Surrogat-Endpunkte beim Prostatakarzinom

Die folgenden Surrogat-Endpunkte werden beim Prostatakarzinom diskutiert:

• PSA-Ansprechrate: zeigte in einer Analyse keine Korrelation
• Radiographisches PFS: Akzeptierter Surrogat-Endpunkt
• CTC-Konversion: Akzeptierter Surrogat-Endpunkt, aber durch komplexe Messung erschwerter Einsatz in Klinik/Studien
• Metastasefreies Überleben (MFS): Gegenstand der aktuellen Diskussion

Die Daten von PROSPER beim nicht-metastasierten kastrations-resistenten Prostatakarzinom (nmCRPC) zeigen einen signifikanten Unterschied im MFS unter Therapie mit Enzalutamid plus ADT vs. Placebo +ADT, während das OS in den bisherigen Analysen nicht signifikant verlängert war. Es stellt sich die Frage, ob der Benefit beim MFS ein Surrogat für OS-Benefit darstellt und somit sicher von klinischer Relevanz wäre.

Debatte: Pro/Contra

Surrogat-Endpunkte können beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom in klinischen Studien Gesamtüberleben ersetzen: PRO

Die zustimmende Haltung wurde von Frau Dr. med. Carmel Pezaro, Sheffield, eingenommen.
Die Referentin präsentierte unter anderen die folgenden beiden Studien als Argument für die Verwendung von MFS als Surrogat-Endpunkt.

ICECaP-Studie:

Diese Studie beschreibt die Auswertung von Patientendaten aus vielen klinischen Studien zur Bestrahlung oder Prostatektomie bei lokalisiertem Prostatakarzinom um festzustellen, ob Surrogat-Endpunkte das OS ersetzen können:
o das metastasefreie Überleben konnte als Surrogat für das Gesamtüberleben bei lokalem Prostatakarzinom identifiziert werden

Ironman Registry:

• Internationale Kollaboration, seit etwas mehr als einem Jahr angelaufen
• 5000 Männer mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom werden eingeschlossen
• Behandlungsmuster, Überleben, Patientenerfahrungen, klinische, molekulare Subtypen
  o Das metastasefreie Überleben wird ausgewertet und in Korrelation zum OS gesetzt
  o Es liegen bislang aber noch keine Daten vor

Die Schlussfolgerung der Referentin: Surrogat-Endpunkte beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom können Gesamtüberleben in klinischen Studien ersetzen

MFS sollte als Surrogat für OS verwendet werden: CONTRA

Eine gegenteilige Meinung vertrat PD Dr. med. Arnoud Templeton, Basel
Warum ist diese Debatte relevant? Was ist ein Surrogat-Endpunkt? Wie ist er etabliert? Was ist mit MFS?
Das Ziel der Behandlung von Patienten ist die Verlängerung des Lebens und/oder die Verbesserung der Lebensqualität.
Medikamente sollten nur zugelassen und angewendet werden, wenn sie diese Ziele unterstützen. Endpunkte von echtem Interesse sind Gesamtüberleben und Lebensqualität.

MFS = OS

• Der Anspruch auf Surrogat basiert auf Korrelationen
  o Untersuchungen in ausgewählten adjuvanten Studien bei lokalisierter Krankheit vor dem Jahre 2011 (ICECaP)
  o Es ist unklar, wie viele «MFS»-Ereignisse nicht Prostata-bezogen sind

Man muss bei der Postulierung von Korrelationen vorsichtig sein. Es gibt klare Kriterien, die erfüllt werden müssen, um einen Surrogat-Endpunkt zu etablieren (Prentice-Kriterien):
1. Die Behandlung muss prognostisch für den wahren und den Surrogat-Endpunkt sein
2. Das Surrogat muss für den wahren Endpunkt prognostisch sein
3. Der volle Effekt der Behandlung auf den wahren Endpunkt muss durch das Surrogat erklärt werden.

Der Referent schloss mit den folgenden Take Home Messages:

Apalutamid, Enzalutamid und Darolutamid:

• verbessern MFS bei nmCRPC
• Effekt auf OS bislang noch nicht gezeigt, d.h. Surrogat MFS für OS beim nmCRPC nicht etabliert
• können sicher Zeit bis zur symptomatischen Verschlechterung verzögern.

Diskussison: neben OS ist auch QoL des Prostatapatienten wichtig. Die Verzögerung des Auftretens von Metastasen kann mit verbesserter QoL einhergehen bzw. einer Verlängerung der bestehenden guten QoL bei gut tolerierter Behandlung. Wichtig ist ein weiteres Follow-up der aktuellen Studien in Bezug auf OS.

Quelle: Satellitensymposium von Astellas Pharma am SOHC, Zürich, 27.6.2019.