Zeitlich begrenzte versus kontinuierliche Behandlung bei ­chronischer lymphatischer Leukämie (CLL17 Studie)

Hintergrund

Die Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) besteht derzeit aus zwei Hauptansätzen: kontinuierliche Therapie mit Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitoren (BTKi) und zeitlich begrenzte Regimen, die Venetoclax mit CD20-Antikörpern oder BTKi kombinieren. Direkte Vergleiche dieser beiden therapeutischen Ansätze fehlten bisher.

Methoden

In dieser von Prüfärzten initiierten, offenen Phase-3-Studie wurden erwachsene Patienten mit vorher unbehandelter CLL im Verhältnis 1 : 1 : 1 randomisiert zu:
– Kontinuierliches Ibrutinib
– Zeitlich begrenzte Venetoclax-Obinutuzumab (15 Monate)
– Zeitlich begrenzte Venetoclax-Ibrutinib (15 Monate)
Der primäre Endpunkt war das Progressionsfreie Überleben (PFS) mit einer Nicht-Unterlegenheits-Grenze für die Hazard Ratio von 1.608 (entsprechend 8 Prozentpunkten nach 3 Jahren). Sekundäre Endpunkte umfassten minimale Resterkrankung (MRD), Ansprechrate, Gesamtüberleben (OS) und Sicherheit.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 909 Patienten randomisiert: 303 zu Venetoclax-Obinutuzumab, 305 zu Venetoclax-Ibrutinib und 301 zu Ibrutinib. Nach einem medianen Follow-up von 34.2 Monaten zeigte diese präspezifizierte Interimsanalyse:
– Das geschätzte 3-Jahres-PFS betrug 81.1 % (Venetoclax-Obinutuzumab), 79.4 % (Venetoclax-Ibrutinib) und 81.0 % (Ibrutinib)
– Hazard Ratio für Venetoclax-Obinutuzumab vs. Ibrutinib: 0.87 (98.3 % KI 0.54–1.41); für Venetoclax-Ibrutinib vs. Ibrutinib: 0.84 (98.0 % KI 0.53–1.32) – beide Vergleiche erfüllten das Nicht-Unterlegenheitskriterium
– Nach Therapieende war die MRD im peripheren Blut nicht nachweisbar bei 73.3 % (Venetoclax-Obinutuzumab), 47.2 % (Venetoclax-Ibrutinib) und 0 % (Ibrutinib)
– Das geschätzte 3-Jahres-Gesamtüberleben betrug 91.5 %, 96.0 % bzw. 95.7 %
Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Infektionen, gastrointestinale Störungen und Zytopenien.

Schlussfolgerung

Bei Patienten mit vorher unbehandelter CLL war die zeitlich begrenzte Behandlung mit Venetoclax-Obinutuzumab oder Venetoclax-Ibrutinib hinsichtlich des PFS nicht unterlegen gegenüber kontinuierlichem Ibrutinib.

Literatur
O. Al-Sawaf et al., N Engl J Med 2025 (online publiziert 6. Dezember 2025). DOI: 10.1056/NEJMoa2515458

Studie
Finanzierung: Universität Köln und weitere; CLL17-Studie. ClinicalTrials.gov: NCT04608318; EudraCT: 2019-003854-99

Projizierte lebenslange Krebsrisiken durch Computertomographie-Bildgebung

Hintergrund

Jährlich werden in den USA etwa 93 Millionen Computertomographie-Untersuchungen (CT) bei 62 Millionen Patienten durchgeführt. Ionisierende Strahlung im Rahmen einer CT-Untersuchung ist ein bekanntes Karzinogen. Frühere Schätzungen aus dem Jahr 2007 projizierten etwa 29 000 zukünftige Krebsfälle; seitdem ist die CT-Nutzung um über 30 % gestiegen, und genauere Dosimetrie-Methoden wurden entwickelt.

Methoden

Dieses Risikomodell verwendete eine multizentrische Stichprobe von CT-Untersuchungen aus dem University of California San Francisco International CT Dose Registry (Januar 2018 bis Dezember 2020) mit Daten von 143 US-Krankenhäusern und ambulanten Einrichtungen.
Die Verteilung von CT-Untersuchungen und die damit verbundenen organspezifischen Strahlendosen wurden nach Alter, Geschlecht und CT-Kategorie geschätzt und anhand der IMV-Umfrage 2023 auf die US-Bevölkerung hochgerechnet. Die lebenslange strahleninduzierte Krebsinzidenz und 90 %-Unsicherheitsgrenzen wurden mit der Software des National Cancer Institute basierend auf den BEIR VII-Modellen (Biological Effects of Ionizing Radiation) berechnet und auf die US-Bevölkerung projiziert.

Ergebnisse

Schätzungsweise 61.51 Millionen Patienten unterzogen sich 2023 93 Millionen CT-Untersuchungen, darunter 2.57 Millionen (4.2 %) Kinder, 58.94 Millionen (95.8 %) Erwachsene, 32.6 Millionen (53.0 %) weibliche und 28.91 Millionen (47.0 %) männliche Patienten.
– Es wurden etwa 103 000 (90 % Unsicherheitsgrenze: 96 400–109 500) strahleninduzierte Krebsfälle projiziert
– Das geschätzte Krebsrisiko pro Untersuchung war bei Kindern und Jugendlichen höher, aber die höhere CT-Nutzung bei Erwachsenen machte die meisten (93 000; 91 %) strahlenbedingten Krebsfälle aus
– Die häufigsten Krebsarten waren insgesamt: Lungenkrebs (22 400 Fälle; 90 % UG 20 200–25 000), Kolonkarzinom (8700 Fälle; 90 % UG 7800–9700), Leukämie (7900 Fälle; 90 % UG 6700–9500) und Blasenkrebs (7100 Fälle; 90 % UG 6000–8500). Bei Frauen war Brustkrebs die zweithäufigste Krebsart (5700 Fälle; 90 % UG 5000–6500)
– Nach CT-Kategorie: Abdomen- und Becken-CT bei Erwachsenen führte zur grössten Anzahl projizierter Krebsfälle (37 500 von 103 000 [37 %]) bei 30 Millionen von 93 Millionen Untersuchungen (32 %), gefolgt von Thorax-CT (21 500 Krebsfälle [21 %]; 20 Millionen Untersuchungen [21 %])
– Sensitivitätsanalysen ergaben einen Bereich von 80 000 bis 127 000 projizierten Krebsfällen

Schlussfolgerung

Bei aktueller Nutzung und Strahlendosis wird projiziert, dass CT-Untersuchungen im Jahr 2023 zu etwa 103 000 zukünftigen Krebsfällen über die Lebenszeit der exponierten Patienten führen werden. Wenn die aktuellen Praktiken bestehen bleiben, könnte CT-assoziierter Krebs schliesslich für 5 % aller jährlichen Krebsdiagnosen verantwortlich sein – vergleichbar mit anderen bedeutenden Risikofaktoren wie Alkoholkonsum (5.4 %) und Übergewicht (7.6 %).

Literatur
R. Smith-Bindman et al., JAMA Intern Med 2025;185(6):710-719. DOI: 10.1001/jamainternmed.2025.0505

Studie
Finanzierung: National Cancer Institute, Patient-Centered Outcomes Research Institute, und Gerichtsfonds. Datenzugang: University of California San Francisco International CT Dose Registry.

Epcoritamab, Lenalidomid und Rituximab vs. Lenalidomid und ­Rituximab bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom (EPCORE FL-1)

Hintergrund

Das follikuläre Lymphom ist das zweithäufigste B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom. Während die Erstlinientherapie häufig längere Remissionen ermöglicht, werden die Remissionen bei rezidivierten Patienten mit jeder weiteren Therapie kürzer. Die chemotherapiefreie Kombination aus Lenalidomid und Rituximab (R²) ist ein international akzeptierter Standard bei rezidiviertem oder refraktärem follikulärem Lymphom nach mindestens einer Vortherapie. Jedoch erreichen in klinischen Studien nur etwa die Hälfte der Patienten eine komplette Remission mit R². Epcoritamab ist ein subkutan verabreichter bispezifischer Antikörper, der gleichzeitig an das B-Zell-Antigen CD20 und das T-Zell-Antigen CD3 bindet und zu T-Zell-vermittelter Zytotoxizität von CD20-exprimierenden malignen B-Zellen führt.

Methoden

In dieser globalen, offenen, randomisierten Phase-3-Studie wurden 488 Patienten aus 189 akademischen und nicht-akademischen Zentren in 30 Ländern im Verhältnis 1 : 1 randomisiert, um entweder Epcoritamab plus R² (243 Patienten) oder R² allein (245 Patienten) für bis zu 12 Zyklen zu erhalten.

Epcoritamab wurde subkutan wöchentlich in den Zyklen 1–3 und alle 4 Wochen in den Zyklen 4–12 verabreicht. Lenalidomid wurde einmal täglich während der Zyklen 1–12 (Tage 1–21) gegeben, und Rituximab wurde wöchentlich während Zyklus 1 und monatlich in den Zyklen 2–5 verabreicht. Die dualen primären Endpunkte waren die Gesamtansprechrate (ORR) und das Progressionsfreie Überleben (PFS).

Ergebnisse

Von 668 gescreenten Patienten wurden 488 randomisiert. Die Studie erreichte ihre dualen primären Endpunkte und zeigte die Überlegenheit von Epcoritamab plus R² gegenüber R² sowohl in der Gesamtansprechrate als auch im Progressionsfreien Überleben.
– Bei einer medianen Nachbeobachtung von 14.8 Monaten (IQR 11.4–19.0) betrug die ORR 95 % (95 % KI 92–97) mit Epcoritamab plus R² vs. 79 % (74–84) mit R² (p<0.0001)
– Die Rate kompletter Remissionen (CR) betrug 83 % (77–87) mit Epcoritamab plus R² vs. 50 % (43–56) mit R² (p<0.0001)
– Das PFS war mit Epcoritamab plus R² signifikant länger (HR 0.21 [95 % KI 0.14–0.31], p<0.0001). Das mediane PFS wurde mit Epcoritamab plus R² nicht erreicht vs. 11.7 Monate mit R²
– Die geschätzte 16-Monats-PFS-Rate betrug 85.5 % mit Epcoritamab plus R² vs. 40.2 % mit R²
– Das mediane OS wurde in beiden Gruppen nicht erreicht (HR 0.38 [95 % KI 0.18–0.80], p=0.0039). Die 16-Monats-OS-Raten betrugen 95.8 % für Epcoritamab plus R² und 88.8 % für R²
– Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher traten häufiger bei Epcoritamab plus R² auf (219 [90 %] von 243 Patienten) vs. R² (161 [68 %] von 238 Patienten)
– Die häufigsten Grad- ≥ 3-Nebenwirkungen waren Neutropenie (69 % vs. 42 %) und Infektionen (33 % vs. 15 %)
– Das Zytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) war bei Epcoritamab plus R² niedriggradig (Grad 1 bei 28 [21 %] Patienten und Grad 2 bei 7 [5 %] Patienten), gut handhabbar, und alle Ereignisse waren reversibel

Schlussfolgerung

Epcoritamab plus R² führte bei Patienten mit follikulärem Lymphom, die mindestens eine Therapielinie erhalten hatten, zu einer signifikant höheren Ansprechrate und einem längeren PFS im Vergleich zu R². Obwohl Nebenwirkungen von Grad 3 oder höher mit Epcoritamab plus R² häufiger auftraten als mit R², waren diese handhabbar und konsistent mit den etablierten Sicherheitsprofilen der einzelnen Komponenten, ohne neue Sicherheitsbefunde. Diese Ergebnisse positionieren Epcoritamab plus R² als einen neuen Behandlungsstandard für die Zweit- oder Folgelinientherapie des follikulären Lymphoms.

Literatur
R. Smith-Bindman et al., JAMA Intern Med 2025;185(6):710-719. DOI: 10.1001/jamainternmed.2025.0505

Studie
Finanzierung: AbbVie und Genmab. Die Studie wurde von einem unabhängigen Datenüberwachungskomitee begleitet.