Die Funktion der Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse (HHN-Achse) kann durch eine Reihe pharmakologischer Substanzen moduliert werden. Die häufigste Ursache einer medikamentös-induzierten Nebennierenrindeninsuffizienz (NNI) stellen die Glucocorticoide (GC) dar, welche seit den 50er Jahren aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung in der klinischen Praxis breit eingesetzt werden. In den vergangenen Jahrzehnten hat zudem der Einsatz von Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in der onkologischen Therapie erheblich zugenommen, worunter eine autoimmunvermittelte NNI entstehen kann. Dieser Artikel gibt einen Überblick über diese zwei wichtigen medikamentösen Auslöser einer NNI und fasst die aktuellen Empfehlungen des diagnostischen und therapeutischen Managements zusammen.

The function of the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis can be modulated by a range of pharmacological substances. The most common cause of drug-induced adrenal insufficiency (AI) are glucocorticoids (GCs), which have been widely used in clinical practice since the 1940s due to their anti-inflammatory effects. Recently, the use of immune checkpoint inhibitors (ICIs) in oncological therapy has increased significantly, which can also lead to autoimmune-mediated AI. This article provides an overview of these two important pharmacological triggers of AI and summarizes current recommendations for diagnostic and therapeutic management.
Keywords: Glucocorticoids, immune checkpoint inhibitors, adrenal insufficiency.

Einleitung

Pathophysiologie (Abb.1)

Eine direkte Schädigung der Nebennierenrinde, z.B. durch Autoimmunreaktionen (unter ICI gegen PD-1/PD-L1), Hämorrhagien (z. B. durch Heparin) oder Zytotoxizität (Mitotan), kann zu einer primären NNI führen. Die Cortisolsynthese kann ebenso, durch verschiedene Medikamente wie Azole supprimiert werden (Abb. 2). Andere Substanzen blockieren die Glucocorticoidrezeptoren oder die GC-abhängige Gentranskription (z.B. Chlorpromazin und Imipramin). Induktoren des CYP3A4s (z. B. Rifampicin) erhöhen den Cortisolmetabolismus und senken den Cortisolspiegel. Bei zentraler (oder sekundärer) NNI wird die Sekretion von Corticotropin-Releasing-Hormon (CRH) und adrenocorticotropem Hormon (ACTH) unterdrückt, was zu einer Atrophie der Nebennierenrinde und einer verminderten Produktion von Cortisol führt. Dies kann durch eine immunvermittelte Hypophysitis unter ICI, durch die inhibitorische Wirkung von Opiaten auf die CRH- und ACTH-Sekretion, sowie durch die Stimulation des negativen Feedbacks bei exogener GC in supraphysiologischer Dosierung oder GC-ähnlicher Medikamente (Megestrolacetat) auftreten (1,2).

Epidemiologie

Gemäss einer dänischen Populationsstudie beträgt die jährliche Prävalenz von Patienten mit GC-Verordnungen 3 %, bei über 80-Jährigen 10 % (3). Das Risiko für eine sekundäre NNI bei peroralen GC-Präparaten wird auf bis zu 48,7 % geschätzt (4). Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) werden ebenso zunehmend als Ursache für eine NNI beschrieben. Anhand einer retrospektiven Studie basierend auf Daten des FDA-Adverse-Event-Reporting-System (FAERS), waren zwischen 2015 und 2020 bis zu 1/3 der iatrogenen NNIs mit ICIs assoziiert (5). Eine immunvermittelte Hypophysitis kann bei bis zu 5 % der Patienten unter CTLA-4-Inhibitoren und bis zu 8 % unter Kombinationstherapie mit PD-(L)1-Inhibitoren auftreten (6). Die primäre NNI nach autoimmuner Adrenalitis wird eher seltener (< 1 % der Patienten unter PD-(L)1-Inhibitoren, allerdings bis zu 4-8 % unter Kombinationstherapie) beobachtet (7).

Glucocorticoide

Glucocorticoide werden seit den 1950er Jahren wegen ihrer immunmodulatorischen Wirkung bei autoimmunen, entzündlichen, onkologischen und immunologischen Erkrankungen sowie bei Transplantationen eingesetzt. Leider gehen sie mit zahlreichen Nebenwirkungen einher. Bereits bei einer Langzeitanwendung mit einer Dosis von 20-30 mg Cortisol-äquipotenten Präparaten besteht ein erhöhtes Risiko für Diabetes, Osteoporose, arterielle Hypertonie, Infektionen, gastrointestinale Erkrankungen (z.B. Ulkusleiden) und thromboembolische Ereignisse (8). Zudem können alle Glucocorticoid-Präparate, insbesondere bei systemischer Gabe oder nach First-Pass-Effekt, die HHN-Achse supprimieren. Nach dem Absetzen der GC erholt sich die Hypophysenfunktion als erstes, während eine Suppression der Nebennierenrinde durch die entstandene Atrophie mehrere Monate bis Jahre anhalten kann. Das Risiko für eine sekundäre Nebenniereninsuffizienz (NNI) hängt von verschiedenen Faktoren ab, die vor der Verschreibung berücksichtigt werden sollten (9).

Risikofaktoren (Tab. 1)

Das höchste Risiko für die Entwicklung einer NNI besteht bei oraler oder intraartikulärer GC-Gabe mit einer Prävalenz von ca. 49 % bzw. 52 % (4). Bei oraler Therapie hängt das Risiko von der Frequenz der Gaben (erhöhtes Risiko bei mehreren/abendlichen Gaben) und der Gesamtexposition ab (Dosis, Therapiedauer, längere Halbwertszeit). Bei inhalativen, topischen und intranasalen Präparaten liegt die Prävalenz einer NNI unter 10 %. Aufgrund seiner längeren Halbwertszeit und hoher Rezeptoraffinität sind Patienten unter Fluticason anfälliger für eine sekundäre NNI, vor allem bei einer Dosis >500 ug/Tag und einer Therapiedauer > 6 Monaten (bzw. > 12 Monate bei niedrigerer Dosis). Wiederholte Injektionen (< 3 Monate Abstand) und aktive Osteoarthritis (durch die Hyperperfusion und somit die erhöhte systemische Absorption) stellen bei intraartikulärer Anwendung einen Risikofaktor dar (10), während eine topische Applikation auf einer grossen Hautfläche oder Schleimhäuten eine erhöhte systemische Resorption begünstigt. Individuelle Risikofaktoren wie Adipositas, höheres Alter, cushingoide Züge nach GC-Therapie oder frühere Addisonkrisen können zudem auf eine mögliche höhere Anfälligkeit für eine sekundäre NNI hinweisen (11). Eine Co-Medikation mit weiteren Medikamenten, die die HHN-Achse supprimieren (z. B. Opiate…) oder die Konzentration der synthetischen GC erhöhen (z.B. CYP3A4-Inhibitoren), kann eine NNI zusätzlich verstärken (9).

Management – neue Empfehlungen

2024 wurde die erste offizielle Richtlinie zum Management der GC-induzierten NNI von der European Society of Endocrinology and Endocrine Society veröffentlicht (11). Die Empfehlungen basieren zwar auf schwacher Evidenz (bisher hauptsächlich laborchemische Endpunkte bzw. Surrogatmarker und selten klinische Endpunkte untersucht), stellen jedoch ein wichtiges Instrument für Ärzte dar. Eine detaillierte Zusammenfassung ist in der Tab. 2 zu finden.

Beim Tapering von Glucocorticoiden wird betont, dass regelmässige klinische Kontrollen wichtig sind, um GC-Entzugssymptome von einer NNI zu unterscheiden (Tab. 3). Ein festes «Ausschleichschema» existiert noch nicht, da Vergleichsstudien diesbezüglich fehlen und dieses in Abhängigkeit der Risikofaktoren individualisiert werden sollte. Nach Erreichen der physiologischen Äquivalenzdosis, werden in den Leitlinien allerdings zwei Vorgehensmöglichkeiten genannt. Entweder das Fortführen des Taperings in mg-Schritten oder die Bestimmung des Nüchterncortisols zur Beurteilung der endogenen Cortisolsekretion nach Erreichen einer Äquivalenzdosis von maximal 20–30 mg Cortisol (5–7.5 mg Prednison). Obwohl kein sicherer cut-off zwischen pathologischen und physiologischen Cortisolwerten besteht, wird anhand der aktuellen Studienlage ein Serumcortisolwert > 300 nmol/l (Abnahme nüchtern, um 08h00) für ein sicheres Absetzen der GC-Therapie vorgeschlagen. Hierbei sollen allerdings interferierende Faktoren (veränderter zirkadianer Rhythmus, weitere Medikamente wie orale Östrogene, Komorbiditäten wie Leberzirrhose oder Schwangerschaft) berücksichtigt werden, die einen Einfluss auf die Cortisolkonzentration haben. Eine laufende schweizerische Studie (TOASST) wird zukünftig mehr Informationen zur Sicherheit eines abrupten Therapiestopps liefern (12). Bei Tapering ohne biochemische Bestätigung der Erholung der HHN-Achse wird eine Steroidstressprophylaxe in Stresssituationen oder bei Verdacht auf Addisonkrise empfohlen. Ein ACTH-Stimulationstest ist nur in speziellen Fällen indiziert.

Immuncheckpoint-Inhibitoren

Seit 2011 werden Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICIs) zur Behandlung zahlreicher Tumorarten eingesetzt. Diese monoklonalen Antikörper blockieren die Immun-Checkpoints (CTLA-4 und PD-1) auf den T-Lymphozyten, welche normalerweise deren Proliferation steuern und den Körper vor Autoimmunreaktionen schützen, indem sie verhindern, dass T-Lymphozyten gegen körpereigene Zellen aktiv werden. Tumoren können das Immunsystem jedoch umgehen, indem sie diese Immun-Checkpoints aktivieren und so die Aktivität der T-Lymphozyten unterdrücken. Durch die Anwendung von ICI werden diese hemmenden Regulationsmechanismen blockiert, was einerseits die gewünschte Aktivierung der antitumoralen Immunantwort fördert, andererseits jedoch auch (bei bis zu 60 % der Patienten unter kombinierter ICI-Therapie) zu immunvermittelten Nebenwirkungen in verschiedenen Organen (Gastrointestinaltrakt, Leber, Haut, Lunge und Nieren) führen kann (13). Immunvermittelte Endokrinopathien treten bei 10–20 % der Patienten auf und erfordern eine lebenslange Hormonsubstitution, da sie im Gegensatz zu den restlichen Manifestationen, auch unter Immunsuppressiva irreversibel sind (14). Am häufigsten treten Thyreoiditiden und Hypophysitiden auf, seltener eine primäre NNI nach Adrenalitis oder weitere endokrine Autoimmunerkrankungen. Zur frühzeitigen Erkennung einer primären oder sekundären NNI wird empfohlen, vor jedem Therapiezyklus und bis 12 Wochen nach Abschluss Nüchtern-Cortisol sowie TSH und fT4 zu kontrollieren (13,15).

Hypophysitis (Sekundäre NNI)

Die Pathogenese der ICI-induzierten Hypophysitis ist nicht vollständig geklärt. Eine Hypothese ist, dass diese als Folge einer Immunreaktion Typ II mit Infiltration von Lymphozyten und Antikörpern gegen thyreotrope, corticotrope und gonadotrope Zellen entsteht, welche CTLA-4-Antigen exprimieren (16). Aus diesem Grund wird eine höhere Inzidenz von immunvermittelten Hypophysitiden bei Patienten unter CTLA-4- gegenüber PD(L)-1-Inhibitoren beschrieben (17). Diese treten häufiger bei Männern auf und manifestieren sich durchschnittlich neun Wochen nach Beginn der Therapie, wobei eine Verzögerung bis zu mehrere Monate nach Therapiestopp beobachtet wurde. Die Patienten können durch einen Kompressionseffekt (Kopfschmerzen, Nausea, Sehstörungen) oder den Ausfall der betroffenen hypophysären Achsen (NNI, Hypogonadismus und Hypothyreose) symptomatisch werden. Bei klinischem Verdacht müsste deshalb eine Bestimmung der gonadotropen, thyreotropen und corticotropen Achse sowie Elektrolyte und ggf. MRT (bei Kompressionssymptomatik) erfolgen (Tab. 4). Die Behandlung besteht primär aus einer Hormonsubstitution (CAVE: bei gleichzeitiger NNI und sekundärer Hypothyreose muss die GC-Substitution vor der Schilddrüsensubstitution begonnen werden). Bei Kompressionssymptomen muss eine hochdosierte GC-Therapie (1–2 mg/kgKG Prednisolon) während 1–2 Wochen, mit konsekutiv raschem Tapering und Umstellung auf Hydrocortison verabreicht werden, um einen schnellen abschwellenden Effekt zu erzielen. Eine Pausierung der ICI bis zur Verbesserung der Symptomatik sollte in diesem Fall zudem evaluiert werden (13).

Adrenalitis (Primäre NNI)

Selten können Patienten unter PD-(L)1-Inhibitoren, öfter noch unter Kombinationstherapie mit einem CTLA-4- Inhibitor eine autoimmune Adrenalitis entwickeln. Diese tritt häufiger bei Frauen, durchschnittlich 16 Wochen nach Therapiebeginn, auf und ist mit einer erhöhten Mortalität bei möglicher Addisonkrise assoziiert. Bei klinisch dazu passendem Bild, tiefem Serumcortisol um 08h00 und erhöhtem ACTH kann die Diagnose gestellt werden. Ebenso ist das zusätzliche Vorliegen eines erniedrigten Aldosterons, erhöhten Renins, sowie einer Hyponatriämie, Hypoglykämie und Hyperkaliämie dafür suggestiv. Typisch ist auch ein bilateral deutlich erhöhter Glucoseuptake in einer FDG-PET-CT-Untersuchung. Da die Erstdiagnose häufig im Rahmen einer Addisonkrise erfolgt, ist meistens eine initial hochdosierte parenterale Hydrocortisonsubstitution notwendig, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von Hydrocortison (15–25 mg/Tag) und Fludrocortison (0.05–0.1 mg/Tag) per os (Tab. 4) (15).

Konklusion

Das Management der immunvermittelten sowie der Glukokortikoid-induzierten Nebenniereninsuffizienz stellt nach wie vor eine erhebliche klinische Herausforderung dar, insbesondere im Hinblick auf eine rechtzeitige Erkennung und Einleitung einer Substitutionstherapie. Vor diesem Hintergrund ist es unerlässlich, dass behandelnde Ärztinnen und Ärzte sich der potenziellen Risiken dieser Therapien bewusst sind, um eine therapeutisch relevante Verzögerung zu vermeiden. Obwohl weitere Studien notwendig sind, um eine evidenzbasierte Leitlinie für das Management dieser Patientengruppe zu entwickeln, bleibt ein individualisierter Ansatz, der die jeweiligen Risikofaktoren der Patienten berücksichtigt, von zentraler Bedeutung für eine optimale Therapie.

Abkürzungen
ACTH Adrenocorticotropes Hormon
CRH Corticotropin-Releasing-Hormon
CTLA-4 Cytotoxic T-lymphocyte-associated Protein 4
DHEAS Dehydroepiandrosteronsulfat
FAERS Food and Drug Administration Adverse-Event-­Reporting-System
GC Glucocorticoide
HHN-Achse Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrinden-Achse
ICI Immune-Checkpoint-Inhibitoren
NNI Nebennierenrindeninsuffizienz
OI PD-1 Opiat-induziert
PD-(L)1 Programmed death-protein (ligand) 1

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