Anamnese und Befunde

Patientin 1

Am 12.11.2021 wird eine 39-jährige Patientin mit bekannter – seit 2016 stabiler – schubförmiger Multipler Sklerose nach laborchemisch imponierender Hyperkalzämie in der hausärztlichen Verlaufskontrolle am Vortag auf die Notfallstation zugewiesen. Die Patientin berichtet über seit sechs Wochen anhaltende Fatigue, Nausea und Fiebergefühl. Seit zwei Wochen habe sie zusätzlich ein vermehrtes Zittern in den Beinen bei körperlicher Anstrengung sowie Polyurie bei normaler Trinkmenge. Eine immunsuppressive Therapie der Multiplen Sklerose habe sie aufgrund von Nebenwirkungen vor drei Monaten abgebrochen. Ferner supplementiere sie täglich Vitamin D in hohen Dosen, damit habe sie auf Anregung ihres Lebenspartners bereits vor zwei Jahren begonnen. Die Patientin war kardiopulmonal stabil, und die klinische Untersuchung war bis auf eine leichte Schwäche im Beinhalteversuch unauffällig. In der Laboruntersuchung zeigte sich neben einem stark erhöhten Kalzium von 3.58 mmol/l (2.1–2.6 mmol/l) auch ein erhöhter 25(OH)D3-Serumspiegel von 528 nmol/l (50–125 nmol/l). Ferner war das Parathormon (PTH) unter dem Normwert, und das Kreatinin war bei gleichzeitig verminderter glomerulärer Filtrationsrate erhöht. Die genauen Laborwerte sind in Tab. 1 dargestellt.

Patient 2

Beim Partner oben genannter Patientin fiel an demselben Tag in der Routinelaborkontrolle ebenfalls ein leicht erhöhtes Kalzium auf bei gleichzeitig erhöhter 25(OH)D3-Konzentration und supprimiertem PTH (Tab. 2). Klinisch zeigten sich keine Auffälligkeiten. Der Patient leidet an X-chromosomaler Adrenoleukodystrophie, einer seltenen Stoffwechselerkrankung, die bei Männern häufig in Verbindung mit einem Morbus Addison auftritt (1). Aufgrund fehlender kausaler Therapiemöglichkeiten seiner Grunderkrankung startete der Patient im November 2017 aus Eigeninitiative und in vollem Bewusstsein über die potenziell toxischen Wirkungen zusätzlich zur schulmedizinischen Therapie des M. Addison in Form von Mineral- und Glukokortikoiden (Florinef® 0.1 mg/d und Hydrocortison 20 mg/d) eine Hochdosis-Vitamin-D-Therapie. Das Ziel des Selbstversuches war es, durch wiederholte Dosissteigerung (Tab. 3) eine möglichst hohe tägliche Supplementationsdosis zu erreichen, mit der Überlegung, dass durch sehr hohe Vitamin-D-Konzentrationen die antiinflammatorischen Effekte des aktiven Vitamin-D-Metaboliten 1α,25(OH)2D3 verstärkt werden und dadurch die Aktivität der Autoimmunerkrankung reduziert werden kann.

Differenzialdiagnostische Überlegungen

Die Prävalenz einer Hyperkalzämie in der Gesamtpopulation liegt laut den «National Institutes of Health» bei ungefähr 1 %. In 90 % der Fälle ist die Hyperkalzämie entweder mit einem Malignom assoziiert oder durch einen primären Hyperparathyreoidismus verursacht (2). Neben Anamnese und klinischer Untersuchung gehört zum diagnostischen «Work-up» der Hyperkalzämie auch eine Elektrokardiographie (EKG), um Herzrhythmusstörungen auszuschliessen, und eine Bildgebung («Low-dose»-Computertomographie der Lunge) zum Ausschluss zugrunde liegender Pathologien wie eine Sarkoidose oder ein Lungenkrebs (2). Die Bestimmung des PTH-Levels kann in der Differenzialdiagnose der Hyperkalzämie hilfreich sein. Während eine PTH-Erhöhung für einen primären Hyperparathyreoidismus spricht, weist ein supprimiertes PTH auf eine Hypervitaminose D hin, was als Folge einer exogenen Vitamin-D-Intoxikation oder bei granulomatösen Erkrankungen auftreten kann (3).

Weitere Abklärungsschritte und Verlauf

Bei Patientin 1 fiel ein Thorax-Röntgen ohne Befund aus, und das EKG zeigte mit abgeflachten T-Wellen und einer QTc-Zeit im unteren Normbereich die für Hyperkalzämie typischen EKG-Veränderungen, jedoch keine Arrhythmien. Die Hyperkalzämie war unter intravenöser Rehydrierung regredient, und so konnte die Patientin nach 8 Tagen Spitalaufenthalt in gutem Allgemeinzustand, einem normwertigen Kalzium und einer verbesserten Nierenfunktion wieder nach Hause entlassen werden. Der 25(OH)D3-Spiegel blieb noch für mindestens 9 Monate nach Supplementationsstopp im toxischen Bereich (> 375 nmol/l).

Patient 2 war komplett beschwerdefrei, weshalb keine diagnostischen oder therapeutischen Massnahmen indiziert waren. Auf hausärztliche Empfehlung hin entschied er sich, am 12.11.2021 vorläufig mit der Vitamin-D-Supplementation zu pausieren, um eine Aggravation der laborchemischen Hyperkalzämie zu vermeiden. Es folgte ein initialer Kalziumanstieg mit einem Höchstwert von 3.03 mmol/L (2.1–2.6 mmol/l) sechs Tage nach Supplementationsstopp (Tab. 2). Im Verlauf zeigten sich sowohl die Kalzium- als auch die 25(OH)D3-Konzentrationen rückläufig. Bei ihm wurde nach sechs Monaten erstmals eine 25(OH)D3-Konzentration knapp unterhalb der Toxizitätsschwelle (366 nmol/l) gemessen.

Diagnose

Patientin 1: symptomatische schwere Hyperkalzämie bei Vitamin-D-Intoxikation (528 nmol/l) mit akuter Nierenschädigung Stadium 1 bei Hyperkalzämie-induzierter Hypovolämie
Patient 2: asymptomatische milde Hyperkalzämie bei Vi­tamin-D-Intoxikation (> 400 nmol/l)

Kommentar

Die Diagnose der Vitamin-D-abhängigen Hyperkalzämie basiert neben der anamnestisch erfolgten Vitamin-D-Einnahme und entsprechender Symptomatik auf einer 25(OH)D3-Konzentration im toxischen Bereich (> 375 nmol/l), bei gleichzeitig supprimiertem PTH-Level (< 1.5 pmol/l) (3). Klinische Manifestationen einer Vitamin-D-Intoxikation sind hauptsächlich Hyperkalzämie-assoziiert (4). Die Symp­tome sind unspezifisch und können unterschiedliche Organsysteme betreffen (Abb. 1). Eine erschwerte neuromuskuläre Erregbarkeit kann zu Obstipation, Muskelschwäche und Ataxie führen (5). Polyurie und Polydipsie können als Ausdruck eines nephrogenen Diabetes insipidus auftreten (6), und eine schwere Exsikkose gemeinsam mit der Hyperkalzämie kann zu Nephrokalzinose und Nephrolithiasis führen (2). Ferner können unspezifische Symptome wie Fatigue, Fieber, Anämie, kognitive Dysfunktionen und Bewusstseinsstörungen auftreten (7). Die Symptomatik ist sowohl abhängig vom Schweregrad als auch der Akuität der Hyperkalzämie. Im Falle einer hyperkalzämischen Krise (> 3.5 mmol/l) liegt die Mortalität bei 15–20 % (Tab. 5) (8). Ferner gibt es auch Hinweise, dass eine chronische Hypervitaminose D Langzeitfolgeschäden nach sich ziehen kann (7). In der Autopsie von chronisch Vitamin-D-intoxikierten Ratten fanden sich grossräumige Weichteilverkalkungen und Kalkablagerungen in Nieren, Herz, Aorta und Darm (9).

Das «Tolerable Upper Level» (UL) wurde von beiden Patienten zu jedem Zeitpunkt der Supplementation um mindestens das 12-Fache und die «Recommended Dietary Allowance» (RDA) um das 83-Fache überschritten (Tab. 3 und Tab. 4). Aufgrund mangelnder Labordaten ist nicht bekannt, zu welchem Zeitpunkt der Supplementation jeweils die Toxizitätsschwelle erreicht wurde. Bei Patientin 1 wurde nach der erstmaligen Bestimmung der 25(OH)D3-Konzentration ein Serumspiegel von > 390 nmol/l gemessen. Demnach kann man mit Sicherheit sagen, dass eine durchschnittliche tägliche Einnahme von gut 76 000 IE über 640 Tage hinweg, was einer kumulativen Dosis von knapp 49 000 000 IE Vitamin D entspricht, zu 25(OH)D3-Konzentrationen im toxischen Bereich führen können. Zu diesem Zeitpunkt zeigte sich die Patientin bis auf eine leicht erhöhte Kalziumkonzentration von 2.66 mmol/l bezüglich der Hypervitaminose D komplett asymptomatisch. Die Hospitalisation ereignete sich nach weiteren 12 Monaten der Hochdosis-Supplementation mit persistierend hohem 25(OH)D3-Serumspiegel im toxischen Bereich (> 375 nmol/l). Klinisch manifestierte sich die Intoxikation bereits sechs Wochen zuvor, bei einer kumulativ eingenommenen Menge von ungefähr 78 000 000 IE Vitamin D. Patient 2 zeigte zu keiner Zeit der Supplementation Symptome einer Hyperkalzämie. Die erste Messung des Vitamin-D-Spiegels erfolgte 913 Tage nach Supplementationsbeginn, wobei die durchschnittliche Tagesdosis 58 000 IE und die kumulative Vitamin-D-Einnahme 53 300 000 IE betrug und zu einer 25(OH)D3-Konzentration von > 400 nmol/l führte. Bis zum Auftreten der laborchemischen Hyperkalzämie wies er für mindestens 18 Monate eine toxische 25(OH)D3-Konzentration auf (Tab. 2 und Tab. 3).

Literaturübersicht bei Vitamin-D-­Intoxikation

Im Vergleich dazu sind in Tab. 6 unterschiedliche Supplementationsschemata sowie laborchemische Konsequenzen von Vitamin-D-Intoxikationen aus verschiedenen Fallberichten gelistet.

Bei der bisher höchsten dokumentierten täglichen Einnahme an Vitamin D handelt es sich um eine akzidentelle Intoxikation aufgrund eines Herstellungsfehlers, was bei einem 58-jährigen Mann zu einer zweimonatigen Vitamin-D-Einnahme von total 1 864 000 IE/d führte (10). Die im Fallbericht geschilderte Symptomatik ist relativ kongruent mit der von Patientin 1, und trotz des sehr unterschiedlichen Supplementationsregimes lag die zum Zeitpunkt der klinischen Erstmanifestation kumulativ eingenommene Menge an Vitamin D bei beiden etwa 78 000 000 IE. Die unseres Wissens bisher höchste kumulative Vitamin-D-Einnahme erfolgte durch eine 67-jährige Patientin, die aufgrund eines Verschreibungsfehlers über gut 3 Jahre hinweg bei einer Tagesdosis von 600 000 IE kumulativ gut 648 000 000 IE Vitamin D einnahm (11). Die Vitamin-D-Intoxikation manifestierte sich sehr ähnlich wie bei Patientin 1, und auch sie präsentierte sich mit einer akuten Nierenschädigung, die im Verlauf zumindest teilweise reversibel war. In einem anderen Fallbericht wird beschrieben, wie eine 53-jährige Patientin mit MS, die ebenfalls aufgrund fehlender Therapieoptionen eine selbständige Hochdosistherapie mit Vi­tamin D begann, nach einer fast sechsmonatigen täglichen Einnahme von 50 000–300 000 IE Vitamin D eine schwere, nicht komplett reversible Nierenschädigung erlitt (12).

Beeinflussende Faktoren

Beim Vergleich unserer zwei Patienten untereinander und mit in der Literatur geschilderten Fällen zeigt sich, dass nicht alle Menschen gleich sensibel auf einen Anstieg des Vitamin-D-Serumspiegels zu reagieren scheinen. Die einzelnen Faktoren und deren Auswirkungen auf die Entwicklung einer symptomatischen Vitamin-D-Intoxikation sind noch nicht eindeutig geklärt. Dies liegt wohl primär daran, dass das Durchführen von Studien mit täglichen Hochdosis-Vitamin-D-Supplementationen aus ethischen Gründen nicht möglich ist, was auch die enorme Relevanz solcher Fallberichte erklärt. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass die physiologischen Veränderungen, die bei einer Vitamin-D-Intoxikation auftreten, möglicherweise von Person zu Person und auch zwischen Subpopulationen variieren und es neben Alter, BMI und Baseline-Serumspiegel noch weitere, bisher ungeklärte Variablen geben könnte, die das Auftreten von toxischen Symptomen bei übermässiger Vitamin-D-Zufuhr beeinflussen könnten (14). So wurde in einer Studie beobachtet, dass «African Americans» im Vergleich zu «European Americans» bereits bei 25(OH)D3-Konzentrationen, die im Referenzbereich liegen (> 50nmol/l) eine grössere Gesamtsterblichkeit und ein erhöhtes Atheroskleroserisiko aufweisen (15). Einen klaren gendermedizinischen Unterschied bezüglich der Prävalenz oder des Schweregrads einer Hyperkalzämie konnte in der Literatur bislang nicht bestätigt werden. Jedoch hat sich in einem Review gezeigt, dass Frauen besonders anfällig für eine Vitamin-D-Hypervitaminose zu sein scheinen (16). Ferner stellt Adipositas aufgrund der Vitamin-D-Anreicherung im Fettgewebe einen protektiven Faktor im Sinne einer Vitamin-D-Intoxikation dar (17). Medikamente wie zum Beispiel Laxanzien, Rifampicin, Barbiturate oder Imidazol-Antimykotika können die Resorption, Metabolisierung oder Wirkung von Vitamin D beeinflussen (7). Glukokortikoide bewirken eine Reduktion der intestinalen Kalziumabsorption und inhibieren die 1α-Hydroxylase, das Enzym, welches 25(OH)D3 in den aktiven Metaboliten 1α,25(OH)2D3 konvertiert, was die Wirkung von Vitamin D reduziert. Dies würde auch erklären, weshalb Patient 2 mit einer durchschnittlichen täglichen Einnahme von gut 58 000 IE trotz persistierend hohen 25(OH)D3-Serumspiegeln kaum Manifestationen einer Vitamin-D-Intoxikation entwickelte (18).

Vitamin D und Autoimmunerkrankungen

Viele Studien bestätigen die Assoziation zwischen Vitamin-D-Unterversorgung und der Prävalenz von Autoimmunerkrankungen, wie beispielsweise Diabetes mellitus Typ 1, MS oder rheumatoider Arthritis (19, 20, 21, 22). Ferner kann an In-vitro-Immunzellen nach Exposition zu pharmakologischen Dosen an Vitamin-D-Metaboliten Immunmodulation beobachtet werden (23). Bisher konnten die In-vitro-Beobachtungen noch nicht erfolgreich auf die Klinik übertragen werden. Ein Grund dafür könnte sein, dass die dafür benötigten 1α,25(OH)2D3-Konzentrationen im menschlichen Organismus nicht ohne erhebliche Nebenwirkungen in Form von Vitamin-D-Intoxikation und Hyperkalzämie zu erreichen sind (24). In Tierversuchen hat sich gezeigt, dass Vitamin D den besten Effekt in der präventiven Anwendung erzielt, wobei dieses Zeitfenster in der Praxis häufig verpasst wird (23). Das Vermeiden schwerer Vitamin-D-Mangelzustände verbessert die Immunfunktion und könnte damit die Anfälligkeit für Autoimmunerkrankungen verringern. Ob Vitamin D auch eine therapeutische Rolle in solchen Krankheiten einnehmen kann, ist zurzeit noch unklar.

Fazit

Der Vitamin-D-Mangel stellt ein globales Gesundheitsproblem dar, und die gesundheitsschädigenden Folgen einer Unterversorgung sind schon lange bekannt. Durch den zunehmenden Gesellschaftstrend der Nahrungsmittelergänzung kommt mit der medizinisch nicht indizierten Vitamin-D-Substitution ein neuer Aspekt der Vitamin-D-Hypervitaminose hinzu. Der Fall von Patientin 1 zeigt, dass eine symptomatische Vitamin-D-Intoxikation durch eine kumulative Einnahme von etwa 78 000 000 IE ausgelöst werden kann. Die durchschnittliche Dosis von etwa 83 000 IE/d ist um mehr als das 40-Fache höher als die bei Vitamin-D-Mangel empfohlene Tagesdosis. Dennoch sollten sowohl das medizinische Personal als auch Patienten auf die klinischen Manifestationen bei Vitamin-D-Intoxikation sensibilisiert werden. Insbesondere wenn die Dosierungen die Empfehlungen des Bundesamtes für Gesundheit (BAG) überschreiten, ist die Patientenaufklärung über die toxischen Wirkungen von Vitamin D und dem damit einhergehenden Risiko indiziert. Ist eine Hochdosis-Supplementation dennoch gewünscht, dann sollte dies – wie bei unseren Patienten – nur unter ärztlicher Aufsicht und regelmässigen laborchemischen Kontrollen der Serumspiegel von Kalzium, PTH und gegebenenfalls Phosphat oder Kreatinin erfolgen, um eine laborchemische Hyperkalz­ämie frühzeitig zu detektieren und klinische Manifestationen sowie Folgeschäden zu verhindern.

Debora Meier
Medizinische Fakultät der Universität Zürich, Zürich, Schweiz
Katja Weiss, https://orcid.org/0000-0003-1247-6754
Institut für Hausarztmedizin, Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz
Thomas Rosemann, https://orcid.org/0000-0002-6436-6306
Institut für Hausarztmedizin, Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz
Beat Knechtle, https://orcid.org/0000-0002-2412-9103
Institut für Hausarztmedizin, Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz
Medbase St. Gallen Am Vadianplatz, St. Gallen, Schweiz

Abkürzungen
BAG Bundesamt für Gesundheit
EKG Elektrokardiographie
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
IE Internationale Einheit (standardisierte, substanzspezi­fische Mengeneinheit zur Quantifizierung der Wirkung eines Stoffes oder eines medizinischen Präparates)
PTH Parathormon
UL Tolerable Upper Limit (die Höchstmenge der täglichen Nährstoffzufuhr, die wahrscheinlich kein Risiko schädlicher Auswirkungen birgt)
RDA Recommended Dietary Allowance (empfohlene Tagesdosis für Allgemeinbevölkerung)
1a,25(OH)2D3 1a,25-Dihydroxyvitamin-D3, aktiver VD-Metabolit oder Calcitriol
25(OH)D3 25-Hydroxyvitamin-D3 oder Calcidiol

Historie
Manuskript eingegangen: 03.01.2025
Manuskript angenommen: 10.03.2025