Einführung

Grundversorgern ist es oft nicht möglich, die Neuerungen der wichtigsten Guidelines zu den häufigen Krankheitsbildern, u. a. auch fürs Asthma (1), detailliert zu kennen. Ausserdem sind manche der dort aufgeführten Inhalte interpretierbar. Hierbei soll dieser Text helfen und das Wichtigste in Diagnose und Therapie dieses Krankheitsbildes aufzeigen.

Ätiologische Faktoren

Der Entwicklung einer bronchialen Hyperreaktivität (BHR) bzw. eines klinisch manifesten Asthmas liegt eine genetische Prädisposition zugrunde, genauso auch der Atopie, der Anlage, allergenspezifische IgE-Antikörper (Ak) gegen typische Umweltallergene bilden zu können. Die Allergie manifestiert sich oft sehr früh in Form einer atopischen Dermatitis und kann als allergic march weitergehen, mit Entwicklung einer allergischen Rhinokonjunktivitis und z. B. eines Pollenasthmas. Verschiedene inhalative Noxen bewirken beim Asthma eine Dysfunktion der epithelialen Barriere in den Atemwegen (2). Bei der Al­lergie entwickelt sich diese früh, bei toxischen Noxen wie Detergenzien, Luftverschmutzung sowie Aktiv- und Passivrauchen oft erst spät in der 2. Lebenshälfte. Infolge der Barrierefunktionsstörung (BFS) kann sich dann eine eosinophile Typ-2-Inflammation ausbilden mit Freisetzung von u. a. Alarminen wie TSLP, Interleukinen (IL) wie IL-5 bzw. IL-13, was wiederum eine Sekret- und Bluteosinophilie bzw. die vermehrte Exhalation von Stickstoffmonoxid (FeNO) in der Ausatemluft bewirkt (3). Aggressive berufsbedingte Noxen wie Chlor- und Epoxiddämpfe induzieren teilweise in weniger als 24 Stunden eine langfristig krankmachende BFS der Mukosa (acute irritant-induced asthma, früher RADS genannt).

Asthmaformen (Phänotypen)

Das allergische Asthma wird aufgrund der frühen Manifestation als Early-onset-Asthma bezeichnet. Bei inhalativen Noxen dagegen kann die Latenz Jahrzehnte betragen. Man spricht dann vom Late-onset-Typ, der früher Intrinsic Asthma genannt wurde (4). Beiden Asthma-Phänotypen liegt eine eosinophile Typ-2-Inflammation zugrunde (5). Die Eosinophilie ist beim Late-onset-Typ oft stärker ausgeprägt als beim Early-onset-Asthma, zumindest im Rahmen von Exazerbationen.

Beim Early-onset-Asthma dominiert ein Allergenkontakt als Trigger einer Exazerbation, beim Late-onset-Typ ­dagegen hat sich mit der Erstmanifestation eine intrinsische Typ-2-Inflammation etabliert. Wird sie nicht ausreichend durch eine antiinflammatorische Therapie unterdrückt, nimmt sie wieder zu, kann also eine spontane Exazerbation auslösen. Die individuelle Schwellendosis, die hier zur Suppression der Typ-2-Inflammation notwendig ist, variiert interindividuell. Meist reichen inhalative Steroiddosen (ICS). Beim schweren Asthma sind aber teils hohe orale Corticosteroiddosen (OCS) jeden Tag unerlässlich. Bei beiden Phänotypen kann die Typ-2-Inflammation auch die oberen Atemwege betreffen (united airways), mit der Ausbildung einer Polyposis nasii.

Weitere Asthma-Phänotypen sind das neutrophile Asthma (6), das Anstrengungsasthma des Athleten (induziert durch vermehrte Inhalation kalter und trockener Luft) und das Asthma bei massivster Adipositas. Beim Letzteren ist die Pathophysiologie noch unklar. Beim neutrophilen Phänotyp lässt sich dieser Zelltyp in den Atemwegen seltener über Jahrzehnte dokumentieren, wie dies bei der Eosinophilie des Typ-2-Asthmas der Fall ist (7). Zur Neutrophilie können auch bakterielle Infekte sowie das Rauchen beitragen.

Was führt zur Exazerbation?

Virale Atemwegsinfekte erhöhen vorübergehend die BFS der Bronchialschleimhaut und bewirken so eine Verschlechterung der Kontrolle eines jeden Asthmas. Ein Early-onset-Asthma kann trotz vorliegender Sensibilisierung bei chronischem Allergenkontakt (z. B. die Hauskatze) relativ asymptomatisch verlaufen. Nimmt die BFS jedoch virusbedingt zu, dringen vermehrt Allergene in die Schleimhaut ein, sodass die nun stärkere allergische Reaktion jetzt klinisch manifest wird. Obwohl der Exazerbation ein Virus zugrunde liegt, besteht also primär ein allergisches Asthma. Ohne suffiziente allergologische Abklärung wird bei den Betroffenen fälschlicherweise die Diagnose Infekt-asthma gestellt.

Erfolgt beim Late-onset-Asthma eine Senkung der therapeutischen ICS- respektive OCS-Dosis unter die individuelle Schwelle, baut sich die Entzündung spontan wieder auf, oft mit Symptomen beider Etagen, d. h. Rhinorrhoe, Hyposmie, behinderte Nasenatmung sowie Husten, Auswurf und Dyspnoe. Klinisch wird dann oft fälschlicherweise die Situation als virusbedingte Exazerbation beurteilt, der wahre Grund der Exazerbation damit verkannt, sofern keine Messung des FeNO bzw. der Eosinophilen erfolgt.

Klinik des Asthmas

Trotz gemeinsamer Typ-2-Inflammation können sich Early- und Late-onset-Asthma deutlich in der Symptomatik unterscheiden.
Die typischen Asthmasymptome wie nächtlicher Husten/Atemnot, morgendliches Engegefühl, Anstrengung-induzierter Bronchospasmus (nicht selbstlimitierend innert 1–2 min wie bei der Belastungsdyspnoe) und häufiger Gebrauch eines Notfallmedikamentes mit nachfolgender rascher Symptomreduktion sind typische Symptome des Early-onset-Asthmas. Sie basieren auf der bronchialen Hyperreaktivität (BHR), die bei dieser Asthmaform im Vordergrund steht. Ist sie sehr ausgeprägt, rufen bereits unspezifische inhalative Reize (z. B. Rauch, kalte Luft) Symptome hervor. Serielle Peak-Flow(PF)- bzw. spirometrische FEV₁-Messungen zeigen einen Abfall der Prä-Bronchodilatator (BD)-Werte (morning dipping) bei anfangs noch guten Werten nach BD . Das Ausmass der Tagesvariabilität, also die zunehmende Differenz zwischen Prä- und Post-BD- Werten, korreliert mit dem Grad der aktuellen Asthmakontrolle.

Beim eosinophilen Adult-onset-Asthma kann das Ausmass der BHR und damit auch das eines Bronchospasmus gering sein. Im Vordergrund stehen hier die Obstruktion der Bronchien durch entzündliche Schwellung der Mukosa und zähes Bronchialsekret mit mucus plugging. Im Falle der ungenügenden therapeutischen Suppression der Typ-2-Inflammation nimmt die Post-BD-FEV₁ langsam, aber stetig ab (drifter type oft asthma [8]), ein BD führt meist zu keiner relevanten Besserung. Erst ein ausreichend dosierter Steroidstoss (steroid trial) kann diese Form der Obstruktion wieder beseitigen. Allerdings zeigt dieser Phänotyp oft die Entwicklung eines exzessiven jährlichen FEV₁-Verlustes (airway remodeling), sodass der Lungenfunktionsbefund dann formal dem einer COPD gleicht. Zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs ist es deshalb sehr wichtig, die individuell beste FEV₁ (bzw. PF) zu kennen (9). Dazu muss auch in einer asymptomatischen Phase einmal eine Spirometrie erfolgen.

Beim Early-onset-Asthma entwickelt sich eine Exazerbation oft innert kurzer Zeit. Beim Early-onset-Asthma nimmt die Obstruktion dagegen meist nur langsam zu. Ältere, wenig mobile Patienten perzeptieren diese teilweise ungenügend. Klinisch imponiert ein vermehrter produktiver Husten sowie eine zunehmende Belastungsdyspnoe. Dies in Kombination mit einer Obstruktion ohne signifikante Besserung nach BD imitiert die Infektexazerbation eine COPD. Nur serielle PF- oder FEV₁-Kontrollen, der Vergleich der Werte mit der individuell besten FEV₁ und die Messung von Markern der Typ-2-Inflammation (FeNO/Eos) in der Exazerbation erlauben die Abgrenzung dieses Asthma-Phänotyps von einer COPD (10).

Diagnostik des Asthmas

Kein einzelner Test erlaubt die Diagnose bzw. den Ausschluss eines Asthmas. Die Diagnose setzt sich wie ein Puzzle aus verschiedenen Teilen zusammen. Dies sind Anamnese, Auskultation, Allergietest, typischer Lungenfunktionsbefund mit Kontrolle nach BD, Methacholintest (MCT), Messung der Marker der Typ-2-Inflammation sowie das Ansprechen auf eine antiasthmatische Therapie. Trotz seines Namens weist der Allergietest lediglich nach, dass eine Sensibilisierung vom IgE-Typ auf das entsprechende Allergen vorliegt. Sie kann klinisch latent sein, d. h., natürlicher Allergenkontakt führt nicht zu vermehrten Asthmasymptomen, oder aber sie ist klinisch aktuell (11). Dann liegt bei bestehender Allergenexposition der Symptomatik effektiv eine allergische Reaktion zugrunde. Nur dann darf von einem allergischen Asthma gesprochen werden.

Bei der Hälfte der Patienten mit allergischem Asthma führt die Allergenexposition zu einer alleinigen Sofortreaktion, bei der anderen Hälfte stellt sich nach 6 bis 8 Stunden zusätzlich eine verzögerte Reaktion mit eosinophilem und neutrophilem Influx in die Mukosa ein. Diese late reaction führt meist zu einem ausgeprägteren Asthmaschweregrad (12).

Bei symptomatischem Asthma findet sich in der Spirometrie oft eine relevante Obstruktion (der Z-score von FEV1/VC < −1.64), die bei dominierendem Bronchospasmus auf die Applikation eines kurz wirksamen Betastimulators (SABA) eine signifikante Besserung zeigt (Zunahme der FEV₁ und/oder der Vitalkapazität VC respektive forcierten Vitalkapazität FVC um > 10 % bezogen auf die Sollwerte) (13).
Der Nachweis einer starken BHR im MCT weist klar auf ein Asthma hin; aber auch bei asymptomatischen Angehörigen von Asthmatikern kann der Test positiv ausfallen. Lässt sich ohne Asthmatherapie keine BHR nachweisen, ist ein Asthma eher unwahrscheinlich. Allerdings ist die BHR beim Late-onset-Asthma oft nur gering ausgeprägt, mit entsprechend wenig typischen Asthmasymptomen und fehlender Abnahme der Obstruktion nach BD (5). Marker der Typ-2-Inflammation bestätigen dann die Diagnose.

Die Erhöhung des FeNO (IL-13 abhängig) und der Bluteosinophilenzahl (IL-5 abhängig) geht oft parallel, kann aber auch divergieren, sodass bei unklaren Fällen unbedingt beide Methoden eingesetzt werden sollten. Gerade bei der nasalen Polyposis, assoziiert mit dem eosinophilen Late-onset-Asthma, liegen die FeNO-Werte trotz Asthmatherapie teilweise sehr hoch (> 50 ppb), selbst wenn keine relevante Bluteosinophilie nachweisbar ist (< 0.3 g/l).

Spricht ein Patient auf die mindestens 3-wöchige Therapie mit hoch dosierten ICS klinisch bzw. lungenfunktionell an, bestätigt dies den initialen Asthmaverdacht (14). Selten ist allerdings ein OCS-Stoss im Sinne eines Reversibilitäts­testes bei mucus plugging notwendig.

Asthmakontrolle und Asthmaexazerbation

Gute Asthmakontrolle bedeutet, dass Patienten spontan oder aber durch eine Therapie weitestgehend beschwerdefrei werden. Da Patienten Asthmasymptome unterschiedlich gut perzeptieren, viele in ungenügender Weise, sollte die Asthmakontrolle regelmässig objektiviert werden. Dies gelingt z. B. durch den in vielen Sprachen online abrufbaren Asthma Control Test, der typische Asthmasymptome der vorangegangenen 4 Wochen erfasst (15). Ein Punktescore erleichtert die Interpretation.

Da die Fragen mit dem Ausmass der BHR korrelieren, ist dieser Test sehr zuverlässig bei der Beurteilung eines Early-onset-Asthmas. Beim Late-onset-Asthma ist es sinnvoll, zusätzlich noch die Marker der Typ-2-Inflammation zu messen sowie die FEV₁ nach BD und diese mit dem individuellen Bestwert zu vergleichen. So demaskiert sich eine Obstruktion durch mucus plugging.

Unter Exazerbation versteht man die plötzliche Symptomzunahme über das normale Mass der Bandbreite einer bestehenden Asthmakontrolle hinaus. Sie lässt sich also beim Early-onset-Asthma klinisch leicht diagnostizieren. Da beim Late-onset-Asthma die Symptome nur langsam zunehmen, kann die Exazerbation ohne Kontrolle der Marker und der Post-BD-FEV₁ lange verpasst werden, sodass dann ein protrahierter Stoss mit OCS notwendig ist, bis die individuell beste FEV₁ wieder erreicht werden kann. Die Beurteilung der Asthmakontrolle allein auf klinische Parameter erweist sich hier oft als ungenügend.

Schweres Asthma versus Asthmakontrolle

Sprechen die Symptome eines Patienten mit bestehender Diagnose Asthma nicht auf eine intensive Therapie an, ist ein pneumologischer Work-up unerlässlich. Zuerst wird dabei abgeklärt, ob ein anderes Krankheitsbild zu den Therapie-refraktären Symptomen führt. Kann die Asthmadiagnose bestätigt werden, wird nach Faktoren gesucht, die das Asthma difficult-to-control machen (16). Diese können eine ungenügende Inhalationstechnik, Steroidphobie, kontinuierliche Allergenexposition, Passiv- oder Aktivrauchen und andere sein. Besteht die Symptomatik bzw. der hohe Therapiebedarf trotz Ausschluss bzw. Behandlung dieser Faktoren fort, wird die Diagnose schweres Asthma gestellt.

Heute beruht die Einteilung in Asthma-Schweregrade allein auf der Medikamentendosis, die nötig ist, um das Asthma zu kontrollieren (Abb. 1). Unter Asthmakontrolle versteht man den Grad der Reduktion der Symptome unter der aktuellen Therapie (17). Insofern ist es möglich, dass ein leichtes Asthma bei fehlender Therapie bzw. im Rahmen eines viralen Infektes stark symptomatisch wird, während ein schweres Asthma unter ausreichender Therapie völlig beschwerdefrei und mit normaler Lungenfunktion imponieren kann.

Therapie

Inhalationen: Inhalativa stellen die Basis jeder Asthmatherapie dar, da dadurch systemische Nebenwirkungen minimiert werden. Aufgrund der vielfältigen Devices, die zur Verfügung stehen und die teilweise unterschiedliche Inhalationstechniken erfordern, ist eine gute In­struktion nötig. Anlässlich erneuter Konsultationen sollte der Patient die Technik immer wieder demonstrieren, da sich Fehler einschleichen können (18). Wichtig ist generell, dass aus Dosieraerosolen und Soft-Mist-Inhalern (Typ Respimat®) langsam inhaliert werden muss, aus Pulverinhalatoren dagegen mit kräftiger Inspiration.

Bis 2017 waren SABA der Standard der Reservemedikation. Es zeigte sich aber klar, dass der häufige Einsatz von SABA ein Asthma nachhaltig verschlechtern kann (19). Deshalb wird nun die Kombination aus einem ICS und Formoterol (lang wirksamer Betaagonist = LABA) bei aufkommenden Symptomen empfohlen, beim leichten Asthma auch als alleinige Reservetherapie (1). Nur das LABA Formoterol eignet sich dafür, da es einen schnellen Wirkungseintritt zeigt.

Die GINA-Empfehlungen teilen die Therapie in 5 Stufen ein, von reiner Bedarfstherapie bis zur maximal ausgebauten Therapie (Abb. 1).
Lässt sich das Asthma mit der Therapiestufe 1 oder 2 kontrollieren, ist es leichtgradig, in Stufe 3 mittelschwer. Sind aber die Therapiestufen 4 oder 5 nötig, um das Asthma zu kontrollieren bzw. bleibt der Patient trotz dieser Therapie (sofern korrekt eingenommen!) symptomatisch, liegt ein schweres Asthma vor.

In den Therapiestufen 2 bis 5 wird heute das MART-Prinzip (Maintenance and Reliever Treatment) empfohlen. Eine Kombination aus ICS und Formoterol stellt dann die tägliche Basistherapie dar, wird aber auch zusätzlich bei Bedarf eingesetzt. So dürfen z. B. kurzzeitig bis 12 Hübe Symbicort® 200/6 TH täglich eingesetzt werden. Mit dieser hohen ICS-Dosis gelingt es oft, eine aufkommende Exa­zerbation adäquat zu behandeln (20).

Therapie des schweren Asthmas

Beim schweren Adult-onset-Asthma mit intrinsischer Typ-2-Inflammation kann es sinnvoll sein, eine fixe ICS-Dosis zu wählen, die leicht oberhalb des individuellen Steroidbedarfs gelegen ist. Damit sinkt das Risiko einer spontanen Exazerbation mit Wiederanstieg der Eosinophilen bzw. des FeNO. Dazu eigenen sich v. a. Ciclesonid (Alvesco®) (21) und Fluticason-Fuorat (im Relvar®) (22). Das ältere Fluticason-Propionat ist dagegen mit häufigeren Nebenwirkungen behaftet.

Exazerbationen beim schweren Asthma, v. a. wenn die Steroiddosis unter den individuellen Bedarf reduziert wird, mit konsekutivem Anstieg von Eosinophilen und FeNO, erfordern immer wieder den Einsatz von OCS. Hier kann um Kostengutsprache für Asthma-Biologika nachgesucht werden, damit Nebenwirkungen von OCS vermieden werden. Sie wird erteilt, wenn die Marker der Typ-2-Inflammation signifikant erhöht sind und im vo­rangegangenen Jahr 3 oder mehr Exazerbationen, die mindestens eine 3-tägige Therapie mit OCS (40 mg Prednisolon) erforderten, aufgetreten sind.

Aktuell basieren die Biologika entweder auf einer Anti-IL-5, einer Anti-IL-4/-13 bzw. einer Anti-TSLP-Wirkung. Das schon lange verfügbare Omalizumab (Anti-IgE) ist hier den neuen unterlegen (23). Anti-IL-5-Ak (wie Nucala®, Fasenra®) senken massiv die Eosinophilenzahl, Anti-IL-4/-13-Ak v. a. das FeNO. Entsprechend wird eine Differenzialtherapie empfohlen (24). Sind vor allem die Eosinophilen massiv erhöht, wird mit einem Anti-IL-5- Ak, bei dominierendem Anstieg des FeNO aber mit einem Anti-IL-4/-13-Ak (Dupixent®) begonnen. Bei sehr ausgeprägter Bluteosinophilie muss jedoch immer wieder hinsichtlich einer zugrunde liegenden eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) gesucht werden. Aufgrund der alleinigen Wirkung auf die Eosinophilen kann es unter einer Anti-IL-5-Therapie trotzdem zur Ausbildung einer nasalen Polyposis kommen, da diese stärker IL-13 vermittelt ist. In diesem Fall müsste auf Dupixent® gewechselt werden. Alternativ kommt der Anti-TSLP-Ak Tezspire® infrage, der in der Entzündungskaskade weiter oben eingreift.

Um dem Pneumologen den Beginn mit Biologika zu erleichtern, dem Patienten damit häufige OCS-Gaben zu ersparen, ist es sinnvoll, wenn schon in der hausärztlichen Praxis nach signifikanten Exazerbationen gesucht wird. Dies ist insofern wichtig, weil beginnende Exazerbationen beim Adult-onset-Asthma noch keine akuten Asthmabeschwerden in Ruhe bewirken müssen. Klagt also ein Patient mit dieser Asthmaform über vermehrten produktiven Husten und eine Belastungsdyspnoe (bzw. Rhinorrhoe und Hyposmie als Symptome der assoziierten Polyposis nasii), ist eine Spirometrie sowie die Messung der Eosinophilenzahl im Differenzialblutbild (meist auswärtiges Labor!) notwendig, dies noch vor der Gabe von OCS. Sind die Eosinophilen > 0.3 g/l und die FEV₁ nach BD unter 90 % des individuellen Bestwertes abgefallen, liegt bereits eine signifikante Exazerbation vor und erfordert einen mindestens 3-tägigen OCS-Stoss (10). So lassen sich die Kriterien einer Biologikatherapie schneller erfüllen. Leider sind diese aber noch mit massiven Kosten behaftet.

Auch LAMA (lang wirkende Anticholinergika) sind beim schweren Asthma zugelassen. Sie mindern naturgemäss nicht die Typ-2-Inflammation. Beim langjährigen Asthma kommt es jedoch häufig zu einem airway remodeling, d. h. strukturellen Veränderungen der kleinen Atemwege mit einem Anteil fixierter Obstruktion. Hier droht unter körperlicher Belastung eine dynamische Lungenüberblähung (25), die zur Belastungsdyspnoe führt. LAMA und der Einsatz der Lippenbremse haben sich hier als wirksam erwiesen.

Leukotrien-Antagonisten (LATR) wie Montelukast, das potenziell die Wirkung der entzündlichen Mediatoren der Eosinophilen mindert, zeigen sich nur bei manchen Asthmatikern als wirksam und werden tendenziell seltener eingesetzt. Sobald ein Anti-IL5-Ak eingesetzt wird, kann vermutlich auf LATR verzichtet werden.

Therapie des allergischen Asthmas

Beim allergischen Asthma ist es sinnvoll zu erfassen, welche Sensibilisierungen klinisch aktuell sind. Hier ergeben Allergenkarenzmassnahmen bzw. eine Allergenimmuntherapie Sinn. Generell ist beim Asthma jede Exposition mit Rauch (Aktiv- und Passivrauchen, Luftverschmutzung) zu vermeiden. Je nach Wohnlage kann es sinnvoll sein, dass ein Luftreiniger mit HEPA-Filter die Luft der Innenräume regelmässig von Feinstäuben bzw. Allergenen reinigt.

Asthma-COPD-Koexistenz bzw. ­eosinophile COPD

Häufiger kommt es vor, dass die Symptomatik eines Early-onset-Asthmas in der Pubertät abnimmt und die Betroffenen mit dem Rauchen beginnen. Hier liegt die Gefahr der COPD-Entwicklung nicht wie generell bei ca. 20 %, sondern sehr viel höher (26). Da die BHR das Leben lang persistieren kann, profitieren diese Patienten von einem ICS, also einer Triple-Therapie aus ICS/LABA/LAMA.

Bei anderen Patienten besteht lange eine stabile COPD, die klar dokumentiert ist. Plötzlich kommt es aber zu schweren Exazerbationen mit jeweils rascher Besserung unter 5-tägiger Therapie mit OCS und Antibiotika. Werden in der Exazerbation, noch vor der OCS-Gabe, die Eosinophilen und das FeNO kontrolliert, sind diese Marker der Typ-2-Inflammation dann oft erhöht. Es hat sich also ein eosinophiles Adult-onset sthma auf die vorbestehende COPD aufgepflanzt (27).

In den aktuellen Guidelines werden die dafür zuvor verwendeten Begriffe ACO und Asthma-COPD-Koexistenz vermieden. Aus sozialmedizinischen Überlegungen he­raus wird jetzt von einer eosinophilen COPD gesprochen, die auch einer Triple-Therapie bedarf (28), im Falle eines OCS-Bedarfs sogar von Anti-IL-5- bzw. Anti-IL-13-Biologika profitiert (29).

Abkürzungen
Ak Antikörper
BD Bronchodilatation
BFS Barrierefunktionsstörung
BHR bronchiale Hyperreaktivität
FeNO exhalatorisch gemessenes Nitrit Oxid
FEV¹ Einsekundenkapazität
ICS inhalative Corticosteroide
IL Interleukine
LABA long-acting beta agonists (lang wirkende Betastimulatoren)
LAMA long-acting anti-muscarinics (lang wirkende Anticholinergika)
LTRA Leukotrien-Antagonisten
MART Maintenance and Reliever Treatment
MCT Methacholintest
OCS orale Corticosteroide
PF Peak-Flow
RADS reactive airway distress syndrome
SABA short acting beta agonists (kurz wirksame Betastimulatoren)
VC vital capacity = Vitalkapazität

Historie
Manuskript eingegangen: 08.01.2025
Manuskript angenommen: 10.03.2025