Nouvelles cibles protéiques pour la prévention du diabète de type 2 et leur rôle dans le lien entre ­alimentation et maladie

Les protéines circulantes sont associées au diabète de type 2 (DT2), mais la question de la causalité n’a pas souvent été étudiée jusqu’à présent. Il n’est pas certain que les protéines plasmatiques puissent constituer des cibles appropriées pour la prévention du DT2. Dans une étude récemment publiée, les auteurs ont tenté, à partir de deux études de cohorte basées sur la population et d’une analyse de randomisation mendélienne, d’identifier les liens entre les protéines plasmatiques et l’apparition du DT2, et de déterminer si ces protéines pouvaient jouer un rôle médiateur dans le lien entre l’alimentation et le risque de DT2.

Méthodes
Dans le cadre de cette étude, 276 protéines plasmatiques ont été mesurées dans deux cohortes prospectives suédoises. La cohorte de découverte était composée de 4103 femmes, tandis que la cohorte de réplication comprenait 1017 femmes et 4124 hommes. Au cours de la période de suivi, 189 femmes de la cohorte de découverte et 297 participants de la cohorte de réplication ont développé un DT2. Les liens entre les protéines et l’apparition du DT2 ont été estimés à l’aide de modèles de risques proportionnels de Cox. Des analyses de randomisation mendélienne ont été réalisées à l’aide de loci de traits quantitatifs cis-protéiques afin d’évaluer la pertinence causale, ainsi que des analyses de colocalisation pour étudier les variants causaux communs entre les protéines et le DT2. Les auteurs ont également cherché à déterminer si les protéines pouvaient servir de médiateurs entre les habitudes alimentaires, telles qu’analysées par composantes principales, et l’apparition du DT2.

Résultats
Au total, 112 protéines ont été associées à l’apparition du DT2 dans les deux cohortes, indépendamment de l’âge, du sexe et des facteurs liés au mode de vie. Des taux génétiquement élevés du récepteur de la tyrosine protéine kinase TYRO3, de la molécule d’adhésion intercellulaire 2 (ICAM2), de la sortiline (SORT1) et de la protéine nucléaire 24 de la sialomucine (PN24) étaient associés à un risque accru de DT2, tandis que la catéchol-O-méthyltransférase (COMT), la protéine associée à CD2 (CD2AP), la métalloprotéinase matricielle 12 (MMP12), la nectine-2 (NECTIN2), le récepteur de la réticulon-4 (RTN4R) et le facteur de croissance des fibroblastes 21 (FGF21) étaient inversement associés (P corrigé pour les faux positifs < 0.05). Des preuves solides (hypothèse postérieure 4 de colocalisation > 0.8) ont été trouvées pour des variantes génétiques communes de NECTIN2, RTN4R et SORT1 associées au DT2. Une étude d’association à l’échelle du phénotype a confirmé ces associations au niveau génétique. Les chercheurs ont identifié un rôle médiateur des protéines dans l’association entre un régime alimentaire sain (consommation élevée de légumes, de fruits, de noix et de céréales complètes) et le DT2, grâce à des preuves génétiques.

Conclusion
Cette étude fournit de nouvelles informations fondées sur des protéines qui ont un lien causal avec le DT2 et leur relation avec l’alimentation habituelle. Ces informations peuvent servir de guide pour élaborer des stratégies nutritionnelles visant à prévenir le DT2.

Pr Walter F. Riesen

Source
Shi L et al. Novel protein targets for type 2 diabetes prevention and their mediating role in the diet-disease relationship: evidence from 2 population-based cohorts and a Mendelian randomization analysis. Am J Clin Nutr 2025;122:1400-1412. doi: 10.1016/j.ajcnut.2025.07.015. Epub 2025 Sep 15.

La mémoire immunitaire innée des éosinophiles favorise les inflammations pulmonaires allergiques après une infection bactérienne cutanée

Une infection bactérienne cutanée localisée peut déclencher une mémoire immunitaire des éosinophiles qui, à son tour, peut moduler l’immunité de type 2 de manière systémique et favoriser la sensibilisation allergique.

L’exposition aux micro-organismes au niveau des interfaces barrières favorise le développement et l’équilibre du système immunitaire, mais les conséquences des infections locales sur l’immunité systémique et les inflammations secondaires restent floues. Dans un article récemment publié, les auteurs montrent que l’exposition de la peau à la bactérie Staphylococcus aureus a un impact durable sur le système immunitaire des souris, avec des effets spécifiques sur les populations de cellules précurseurs ainsi que sur les neutrophiles et les éosinophiles matures de la moelle osseuse. Les modifications des éosinophiles causées par l’infection étaient durables et s’accompagnaient de changements fonctionnels, épigénétiques et métaboliques notables. L’exposition aux bactéries a renforcé la sensibilisation allergique de la peau et aggravé la pneumonie causée par les allergènes. La reprogrammation fonctionnelle des éosinophiles dans la moelle osseuse et les réactions pulmonaires aux allergènes sont contrôlées par l’interleukine-33, une molécule d’alarme, et par le produit de clivage du complément C5a. Cette étude souligne les effets systémiques de l’inflammation cutanée et met en lumière les mécanismes de la mémoire immunitaire innée des éosinophiles ainsi que les processus de communication entre les organes qui modulent les réactions systémiques aux allergènes.

Pr Walter F. Riesen

Source
Radhouani M. et al. Eosinophil innate Immune memory after bacterial infection promotes allergic lung inflammation. Sci. Immunol 2025 ; 4 Apr Vol 10, Issue 106. DOI: 10.1126/sciimmunol.adp6231

Un opioïde modifié perd son potentiel addictif

Le remplacement d’un atome d’oxygène de l’anneau E de la structure de base de la morphine par un groupe méthylène permettrait d’éviter les effets secondaires, tels que la dépression respiratoire et la dépendance, tout en conservant l’effet analgésique. C’est ce qu’ont constaté le Dr Sato Akijama et son équipe de recherche de l’université de Californie à Berkeley.

La morphine est un agoniste puissant du récepteur opioïde µ (MOR) et un analgésique efficace. Elle présente toutefois plusieurs effets secondaires, notamment une dépression respiratoire et une dépendance.

Les dérivés de la morphine et des opioïdes analgésiques apparentés sont étudiés depuis près de deux siècles. Cependant, la plupart de ces dérivés se concentrent sur des modifications à la périphérie de ces structures. Le Dr Akijama et son équipe ont maintenant mis au point une synthèse en 15 étapes d’un dérivé de la morphine dans lequel un atome d’oxygène du cycle E a été remplacé par un groupe méthylène (CH₂). Ce simple remplacement a entraîné des changements significatifs dans le profil biologique du composé résultant, notamment une diminution de la dépression respiratoire et l’absence de préférence conditionnée pour un lieu chez les souris. Les modifications apportées à l’atome central de l’antagoniste opioïde nalorphine ont également montré des activités différentes de celles du composé de départ.

En résumé, les dérivés des opioïdes basés sur des modifications des atomes centraux pourraient conduire à de nouveaux analgésiques aux propriétés plus avantageuses.

Pr Walter F. Riesen

Source
Akijama S et al. Total synthesis and biological activity of «carabamorphine»: O-to-CH2 replacement in the E-ring of the morphine core structure. PNAS 2025; 122: e2425438122