiven Patienten erreichten 40 von 124 Patienten (32%) in der Tandem-ASCT-Gruppe und 44 von 109 Patienten (40%) in der Einzel-ASCT-Gruppe den primären Endpunkt (adjustiertes relatives Risiko 0,82; 95% KI 0,58-1,15; p=0,31). 15% der Patienten in der Tandem-ASCT-Gruppe erhielten keine zweite Transplantation.

Die Konsolidierung wurde von 95-99% der Patienten abgeschlossen, mit Ausnahme der Tandem-ASCT-Gruppe (85%). Schwerwiegende Nebenwirkungen (Grad ≥3) traten bei 15% (ASCT/Isa-KRd-Gruppen) bzw. 19% (Tandem-/Einzel-ASCT-Gruppen) auf. Fünf Patienten entwickelten eine Krankheitsprogression, zwei nicht-krankheitsbedingte Todesfälle traten auf.

Schlussfolgerung

Bei Patienten mit MRD-Negativität nach Induktion führte ASCT nicht zu einer signifikant höheren Rate an MRD-Negativität bei 10-6-Sensitivität im Vergleich zu alleiniger Isa-KRd-Therapie. Tandem-ASCT zeigte bei MRD-positiven Patienten keinen Vorteil gegenüber Einzel-ASCT.

Literatur
A. Perrot et al., N Engl J Med 2025;393:425-37. DOI: 10.1056/NEJMoa2505133

Studie
Finanzierung: Intergroupe Francophone du Myélome, Sanofi, Amgen, Bristol Myers Squibb; MIDAS ClinicalTrials.gov: NCT04934475

Kombinierte PET- und ctDNA-Antwort als Prädiktor für POD24 beim follikulären Lymphom nach Erstlinien-Induktionsbehandlung

Hintergrund

Patienten mit follikulärem Lymphom (FL), die innerhalb von 24 Monaten nach Diagnose eine Krankheitsprogression erleiden (POD24), haben eine schlechtere Überlebensrate. Diese Studie untersuchte, ob die Kombination von PET-Bildgebung und ctDNA-basierter minimaler Resterkrankung (MRD) am Ende der Induktion (EOI) eine frühe Identifikation von POD24-Patienten ermöglicht.

Methoden

In einer repräsentativen Kohorte von 141 Patienten aus der RELEVANCE-Phase-3-Studie standen sowohl Serumproben für ctDNA-Tests als auch PET-Bilder zur Randomisierung und bei EOI (Woche 24) zur Verfügung. ctDNA wurde mittels eines maßgeschneiderten 130-Kilobase-Capture-Panels analysiert, wobei phasierte Varianten (PV) 39% des Panels ausmachten. Für die ctDNA-MRD-Bewertung bei EOI wurden nur PVs berücksichtigt, die bei 124 Patienten (88%) gefunden wurden. Der primäre Endpunkt war die Vorhersage von POD24 durch kombinierte PET/ctDNA-Parameter.

Ergebnisse

Von den 141 Patienten erlitten 12% POD24. Bei EOI wurde ctDNA in 140 Patienten (99,3%) bei Baseline und bei 12 von 124 Patienten (10%) bei EOI nachgewiesen. Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) ab EOI war bei ctDNA-MRD-negativen Patienten nicht erreicht im Vergleich zu 17,7 Monaten bei ctDNA-MRD-positiven Patienten (p=0,0038). Ähnlich war das mediane PFS bei PET-negativen Patienten nicht erreicht versus 28,3 Monate bei PET-positiven Patienten (p=0,0002).

Beide Tests zeigten einen negativen Vorhersagewert (NPV) von über 90% für POD24. Der positive Vorhersagewert (PPV) betrug 58,3% für ctDNA-MRD und 45% für PET allein, stieg jedoch auf 85,7% bei Kombination beider Parameter, ohne Beeinträchtigung des NPV. Bei doppelt-positiven Patienten betrug die mediane Zeit bis zur nächsten Lymphombehandlung 12,8 Monate.

Schlussfolgerung

Die Kombination von PET-Antwort und ctDNA-MRD bei EOI ermöglicht eine frühe Vorhersage von POD24 und könnte präemptive Therapieentscheidungen leiten.

Literatur
A. Claudel et al., Blood 2025;146:913-25. DOI: 10.1182/blood.2024027727

Studie
Finanzierung: Institut Carnot CALYM, Institute for Follicular Lymphoma Innovation; RELEVANCE ClinicalTrials.gov: NCT01650701