Einleitung

Die Sarkoidose ist eine idiopathische, granulomatöse Multisystemerkrankung mit polymorpher und polytoper Manifestation. Als «Chamäleon-Krankheit» beschäftigte sie bereits früh die Medizin – sie wurde erstmals 1878, vier Jahre vor Robert Kochs Entdeckung des Tuberkelbazillus, als Lupus-Manifestation beschrieben. Der Begriff «Sarko­idose» entstand 1936 im New England Journal of Medicine und leitet sich etymologisch von altgriechisch «sarco-» (Fleisch), «-(e)ido» (ähnlich) und «-osis» (Erkrankung) ab (1, 2).

Dieser Artikel gliedert sich in zwei Teile: Der theoretische Abschnitt fokussiert auf die wesentlichen Krankheitsfakten und immunpathologischen Vorgänge der charakteristischen Granulome. Das tiefe Verständnis immunologisch-entzündlicher Mechanismen bildet den Schlüssel für therapeutische Fortschritte, wie der erfolgreiche Off-Label-Einsatz von TNF-α-Inhibitoren seit den frühen 2000er-Jahren zeigt (3).

Im praktischen Teil stellen wir die Vorgehensweise unserer als Sarkoidose Center-of-Excellence-zertifizierten Klinik für Immunologie des Universitätsspitals Zürich (USZ) vor. Anhand von Tabellen und Flussdiagrammen werden diagnostische und therapeutische Entscheidungsprozesse bei systemischer Sarkoidose dargestellt.

Abschliessend bieten wir praktische Empfehlungen beim Auftreten von Komplikationen oder Nebenwirkungen während der Sarkoidose-Behandlung. Obwohl unkomplizierte, monoorganische Manifestationen erfolgreich von Fachärzten verschiedener Disziplinen behandelt werden, empfehlen wir die Zuweisung systemischer Formen – idealerweise vor Auftreten von Organdysfunktionen – an spezialisierte Zentren oder eine interdisziplinäre Fallbesprechung.

Unser Ziel ist es, Unsicherheiten im Umgang mit systemischen Sarkoidose-Formen und modernen Therapeutika zu reduzieren.

Grundlagen Epidemiologie

Die Sarkoidose zeigt erhebliche geografische, ethnische, geschlechts- und altersspezifische Variabilität. Die Inzidenz schwankt zwischen 11 und 24 Fällen pro 100 000 Einwohner pro Jahr in skandinavischen Ländern und 18 und 71 pro 100 000 bei Afroamerikanern, während sie in asiatischen Ländern nur 1 pro 100 000 Personenjahre beträgt. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen dem 40. und 55. Lebensjahr, wobei Männer tendenziell früher als Frauen diagnostiziert werden (3).

Darüber hinaus bestehen Assoziationen mit bestimmten Jahreszeiten, sozioökonomischen Faktoren und ­beruflichen Expositionen. Diese epidemiologischen Muster deuten auf ein multifaktorielles Geschehen hin, bei dem sowohl genetische als auch umweltbedingte Faktoren – einschliesslich mikrobieller und anorganischer Expositionen – eine Rolle spielen (3).

Klinik

Die Sarkoidose befällt in über 90 % der Fälle die Lungen und thorakale Lymphknoten, wobei die bilaterale hiläre Lymphadenopathie gegenüber mediastinalen und perilymphatischen Manifestationen dominiert (4). Zusätzlich entwickeln bis zu 40 % der Patienten periphere Lymphadenopathien in zervikalen, axillären oder inguinalen Regionen.
Während okuläre Manifestationen in 25–50 % der Fälle auftreten und selten übersehen werden, sind kardiale (27–83 %) und neurologische (3–10 %) Beteiligungen häufig unterdiagnostiziert. Eine Post-mortem-Studie aus Japan ergab den Nachweis einer Herzbeteiligung bei über 80 % der Patienten (5, 6).

Die Lungenmanifestation verursacht die grösste Morbidität, während kardiale Sarkoidose und bestimmte neuroparenchymatöse Formen mit deutlich erhöhter Mortalität einhergehen (7). Lymphknoten- oder Leberbeteiligung kann hingegen asymptomatisch verlaufen (8).

Historisch bedeutsam sind zwei charakteristische Syndrome: Das Löfgren-Syndrom stellt die akute Form einer Sarkoidose dar mit bilaterärer Lymphadenopathie, Oligo-/Polyarthritis, Erythema nodosum und Fieber. Das Heerfordt-Syndrom manifestiert sich chronisch mit undulierendem Fieber, Uveitis, Parotitis und Fazialisparese. Diese repräsentieren wahrscheinlich unterschiedliche Sarkoidose-Endotypen mit variierender Prognose.

Lebensqualität

Bedeutsame Beeinträchtigungen der Lebensqualität manifestieren sich durch körperliche Leistungseinschränkungen infolge respiratorischer oder kardialer Intoleranz (30–53 % aller Patienten), chronischer Fatigue (50–70 %) und psychischer Belastung (27–66 %). Fatigue kann als Prodromalsymp­tom Jahre vor manifesten Organschädigungen auftreten (70 %), ist jedoch nicht spezifisch für die Sarkoidose. Diese Symptome stellen häufig eine grössere Belastung für Patienten dar als die eigentlichen Organmanifestationen (9, 10). Weitere konstitutionelle Symptome wie Fieber und Gewichtsverlust können zusätzlich vorhanden sein (8).

Krankheitsverlauf

Der natürliche Verlauf zeigt eine erhebliche Variabilität in Abhängigkeit von Organbefall, Krankheitsdauer sowie ethnischen, geografischen und genetischen Faktoren. Das Spektrum reicht von Spontanremissionen in bis zu einem Drittel der Fälle über progressive Organdestruktion bis hin zu terminalem Organversagen mit Transplantationsbedürftigkeit – insbesondere der Lungen oder des Herzens.

Die chronische oder progressive Lungenfibrose trägt wesentlich zur hohen Morbidität und Mortalität bei, da sie in bis zu 20 % der pulmonalen Sarkoidose-Fälle auftritt und mit signifikant schlechterer Prognose assoziiert ist (11).

Pathomechanismus

Pathognomonisch für die Sarkoidose ist die Bildung nicht verkäsender, das heisst nicht nekrotisierender, Granulome im Gewebe. Granulome stellen Strukturen mit charakteristischer histopathologischer Architektur dar, bei denen das Immunsystem durch koordinierte Anstrengung des angeborenen und erworbenen Immunsystems vermeintlich fremde Zielstrukturen (sog. Antigene) umschliesst, um deren Ausbreitung zu begrenzen.

Die granulomatöse Immunreaktion kann ubiquitär in allen Geweben nach chronischer infektiöser oder nicht infektiöser Immunstimulation auftreten. Dies deutet auf einen unspezifischen, evolutionär in Säugetieren konservierten Abwehrmechanismus hin.

Beteiligte Immunzellen

An der granulomatösen Reaktion sind hauptsächlich Makrophagen des angeborenen Immunsystems und T-Lymphozyten des adaptiven Immunsystems beteiligt. Monozyten migrieren aus dem Knochenmark ins Gewebe und differenzieren zu aktivierten Makrophagen (histopathologisch als Histiozyten bezeichnet), die bei Fusion zu mehrkernigen Riesenzellen werden. Diese Zellen lagern sich gürtelförmig perifokal um die Gewebszellen der betroffenen Organe an.

Am äusseren Ring befinden sich T-Lymphozyten und Plasmazellen. Charakteristisch ist eine periphere Lymphopenie bei gleichzeitiger Lymphozytenansammlung in den Zielorganen. Die meisten Lymphozyten sind CD4+-T-Helferzellen, überwiegend Th1- und in geringerem Mass Th17.1-Zellen. Diese setzen Zytokine wie TNF-α, IFN-γ und IL-17 frei, welche (1) periphere Monozyten anlocken, (2) diese aktivieren und (3) koordiniert die Elimination des vermeintlichen Antigens bewerkstelligen (12).

Unter hohen IFN-γ-Konzentrationen werden Makrophagen zu Histiozyten aktiviert oder fusionieren zu Riesenzellen, wodurch deren Phagozytose-Kapazität und die Produktion von Stickstoff- und Sauerstoffradikalen verstärkt wird. Diese aktivierten Makrophagen schütten ihrerseits TNF-α aus, das weitere Immunzellen aktiviert (13). Dieser Circulus vitiosus führt zur Chronifizierung, solange das auslösende Antigen im Gewebe persistiert (14).

Im äussersten Ring befindliche Fibroblasten tragen bei chronischer Aktivierung zur Kollagenablagerung und damit zur strukturellen Fibrosierung bei.

Granulome

Der Begriff einer «granulomatösen Entzündung» wird histopathologisch für ein Spektrum von einer losen Zusammensetzung von Histiozyten mit entzündlichem Infiltrat bis zum Vorhandensein von voll ausgeformten Granulomen verwendet. Letztere werden weiter eingeteilt in nekrotisierende resp. verkäsende und nicht nekrotisierende bzw. nicht verkäsende Granulome. Verkäsende oder eitrige Formen deuten primär auf infektiöse Genesen – wie beispielsweise mit Mykobakterien oder Pilzen – hin, während nicht verkäsende Granulome eher für immunologische Prozesse sprechen können (12). Einschränkend muss erwähnt werden, dass gewisse Erreger, wie bspw. nicht tuberkulöse Mykobakterien (inkl. Mycobacterium leprae, Bacillus Calmette-Guérin), nicht nekrotisierende und andere autoimmune Prozesse, wie bspw. ANCA-assoziierte Kleingefässvaskulitiden oder die Riesenzellarteriitis, nekrotisierende Granulome verursachen können. Wiederum gibt es zusätzlich zur Sarkoidose weitere Differenzialdiagnosen für nicht nekrotisierende Granulome, wie z.B. die Crohn-Colitis (12). Somit sind Granulome zwar nicht beweisend, aber – nach Ausschluss anderer möglicher Ursachen – dennoch pathognomonisch für die Sarkoidose. Weitere granulomatöse Reaktionen treten ebenfalls perifokal bei Neoplasien, bei inhalativen Noxen und anorganischen Stäuben (Quarzstaub, Beryllium, Talk, Zirkonium) auf.

Insgesamt führen Granulome bei der Sarkoidose – durch die destruktiven Aktivitäten der Makrophagen, Histiozyten und Riesenzellen sowie die begleitende lymphozytäre Reaktion – pathophysiologisch zur Organschädigung: Eine chronische Sarkoidose kann daher bis zum Endstadium zur Organfibrose übergehen.

Diagnostisches Vorgehen

Im Online-Appendix, Abb. 1, zeigen wir unsere Empfehlung zur Abklärung einer Sarkoidose, welche beinhaltet, eine mögliche systemische Beteiligung immer proaktiv zu suchen.

Diese Abklärungen können und sollten unserer Ansicht nach vor Zuweisung an ein universitäres Zen­trum erfolgen. Beim klinischen Verdacht auf eine Sarkoidose sollten im Minimum eine Bildgebung und Funktionsdia­gnostik des betroffenen Organsystems sowie ein Screening-Labor auf weitere Organbeteiligungen und Hinweise auf eine granulomatöse Entzündung erfolgen. Dieses enthält ein Differenzialblutbild, Leber- und Nierenfunktionsparameter, Serum-Kalzium, 25-Hydroxy- und 1.25-Dihy­droxy-Vitamin D, Gesamt-IgG, C-reaktives Protein (CRP) und die empfohlenen Biomarker für eine granulomatöse Entzündung (Tab. 1).

Ein histologischer Nachweis von nicht nekrotisierenden Granulomen sollte bei allen Sarkoidose-Patienten mit therapiebedürftiger Organbeteiligung angestrebt werden. Bei Nachweis oder Verdacht auf eine systemische Beteiligung oder erfolgloser Erst- oder Zweitlinientherapie sollte eine Zuweisung an ein Sarko­idose-Zentrum resp. interdisziplinäre Besprechung erwogen werden (Online-Appendix, Abb. 2).

Nach der fachimmunologischen Erstabklärung analysieren wir neben der Klinik die immunserologischen Parameter, die molekulare Bildgebung und die bioptischen Befunde, um ein Gesamtbild der Krankheit – d. h. Diagnosesicherung mit Krankheitsausdehnung und -ausprägung – zu erstellen. Besonders wertvoll sind die Biomarker bei Befall schwer zugänglicher oder hochriskanter Organe für Biopsien. Zum Beispiel unterstützen sIL2R- und Neopterin-Bestimmungen im Liquor die Diagnostik bei einer mutmasslichen Neuro-Sarkoidose.

Therapeutisches Management

Allgemein anerkannte und etablierte Therapieschemata existieren nicht. Ein Grund hierfür ist die inhärente Heterogenität der Erkrankung mit unterschiedlichen Phänotypen (3). Daher basieren die meisten Empfehlungen auf einem Delphi-Expertenkonsens, welchen wir unten kurz vorstellen (15).

Konsensusempfehlungen der Delphi-­Expertengruppe 2020

Bei Patienten mit akut symptomatischer Krankheitsvorstellung oder in Erwartung an einer Chronifizierung wird als Erstlinientherapie Prednison (PDN) mit 20–40 mg täglich für eine Zeitdauer von 3–6 Monaten empfohlen. Im Fall eines Ansprechens sollte es auf die niedrigste wirksame Dosis (bspw. < 10 mg/Tag) reduziert werden, bis die Krankheit remittiert, um es dann langsam auszuschleichen. Bei Nichtansprechen, Nebenwirkungen oder Krankheitsprogress zu jeder Zeit wird eine Zweitlinientherapie mit Methotrexat (MTX) additiv zum PDN empfohlen. Bei fehlendem Krankheitsprogress oder Nebenwirkungen unter der doppelten Therapie sollte versucht werden, das PDN zu reduzieren; ansonsten sollte zur Drittlinientherapie mit der Hinzunahme von Infliximab (INF) übergegangen werden. Sollte dann eine Stabilität erreicht worden sein, dann wird erneut eine Steroidreduktion bis bestenfalls Auslassversuch in die Wege geleitet, wobei das Biologikum für 2–3 Jahre fortgeführt werden sollte (15). Alternativen zu MTX (bspw. Azathioprin, Mycophenolat, Leflunomid) oder zu INF (bspw. Adalimumab, Rituximab) wurden besprochen, jedoch konnte hierzu keine Einigkeit erreicht werden.

Unsere Vorgehensweise

Das gemeinsame Statement der Expertenkommission aus 2020 kann als Empfehlung für eine zukünftige Erstellung von Richtlinien dienen. Wir möchten an dieser Stelle die Limitationen des Delphi-Expertenkonsensus anhand aktueller Studiendaten sowie das therapeutische Vorgehen insbesondere bei komplexen Sarkoidose-Patienten mit Multiorganbeteiligung darlegen.

Erstlinie

Obwohl keine Dosisfindungsstudien existieren, zeigen Therapieschemata mit tieferen Startdosierungen und schnellerem Ausschleichen (PDN ≤ 10 mg/Tag nach 3.5 Monaten) ähnlich gute Wirkung ohne vermehrte Häufigkeit von Exazerbationen oder Wechsel auf Zweitlinientherapie, jedoch ist eine lungenfunktionell-gesteuerte PDN-Dosisstrategie gleichzeitig mit klar erhöhter Rate von Steroidnebenwirkungen vergesellschaftet (16). Kürzlich konnte zudem in einer randomisierten Studie keine Überlegenheit einer höher dosierten PDN-Dosis bei pulmonaler Sarkoidose gezeigt werden (17). Glukokortikoide haben zweifellos ein Wirkprofil mit schnellem und breitem Wirkeintritt, auch wenn bisher keine kontrollierten und randomisierten Studien bezüglich langfristiger Vorteile existieren. Belege für deren Einsatz in niedriger Erhaltungsdosierung über 6–12 Monate fehlen ebenfalls (3). Eine aktuelle randomisierte kontrollierte Studie aus dem New England Journal of Medicine hat bei neu diagnostizierter pulmonaler Sarkoidose gezeigt, dass Methotrexat als Erstlinientherapie gegenüber Prednison nicht unterlegen ist (18).

Überwachung und Sicherheit

Standardtherapeutika der ersten Linie, das heisst systemische Kortikosteroide, weisen die hinlänglich bekannten Nebenwirkungen auf. Die Spannweite der dysmetabolischen und psychischen Nebenwirkungen ist hinlänglich bekannt. In der Langzeitanwendung, das heisst länger als sechs Monate, sollten die Patienten regelmässig bzgl. Diabetes mellitus und Osteoporose abgeklärt und entsprechend behandelt werden. Antimetabolite (s. u.) sollten – sofern eine länger andauernde Therapie absehbar ist – so früh wie möglich eingesetzt werden. Kontraindikationen hierfür wären beispielsweise Nierenfunktionsstörungen oder Hepatopathien. Lymphozytopenie, Transaminasenerhöhung und Zunahme der Müdigkeit/Fatigue können hierunter auftreten, seltener sind Leukopenie, Stomatitis oder eine medikamentös induzierte Pneumonitis.

Eskalation

Aufgrund dieser neueren Daten ziehen wir MTX als Erstlinientherapie gegenüber PDN vor. Andere Antimetaboliten – wie bspw. Azathioprin, Mycophenolat, Leflunomid oder mTOR-Inhibitoren – werden erfahrungsgemäss seltener eingesetzt, womit wir im Einklang mit der Expertengruppe diese Medikamente in Einzelfällen einsetzen. Bei fehlendem Ansprechen auf die Erstlinie, Krankheitsprogress oder Unverträglichkeiten als zweite Wahl, und bei Multiorganbeteiligung oder Beteiligung von funktionskritischen Organen wie Augen, Nervensystem oder Herz setzen wir rasch Medikamente der neuesten Generationen ein.

Gezielte Therapien

Dank des besseren Verständnisses der zugrunde liegenden Immunpathologie bei chronisch resistenten Sarkoidose-Formen rückten in den letzten 20 Jahren mehrere interessante Therapeutikakandidaten in den Vordergrund.

TNF-alpha-Hemmung

TNF-α-Hemmer sind die prominentesten Biologikavertreter für den Einsatz bei Sarkoidose. Sie zeichnen sich sowohl durch ein überschaubares Nebenwirkungsprofil als auch durch eine sehr hohe Ansprechrate aus (19). Innerhalb dieser Klasse bestehen jedoch molekulare und klinisch relevante Unterschiede zwischen INF – dem Mutterpräparat aller TNF-Inhibitoren – und Adalimumab (Tab. 2). Beide haben aber unserer Ansicht nach ihren Stellenwert als erste Eskalationsstufe. Obwohl off-label eingesetzt, ist die Wirksamkeit von TNF-α-Inhibitoren sehr gut belegt, auch bei nicht pulmonalen, z. B. kardialer oder Neuro-Sarkoidose, sowie sonstigen multiorganischen Manifestationen (20, 21).

TNF- alpha-Inhibitoren

Bei Nichtansprechen der Erst- und Zweitlinientherapie, auf jeden Fall aber spätestens bei Verschlechterung der Organfunktion irgendeiner Art, sollte zügig eine Zuweisung an ein universitäres Zentrum mit den Patienten besprochen werden (Online-Appendix, Abb. 1).

Das vornehmliche Ziel sollte das Aufhalten des Entzündungsprozesses und die Vermeidung von irreversibler Organfibrosierung sein.

Wir eskalieren, nach einer Standortbestimmung der immunserologischen, organfunktionellen und metabolisch-bildmorphologischen Parameter, rasch auf eine TNF-α-Blockade in den allermeisten Fällen. Damit verfolgen wir konzeptionell das Ziel, eine Unterbrechung der immunologischen Kooperation zwischen T-Lymphozyten und Monozyten/Makrophagen zu erreichen.

Die Wahl des Präparats hängt von vielen Faktoren ab, wie bspw. der Krankheitsdauer und -ausdehnung, dem Vorliegen von Endorganschäden sowie schlussendlich der Präferenz des Patienten. Prinzipiell ist Adalimumab aufgrund der subkutanen Verabreichung das Mittel der Wahl, ­während Infliximab, das vorwiegend intravenös verabreicht wird, in besonderen Fällen, v. a. bei Notwendigkeit einer Hochdosistherapie, gewichtsadaptiert eingesetzt wird. Typischerweise sind zur Krankheitskontrolle höhere Dosen notwendig als beispielsweise bei der rheumatoiden Ar­thritis (Tab. 2) (22).

TNF-α-Inhibitoren werden für gewöhnlich und erfahrungsgemäss sehr gut toleriert, jedoch stellen wir im Online-Appendix, Abb. 3A, die möglichen Schritte bei Auftreten der häufigeren, unerwarteten Arzneimittelreaktionen dar.

Kontraindikation

Schwangerschaft, Stillzeit oder eine vollständig therapierte Tuberkulose stellen keine absolute Kontraindikation dar, und regelmässige Kontrolllabormessungen sind nicht notwendig.

Lediglich eine bekannte Multiple Sklerose (MS) und in Einzelfällen gegebenenfalls ein systemischer Lupus erythematodes (SLE) stellen für uns eine Kontraindikation für den Therapiebeginn dar. Dies liegt daran, dass ein gewisses Risiko für das Auftreten oder eine Exazerbation einer vorbestehenden MS- oder Lupus-Erkrankung vorliegt.

JAK-Hemmung

Januskinase-Inhibitoren (JAKi) werden zu den sogenannten Small Molecules gezählt. Der intrazelluläre JAK-STAT-Signalweg ist verantwortlich für die Weiterleitung des Entzündungssignals durch IFN-γ. Dieses Zytokin wird von NK-, ILC1-Zellen und vor allem von CD4+-T-Helferzellen produziert. Nach Freisetzung dockt es an seinen extrazellulären IFNGR1-Rezeptor an, der wiederum intrazellulär via JAK1/2 und STAT1 zur Aktivierung im Zellkern führt. Makrophagen sind die primären Empfänger des IFN-γ-Signals und werden zur (1) effektiveren Phagozytose, (2) Bildung von Riesenzellen und (3) bei ununterbrochener Stimulation, d. h. Chronizität, zur Granulom-Bildung aktiviert.

JAK-Inhibitoren

Selten zeigt die TNF-α-Inhibition ein ungenügendes Ansprechen oder muss aufgrund von Nebenwirkungen gestoppt werden. In solchen Fällen ist ein Medikamentenklassenwechsel auf JAKi indiziert. Für Tofacitinib (Xeljanz®) bei Sarkoidose liegen die meisten Daten vor, während für Baricitinib (Olumiant®) und für Upadacitinib (Rinvoq®) zum aktuellen Zeitpunkt nur Einzelfallberichte publiziert sind (Tab. 3) (21). Der Einsatz von JAKi ist aufgrund der bisher limitierten Daten wie sämtliche Therapien der Sarkoidose off-label. Wir verwenden diese vor allem bei hochgradig refraktären Fällen und nicht bei bspw. pulmonal-limitierten Organmanifestationen. In immunologischer Dosierung treten generell selten Nebenwirkungen auf (Online-Appendix, Abb. 3B). Wir empfehlen bei allen Patienten bestenfalls vor Therapiebeginn eine Vakzination mit Shingrix® gem. Kompendium oder bei dringender Indikation zwei Gaben innerhalb von vier Wochen.

Kontraindikation

Als Kontraindikationen für alle JAKi sehen wir zum aktuellen Zeitpunkt eine bekannte Schwangerschaft oder Stillzeit sowie eine aktive Neoplasie an. Zudem sollten sie bei älteren, polymorbiden Patienten mit hoher kardiovaskulärer und thromboembolischer Vorbelastung vermieden werden, da hierfür Studien mit eindeutigen Sicherheits­signalen vorliegen (23).

Verlaufsparameter

Nach histopathologischer Diagnose – sofern je nach Organbeteiligung überhaupt möglich – sollte das Therapieansprechen mittels des subjektiven Verlaufs sowie mit gezielten Organfunktionstestungen (wie z. B. Lungenfunktion, Herzkinetik, Leber-Elastographie) und immunserologischen Parametern erfasst werden.
Sofern bei Diagnosestellung beziehungsweise vor Therapiebeginn pathologisch, kann die Immunserologie wichtige Informationen über die Krankheitsaktivität beisteuern und Entscheide über Therapieanpassungen unterstützen.

Therapieansprechen

Ein erstes Therapieansprechen lässt sich unserer Ansicht nach unabhängig vom Medikament frühestens ab der zwölften Woche nach Einleitung objektivieren. Dies zeigt sich meist durch Reduktion der metabolischen FDG-Aktivität in den betroffenen Organen, Rückgang der immunserologischen Entzündungsaktivität und Besserung der subjektiven Symptome. Die Verbesserung der Organfunktion – beispielsweise der Lungenfunktion – ist häufig erst nach mehreren Monaten Therapie ersichtlich. Bei ungewöhnlich schleppendem Ansprechen – beispielsweise Besserung der objektivierbaren und subjektiven Befunde erst nach sechs Monaten – können eine Kombinationstherapie, z. B. TNF-α-Inhibitoren mit den oben genannten Antimetaboliten, und sehr selten ein Zyklus mit Steroiden notwendig sein.

Aresh Farokhnia 1, Christian Friedrich Clarenbach 2, Lukas Frischknecht 1, Jakob Nilsson 1

1 Klinik für Immunologie, Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz
2 Klinik für Pneumologie, Universitätsspital Zürich, Zürich, Schweiz