Anamnese

Ein 60-jähriger Patient stellte sich im Juli 2021 bei seinem Hausarzt aufgrund rechtsseitiger Unterbauchschmerzen vor. Aus der Anamnese liess sich auf keine Erkrankungen schliessen, welche die Beschwerden erklären konnten. Sozialanamnestisch war auffällig, dass der Patient seit einem Unfall (Spondylodese Lendenwirbelkörper 5/Sakralwirbelkörper 1) bereits mehr als 10 Jahre nicht berufstätig ist, davor war er als Gärtner tätig gewesen. Als möglich relevante Noxe wurde vom Patienten ein fortgesetzter Nikotin­abusus (50 Packyear) berichtet. Die bis dahin vom Hausarzt veranlassten Untersuchungen (kleine Laboranalytik, Abdomensonographie) waren unauffällig, die Ätiologie der Bauchschmerzen blieb zunächst unklar. Da im August 2021 neben den unklaren Bauchschmerzen neu Hämoptysen und ein ungewollter Gewichtsverlust auftraten, erfolgte eine Zuweisung in die ambulante pneumologische Sprechstunde eines Zentrumsspitals (Luzerner Kantonsspital).

Befunde

Bei der Vorstellung im September 2021 in der pneumologischen Sprechstunde waren neben einem leicht blutig tingiertem Sputum die Inspektion, Palpation und Auskultation von Thorax und Abdomen unauffällig. Bei subfe­brilen Temperaturen und einem reduzierten Allgemeinzustand fand sich klinisch kein Infektfokus. Laboranalytisch bestand ein unklarer Entzündungszustand bei Nachweis einer Leukozytose (10.9 g/l), Neutrophilie (7.99 g/l), CRP-Erhöhung (113 mg/l) und Thrombozytose (303 g/l). Weiter auffällig war ein grenzwertiger Hämoglobinwert (Hämoglobin 128 g/l), mit Absinken des Hämoglobinwertes bis 59 g/l im Verlauf (Referenzwerte Luzerner Kantonsspital: Leukozyten 2.6–7.8 g/l, neutrophile Granulozyten 0.9–4.5 g/l, Hämoglobin 127–163 g/l, Thrombozyten 130–330 g/l).

Weitere Abklärungsschritte und ­differenzialdiagnostische Überlegungen

In der erstmals durchgeführten CT (Computertomographie) des Thorax (Abb. 1) wurden multiple bilaterale Lungenrundherde mit hämorrhagischen Komponenten unklarer Dignität mit hilärer Lymphadenopathie dargestellt. Bei Hämoptoe einhergehend mit systematischen Entzündungszeichen bestand bildmorphologisch und differenzialdiagnostisch (DD) zunächst der Vd. a. eine entzündliche Ätiologie, infektiöse Ätiologie, Vaskulitis oder Sarkoidose. Bei unklarem Entzündungszustand und Bauchschmerzen erfolgte weiter eine CT des Abdomens, in welcher ein abdomineller Infektfokus ausgeschlossen wurde, jedoch eine paraaortale Lymphadenopathie (32 x 18 x 40 mm) vor dem dritten Lendenwirbelkörper dargestellt wurde.

Weiter erfolgte eine breite laboranalytische Diagnostik (September bis Oktober 2021), zusammenfassend waren die Anti-MPO-Antikörper, Anti-PR3-Antikörper, die freien Leichtketten, Immunfixation, das Alpha-Fetoprotein, die Porphyrie (Urin), der Quantiferon-Test und die Kulturen der Bronchiallavage (BAL) sowie Blutkulturen auf Bakterien und Spross- und Schimmelpilze negativ, es wurden keine säurefesten Stäbchen, Pneumocystis jirovecii DNA, respiratorische Viren (Multiplex DNA), Coxiella burnetii, Brucella nachgewiesen. Im Tracheal-/Bronchialsekret wurde Staphylococcus aureus nachgewiesen, was als Besiedelung ohne Krankheitswert interpretiert wurde.

In der BAL vom 14.09.2021 wurden viele Makrophagen, keine Granulome oder auf maligne Neoplasie verdächtige Zellen nachgewiesen, der Befund war mit einem leichtgradigen alveolären Hämorrhagiesyndrom DD Vaskulitis vereinbar. Bronchoskopisch war eine Biopsie der beschriebenen Lungenläsionen aufgrund des hohen Blutungsrisikos nicht möglich. Bei initialem Vd. a. Vaskulitis wurde eine Fluordesoxyglucose(FDG)-PET(Positronen-Emissions-Tomographie)-CT durchgeführt. Hier wurden multiple, stark FDG aktive osteolytische/ossäre, pulmonale und kutane Herde dargestellt sowie insbesondere ein aktiver, hoch tumorverdächtiger Prozess dorsal der distalen Aorta abdominalis mit Vd. a. Infiltration der Aortenwand (Abb. 2).

Es erfolgte eine Biopsie (Feinnadelpunktion) einer ossären Läsion der Crista iliaca links am 20.09.2021, wobei der Befund als atypisches epithelioides Hämangiom des Knochens und somit als benigne Neubildung interpretiert wurde – was allerdings nicht zum klinischen Bild mit dem Vd. a. ein ossär metastasiertes Tumorleiden passte. Nach einer ersten Besprechung am Tumorboard (Sarkomboard) am 05.10.2021 und bei empfohlener Rebiopsie wurde eine Thorakoskopie mit Biopsie der Pleura und Lunge geplant. Bevor diese erfolgen konnte, stellte sich der Patient notfallmässig aufgrund massiver rechtsseitiger Thoraxschmerzen und Hämoptoe im Rahmen eines rechtsseitigen Hämatothorax vor (Abb. 3), weshalb neben einer Hämatomausräumung eine Pleurabiopsie und Wedge-Resektion des Mittellappens rechts und eine PleurX-Drainage-Einlage am 13.10.2021 erfolgten.

Der Patient hatte zudem rezidivierende Fieberschübe mit anhaltender CRP-Erhöhung und Leukozytose. Eine empirische antibiotische Therapie mit Piperacillin/Tazobactam wurde bei fehlender Wirkung und negativen Blutkulturen beendet. Ebenfalls zeigte ein Therapieversuch mit Prednison über eine Woche keine Auswirkung auf die Schmerzen oder den Entzündungszustand, welcher am ehesten als Tumorfieber bei Vd. a. Malignom interpretiert wurde.

Im kurzfristigen Verlauf zeigte sich computertomographisch ein deutlicher Progress der metastasenverdächtigen pulmonalen Läsionen und der abdominellen Raumforderung. Neu wurden kleine aktive Blutungsfoci in einer Lungenmetastase im rechten Oberlappen dargestellt. In den Biopsien (Pleura, Lunge) der am 13.10.2021 erfolgten Operation wurde histologisch eine epithelioidzellige vaskuläre Neoplasie nachgewiesen und die Diagnose eines aggressiven epithelioiden Angiosarkoms gestellt. In Zusammenschau der Befunde wurde auch das erste Biopsat als hochproliferative epithelioidzellige vaskuläre Neoplasie mit Pleomorphie und multiplen eosinophilen Granulozyten interpretiert.

Diagnose

Nach erneuter Besprechung am Sarkomboard (Swiss Sarcoma Board; www.swiss-sarcoma.net) vom 29.10.2021 wurde unter Berücksichtigung aller Befunde die Diagnose eines pulmonal, kutan und ossär metastasierten epithelioiden Angiosarkoms (retro-extraperitoneal im tiefen Weichteilgewebe) gestellt und eine palliative systemische Chemotherapie mit Paclitaxel wöchentlich empfohlen. Trotz diverser supportiver therapeutischer Massnahmen (Bluttransfusionen, Thoraxdrainagen bei Hämatothorax, antiinfektive Therapie) kam es im kurzfristigen Verlauf zu einer rapiden und unaufhaltsamen Verschlechterung des Allgemeinzustandes des Patienten. Zudem bestand im Verlauf computertomographisch auch der Vd. a. zerebrale Metastasen. Der Beginn einer Chemotherapie war unter diesen Umständen nicht möglich, sodass im Einvernehmen mit dem Patienten und dessen Angehörigen eine palliativmedizinische Komplexbehandlung eingeleitet wurde. Der Patient ist am 04.11.2021 verstorben. Aus religiösen Gründen wurde auf Wunsch des Patienten keine Autopsie durchgeführt.

Kommentar

Das Angiosarkom ist ein hochmaligner und seltener endothelialer Tumor (1 % aller Weichteilsarkome) (1) und ist häufig mit einer schlechten Prognose verbunden. Angiosarkome können primär oder sekundär auftreten, z. B. durch therapeutische Radiotherapie (mit einer Latenz von 8–10 Jahren), bei chronischem Lymphödem, oder in stark sonnenexponierter Haut entstehen (2). Die Ätiologie von Angiosarkomen, welche ohne diese Risikofaktoren entstehen, ist noch weitgehend unklar. Die häufigsten Lokalisationen betreffen den Kopf- und Halsbereich, gefolgt von thorakalen, viszeralen und kutanen Lokalisationen an den Extremitäten (3).

Die Diagnosestellung gestaltet sich bei den im Frühstadium der Erkrankung oft fehlenden oder unspezifischen Symptomen schwierig. Zur Diagnostik werden als bildgebende Verfahren die Sonographie, CT, PET und Magnetresonanztomographie eingesetzt. Die Diagnosebestätigung erfolgt immer histopathologisch unter Zuhilfenahme von Immunhistochemie und Molekularpathologie.

Die konventionellen therapeutischen Möglichkeiten bestehen in der chirurgischen Resektion, Radiotherapie und Chemotherapie und «targeted therapy». Insbesondere kutane Angiosarkome mit einem hohen tumor-mutational-burden (Tumormutationslast) sprechen gut auf Immuntherapien an (4, 5), wohingegen alle anderen Angiosarkome weiterhin schwierig zu behandeln sind und meist nur kurz auf eine Therapie ansprechen (6). Insgesamt haben Patienten mit einem Angiosarkom eine schlechte Prognose mit einer 5-Jahres-Überlebensrate zwischen 30 % und 54 % (7). Neben klinischen Parametern (Alter, Tumorgrösse, Erkrankungsstadium) sind prädiktive Faktoren für das Ansprechen auf Chemotherapie im Wesentlichen noch weitgehend unbekannt. Als möglich prädiktiver Parameter hinsichtlich Gesamtüberleben werden z. B. die Tumormutationslast, die PD-L1-Expression und die Neutrophilen-zu-Lymphoztyen-Ratio untersucht.

Bei dem geschilderten Fallbeispiel gestaltete sich die Diagnostik einerseits aufgrund der unspezifischen Symptome und Befunde kompliziert, andererseits durch die schwierig zu lesende Histologie auch nach Erhebung der klinischen Verdachtsdiagnose eines metastasierten Angiosarkoms. Im Zeitraum vom Symptombeginn bis zur Bestätigung der Diagnose hat sich der Zustand des Patienten so stark verschlechtert, dass ein Beginn der Chemotherapie nicht mehr möglich war.

Aktuelle Therapieansätze, Zukunfts­perspektiven

Zytostatische Chemotherapien (Doxorubicin, Paclitaxel, Gemcitabin-basierte Therapien) werden aktuell am häufigsten als Therapie bei Angiosarkomen eingesetzt. Als weitere Therapielinien werden orale zielgerichtete Krebstherapien (z. B. Pazopanib/Kinaseinhibitoren) auch bei limitiertem therapeutischem Benefit in Betracht gezogen sowie Immuntherapien. Als vielversprechend werden die «Next generation ‹Omic›, ‹Single cell sequencing› und ‹Spatial profiling›»-Technologien erforscht, welche eine Präzisionsonkologie bei Angiosarkomen ermöglichen sollen.
Checkpoint-Inhibitoren (z. B. anti-CTLA-4, PD-1) zeigen bei Weichteilsarkomen teilweise ein Ansprechen, sie regulieren kritische Inhibitionssignale der T-Zellen (z. B. PD-1, PD-L1, CTLA-4-Achsen) als Monotherapie oder in Kombination mit Chemotherapie.

Mehrere retrospektive Studien haben die Beziehung zwischen der Tumormutationslast und den Outcomes bei Therapien mit Checkpoint-Inhibitoren untersucht, so zeigte sich zum Beispiel, dass Pembrolizumab als Monotherapie bei einer hohen Tumormutationslast mit besserem Ansprechen assoziiert ist (8).

Mehrere Studien haben die Wirksamkeit von Immuntherapien bei Sarkomen untersucht, oder Sarkompatienten wurden in Basket-Studien zu Immuntherapien eingeschlossen. Hinsichtlich der Wirksamkeit von Checkpoint-Inhibitoren bei Angiosarkomen sind die Studienergebnisse vorsichtig zu interpretieren, da Angiosarkome auch in Sarkomstudien jeweils nur eine kleine Subgruppe ausmachen (von mehr als 100 verschiedenen Weichteilsarkom-Subtypen).

In der DART-Studie (multizentrische prospektive Studie), welche die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab bei seltenen Malignomen untersuchte, zeigte sich ein gutes Gesamtansprechen bei Angiosarkomen von insgesamt 25 % und gar ein Ansprechen von 60 % bei kutanen Angiosarkomen (7, 9).

Eine Strategie zur Verstärkung der Immunantwort bei Weichteilsarkomen ist die Kombination von Chemotherapien oder niedermolekularen Inhibitoren wie Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) mit der Immuntherapie. Als weiterer Therapieansatz wird adoptiver Zelltransfer / adoptive Immuntherapie untersucht, die primäre Strategie liegt in der Erkennung von inadäquaten (Neo-)Antigenen durch konstruierte T-Zell-Rezeptoren (TCR), chimerische Antigen-Rezeptor(CAR)-T-Zelltherapie und Tumor-infiltrative Lymphozyten (TIL) (9). Weiter werden Krebsimpfstoffe (T-VEC) untersucht, es handelt sich hierbei um eine onkolytische virale Immuntherapie durch intratumorale Injektion (Antigenpräsentation und tumorspezifische T-Zellen) (10).

Lisa Stoilov 1, Veronika Blum 2, Beat Müller 3

1 Klinik für Innere Medizin, Luzerner Kantonsspital, Luzern
2 Medizinische Onkologie, Luzerner Kantonsspital, Luzern
3 Medizinische Onkologie und Palliative Care, Luzerner Kantonsspital, Luzern