Anamnese und Befunde

Eine 35-jährige Patientin klagte seit Jahren über Leistenschmerzen und Bewegungseinschränkungen der rechten Hüfte. Nachdem sich die Beschwerden während einer Schwangerschaft verschlechtert hatten, wurde letztlich die Diagnose einer Hüftdysplasie gestellt. Die Patientin unterzog sich daraufhin einer periacetabulären Umstellungsosteotomie (PAO). Der Eingriff verlief problemlos; die wegen starker postoperativer Schmerzen zunächst verzögerte Mobilisation konnte durch intensive Physiotherapie verbessert werden. Bei der radiologischen Kontrolle nach drei Monaten fiel eine verzögerte Knochenheilung auf (Abb. 1). Zusätzlich klagte die Patientin erneut über zunehmende Schmerzen.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Eine verzögerte Knochenheilung tritt nach PAO in bis zu 10 % der Fälle auf. Risikofaktoren sind Alter, genaue Lokalisation der Osteotomie und Ausprägung der zugrunde liegenden Hüftdysplasie (1). Zusätzlich unterliegt die Knochenheilung zahlreichen weiteren Einflussfaktoren. Unter anderem können eine zu frühe Belastung, Infektionen, chronischer Stress, Nikotinabusus, Komorbiditäten wie Diabetes mellitus, Niereninsuffizienz oder Durchblutungsstörungen zu einer verzögerten Knochenheilung führen (2). Auch Medikamente, insbesondere Kortikosteroide, Chemotherapeutika, Immunsuppressiva (3), und endokrinologische Erkrankungen wie Hypothyreose, primärer Hyperparathyreoidismus oder Hypercortisolismus beeinflussen den Knochenstoffwechsel. Im Tiermodell gibt es Hinweise, dass Osteoporose ebenfalls einen Risikofaktor für Knochenheilungsstörungen darstellt. Eine Evidenz beim Menschen wurde bisher noch nicht nachgewiesen (4). Eine weitere Ursache ist die Osteomalazie, die definiert ist als generalisierte Knochenerkrankung mit verminderter Mineralisation. Die Ursachen hierfür sind vielfältig (5).
Häufigste Ursache der Osteomalazie ist ein Vitamin-D-Mangel, der meist durch ungenügende Sonnenlichtexposition oder nutritiv verursacht ist. Gelegentlich tragen Malabsorptions- und Malassimilationssyndrome mit verminderter Vitamin-D- und Kalziumaufnahme dazu bei. Ein funktioneller Vitamin-D-Mangel kann z. B. bei chronischer Niereninsuffizienz durch einen 1-α-Hydroxylase-Mangel, nephrotischem Syndrom mit Verlust von Vitamin-D-Bindungsproteinen oder Leberzirrhose mit verminderter 25-OH-Hydroxylierung entstehen. Genetische Ursachen, die die Aktivität der 1-α-Hydroxylase vermindern oder den Vitamin-D-Rezeptor betreffen, sind sehr selten (6, 7).

Auch ein Phosphatmangel kann eine Osteomalazie verursachen. Dieser kann durch eine verminderte gastrointestinale Resorption, z. B. bei nutritivem Mangel, Einnahme von Antazida oder eine gestörte renale Reabsorption auftreten. Erworbene Formen können durch paraneoplastische Phänomene oder sekundären Hyperparathyreoidismus, Multiples Myelom, Fanconi-Syndrom, Medikamente und Cadmiumexposition hervorgerufen werden (7).

Erkrankungen, die zu einer direkten Störung der Mineralisation führen, sollten ebenfalls in Betracht gezogen ­werden: Osteogenesis imperfecta, Aluminium- und Fluoridexposition, möglicherweise Bisphosphonate (z. B. Etidronat). Allerdings konnte für die aktuell gebräuchlichen Bisphosphonate kein hemmender Effekt auf die Knochenheilung nachgewiesen werden (4). Eine seltene Ursache ist die Hypophosphatasie mit im Gegensatz zu anderen Ursachen der Osteomalazie erniedrigter Aktivität der alkalischen Phosphatase (AP) im Serum.

Weitere Abklärungsschritte und Verlauf

Zunächst wurde im vorliegenden Kontext eine zu frühe postoperative Belastung in Kombination mit einem leichten Vitamin-D-Mangel bei einem Messwert von 39 nmol/l (30–50 nmol/l gelten bei Erwachsenen als suboptimale Versorgung) als Ursache für die Knochenheilungsstörung postuliert. Der Heilungsverlauf war jedoch, trotz angepasster Entlastung über sechs, statt der eigentlich vorgesehenen drei Monate und Vitamin-D-Substitution, weiterhin verzögert.

Anhand weiterer Laboruntersuchungen konnten eine endokrinologische Störung und ein Substratmangel ausgeschlossen werden: Parathormon, TSH, Phosphat- und Kalziumspiegel lagen im Normbereich. Der einzige auffällige Laborbefund war eine mit 33 IU/l (Normwerte bei Erwachsenen 40–120 IU/l) leicht erniedrigte Aktivität der AP.

Eine Knochendichtemessung zeigte eine lediglich leichte Osteopenie. Chronische Erkrankungen waren nicht vorbekannt, in der Vergangenheit aufgetretene Symptome waren eher unspezifisch: Die Patientin klagte über häufige Knieschmerzen, gelegentliche Muskelverspannungen im Nacken, und in der Kindheit wurde beidseitig ein Pes valgus diagnostiziert. Frakturen waren nie aufgetreten, Zahnprobleme bestanden keine.

Weitere differenzialdiagnostische Überlegungen

Eine erniedrigte Serumaktivität der AP ist ein seltener Befund, die Ursachen sind vielfältig und reichen von nutritiven oder resorptiven Mangelzuständen, Stoffwechselerkrankungen und schweren endokrinologischen Störungen bis hin zu seltenen Knochenerkrankungen. Zu erwähnen sind hier Hypomagnesiämie, Hämochromatose, Morbus Wilson (8), schwere Hypothyreose, M. Cushing, Multiples Myelom, schwere Anämie oder die Einnahme von Vitamin D, Kortikosteroiden oder Bisphosphonaten (9).

Weiterer Verlauf

Letztlich war im vorliegenden Fall die Familienanamnese wegweisend: Die Nichte der Patientin ist an einer schweren pränatalen Form der Hypophosphatasie erkrankt, die Schwester ist Träger einer heterozygoten Mutation im ALPL-Gen.

Nach längerem Heilungsverlauf und intensiver Physiotherapie war die Patientin ca. ein Jahr postoperativ beschwerdefrei.

Kommentar

Pathophysiologie

Die Hypophosphatasie (HPP) ist erblich und wird durch eine Mutation im ALPL-Gen, das die gewebeunspezifische alkalische Phosphatase (TNSAP) codiert, verursacht. Dies führt zu einer verminderten oder fehlenden Enzymaktivität. Die TNSAP ist das Schlüsselenzym des Knochenstoffwechsels (10) und macht ca. 95 % der im Serum messbaren Aktivität der alkalischen Phosphatase aus (7). Durch die Hydrolyse von Pyrophosphat (PPi) stellt sie Phosphat zur Bildung von Hydroxyappatit bereit und ist an der Regulation von Osteopontin und Osteo- sowie Myoprogenitorzellen beteiligt (10–12). Die verminderte Enzymfunktion und konsekutive Kumulation der Substrate, insbesondere PPi als potenter Inhibitor der Ossifikation (11, 13), führen zu einer Störung des Knochenstoffwechsels, die auch das Parodontium betreffen kann. Ablagerungen von PPi können zudem Pyrophosphat-Arthropathien und weitere entzündliche Prozesse mit Muskelschmerzen sowie Nephrokalzinose verursachen (14).

Aktives Vitamin B6 (Pyridoxal-5’-Phosphat, PLP) ist ein weiteres Substrat der TNSAP und ein wichtiger Kofaktor bei der Transmittersynthese im ZNS. Bei fehlender Dephosphorylierung kann es die Bluthirnschranke nicht überwinden, und ein konsekutiver Mangel im ZNS kann Krampfanfälle verursachen (11, 15).

Epidemiologie

Der geschilderte Fall ist typisch für die adulte Form der HPP. Sie manifestiert sich meist im mittleren Lebensalter durch unspezifische muskuloskelettale Beschwerden und Knochenheilungsstörungen sowie variabel erniedrigter Aktivität der AP und evtl. erhöhtem PLP-Spiegel mit ansonsten normalen Laborwerten. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung und der häufig unspezifischen Manifestation wird die Diagnose meist verzögert gestellt (7). Die Prävalenz der adulten Form wird in Westeuropa mit 1/6370 angegeben, aber je nach Autor weit über 40-fach höher geschätzt. Milde Formen sind vermutlich noch häufiger und stark unterdiagnostiziert (8, 11, 16–18).

Symptome

Eine komplexe Genetik und die vielfältigen Funktionen der TNSAP führen zu einem breiten klinischen Spektrum von pränatal letalen Formen mit komplett fehlender Mineralisation bis zur leichten adulten Form mit milder Symptomatik (19). Bei Manifestation in der Kindheit kann der Verlauf der Erkrankung schwer und von Komplikationen geprägt sein. Je nach Klinik und Manifestationsalter hat sich eine Einteilung in unterschiedliche Formen etabliert (Tab. 1).

Bei der adulten Form sind schlecht heilende Stressfrakturen und muskuloskelettale Schmerzen v. a. an Hüfte und Oberschenkel häufig. Zudem können Pyrophosphat-Arthropathien auftreten (8, 20). Femorale Pseudofrakturen werden teilweise als pathognomonisch beschrieben (8, 16). Viele Betroffene berichten von frühem Milchzahnverlust, Karies oder rachitischen Beschwerden in der Kindheit (11, 16, 17). Auch extraskelettale Manifestationen wie Nephrokalzinose und neurologische Symptome, die bei der adulten Form u. a. Fatigue, Kopfschmerzen, Schwindel und Gangunsicherheit umfassen, sind möglich (8, 13).

Diagnosekriterien

Das charakteristische biochemische Merkmal der HPP ist eine anhaltend erniedrigte Aktivität der AP im Serum (16), oft in Kombination mit einem erhöhten PLP-Spiegel (13). Letzterer korreliert mit der Schwere der Erkrankung und hat eine gute diagnostische Sensitivität (8, 16).

Bezüglich der AP-Messung muss aufgrund der Fehleranfälligkeit auf eine korrekte Präanalytik geachtet werden (13). Die Beurteilung der Werte erfolgt unter Berücksichtigung von alters- und geschlechtsspezifischen Grenzwerten. Mögliche Ursachen für falsch hohe Messwerte wie Cholestase, aktive Frakturheilung oder Schwangerschaft, Knochenmetastasen, Osteomalazie, Hyperparathyreoidismus, Leber- oder Pankreaserkrankungen müssen ausgeschlossen werden (16, 21). Differenzialdiagnosen erniedrigter AP-Werte sind oben aufgeführt.
Häufig wird ein Anstieg von Phosphoethanolamin im Urin beobachtet und kann als diagnostischer Parameter herangezogen werden (20).
Weitere laborchemische Parameter wie 25-OH-Vitamin- D, Calcium, Phosphat und Parathormon sind im Gegensatz zu anderen Ursachen einer Osteomalazie in der Regel normwertig.

Aktuell gibt es keine Leitlinien zur Diagnostik der HPP. Eine internationale Arbeitsgruppe hat anhand eines systematischen Reviews und Expertenmeinungen Diagnosekriterien für die HPP vorgeschlagen. Obligat ist eine persistierend erniedrigte AP-Aktivität, in Kombination mit klinischen Haupt- und Nebenkriterien (13) (Tab. 2).

Genetik

Genetische Abklärungen werden in der Regel bei wiederholt tiefen Messwerten der Serumaktivität der AP und passender Klinik sowie Anamnese durchgeführt. Insbesondere bei Kinderwunsch sollten eine genetische Abklärung zur Diagnosesicherung und Beratung in Betracht gezogen werden (16, 20). Ein fehlender Mutationsnachweis ist allerdings kein sicheres Ausschlusskriterium (8, 13). Aktuell sind über 400 Mutationen bekannt, mit zudem variabler Expressivität, Penetranz und unterschiedlichen Erbgängen (8, 16). Eine sichere Genotyp-Phänotyp-Korrelation ­konnte bisher nicht identifiziert werden (19). Die Symptomatik ist abhängig von der Restaktivität der TNSAP (16, 17) und kann selbst bei Patienten mit identischem Genotyp stark variieren (13).

Therapie

Bei Erwachsenen liegt der Schwerpunkt auf einer supportiven symptomatischen Therapie, die aus bedarfsorientierter Schmerz- und Physiotherapie besteht (17). Ein Screening auf mögliche zahnärztliche, nephrologische und orthopädische Komplikationen und Überwachung der Calcium-Homöostase sind notwendig (16). Eine Übersubstitution von Vitamin D und Calcium sollte wegen des hemmenden Effekts auf die TNSAP vermieden werden.

Seit 2015 ist eine Enzymersatztherapie mit Asfostase alfa, einer rekombinanten TNSAP, verfügbar. Indiziert ist diese zur Behandlung von Skelettmanifestationen bei Kindern und bei Erwachsenen mit drohender Invalidisierung und Manifestation im Kindes- und Jugendalter (11, 17). Bei erwachsenen Patienten kann je nach Symptomatik auch eine passagere Behandlung, z. B. bei schlecht heilenden Frakturen, in Betracht gezogen werden (17).

Teriparatid ist das Medikament der Wahl zur Behandlung einer allfälligen Osteoporose. Klinische Erfahrungen hierzu sind jedoch begrenzt. Bisphosphonate besitzen wegen ihrer strukturellen Ähnlichkeit zu PPi eine hemmende Wirkung auf die TNSAP und erhöhen möglicherweise das Risiko für atypische Femurfrakturen (16, 17, 20).

Historie
Manuskript eingegangen: 27.11.2025
Angenommen nach Revision: 04.06.2025