Perioperative Therapie beim Lungenkarzinom: Was ändert sich?

Im Rahmen der IASLC-ESP Joint Session – Lung Oncology and Pathology: Working Towards Mutual Understanding (1) gab Prof. Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro, Chefärztin für Onkologie am Kantonsspital Freiburg, einen praxisnahen Überblick über perioperative Therapieansätze beim Lungenkarzinom. Der Schwerpunkt lag darauf, wie Biologie, Resektabilität und pathologisches Ansprechen die onkologische Entscheidungsfindung beeinflussen.

Ausgangspunkt und Ziel der Therapieentscheidung

Die zentrale Frage der Präsentation lautete nicht nur, welche Immuntherapie perioperativ eingesetzt werden kann, sondern wie die gesamte Behandlungsstrategie individuell geplant wird. Entscheidend ist laut Prof. Dr. med. Alessandra Curioni-Fontecedro, dass Diagnose, Operabilität und Therapieplanung früh zusammengeführt werden.

Die Biologie der Erkrankung muss früh verstanden werden, insbesondere der Nachweis oder Ausschluss therapierelevanter Treibermutationen. Die technische Resektabilität und die funktionelle Belastbarkeit des Patienten bestimmen, ob eine primäre Operation, eine neoadjuvante/perioperative Behandlung oder ein anderes Vorgehen sinnvoll ist.

Grundprinzip: Biologie und Resektabilität als zwei Säulen

Für die onkologische Praxis stehen für die Onkologin zwei Fragen im Zentrum: Welche Tumorbiologie liegt vor, und ist eine kurative Operation realistisch und sicher planbar? Dafür sind Staging, ausreichendes Gewebe, schnelle molekulare Diagnostik sowie eine interdisziplinäre Einschätzung durch Onkologie, Pathologie und Thoraxchirurgie notwendig.
Praktisch bedeutet dies: Die Operation soll durch die Vorbehandlung nicht gefährdet werden. Deshalb werden chirurgische Reassessments früh geplant, Immuntoxizitäten gemeinsam bewertet und Induktionstherapien nicht unnötig verlängert.

Warnzeichen für eine erneute Besprechung im multidisziplinären Team (MDT) sind unter anderem neue pleurale Läsionen, progrediente Lymphknoten, pulmonale Symptome oder eine klinische Verschlechterung. Das Ziel bleibt, die kurative chirurgische Option zu erhalten und gleichzeitig eine biologisch passende Systemtherapie zu wählen.

Onkogen-getriebene Erkrankung

Bei Patienten mit targetierbaren Aberrationen wie EGFR, ALK oder RET unterscheidet sich die Behandlungslogik wesentlich von nicht-onkogen-getriebenen Erkrankungen. Deshalb ist der rasche molekulare Ausschluss solcher Alterationen vor der Festlegung der perioperativen Strategie für Curioni-Fontecedro entscheidend.

Bei targetierbaren EGFR-Aberrationen stehen Operation, stadienbasierte Chemotherapie und anschließend gegebenenfalls Osimertinib im Vordergrund. Bei ALK-Rearrangements kann nach Operation eine adjuvante zielgerichtete Therapie mit Alectinib relevant sein; für RET bleibt die stadienbasierte Versorgung zentral.

Ein wichtiger offener Punkt bleibt die neoadjuvante Evidenz in dieser Gruppe: Verbesserungen beim major pathologic response sind relevant, reichen aber nicht aus, um die Praxis ohne robuste EFS- oder OS-Daten verbindlich zu verändern.

Nicht-onkogen-getriebene Erkrankung und Immuntherapie

Für nicht-onkogen-getriebene Tumoren hat sich die Studienlandschaft deutlich erweitert. Neoadjuvante und perioperative Konzepte unterscheiden sich unter anderem in der Zahl der Zyklen, der Operationsrate, der Dauer der adjuvanten Komponente und den verfügbaren Daten zu EFS und OS.

Besonders hervorgehoben werden von Curioni-Fontecedro Studien wie CheckMate 816 und KEYNOTE-671, die den Stellenwert der neoadjuvanten beziehungsweise perioperativen Immuntherapie geprägt haben. Gleichzeitig bleibt für sie die Frage offen, ob eine perioperative Fortsetzung immer notwendig ist oder ob in bestimmten Situationen eine neoadjuvante Strategie ausreicht.

Die pathologische Komplettremission und der major pathologic response sind prognostisch wichtig, sollen aber nicht allein die postoperative Therapieentscheidung bestimmen. In der klinischen Routine wird die präoperativ gewählte Strategie in der Regel fortgeführt, sofern Allgemeinzustand, Resektion und Toxizität dies zulassen.

Studienbedarf und offene Fragen

Mehrere offene Fragen bestimmen die nächste Studiengeneration: Der tatsächliche Beitrag der adjuvanten Komponente, response-adaptierte postoperative Strategien, MRD-gesteuerte Therapieentscheidungen und perioperative Konzepte für driver-positive Erkrankungen. Response-adaptierte Studien mit postoperativer Randomisierung sind notwendig, um Eskalation und Deeskalation belastbar zu prüfen. MRD-basierte Ansätze könnten künftig helfen, Patienten mit besonders hohem oder niedrigem Rückfallrisiko gezielter zu behandeln.

Fazit

• Die perioperative Therapieentscheidung beruht auf Tumorbiologie, Resektabilität und Patientenzustand.
• Molekulare Diagnostik ist vor der Therapieplanung essenziell, insbesondere zum Ausschluss targetierbarer Treiber.
• Pathologische Response ist prognostisch relevant, aber in der Routine nicht allein preskriptiv.
• Künftige Studien müssen klären, wann adjuvante Fortführung, Eskalation, Deeskalation oder MRD-gesteuerte Strategien sinnvoll sind.

Diskussion und Fragen aus dem Publikum

In der Diskussion wurden mehrere praktische Punkte vertieft: der Umgang mit Patienten ohne major pathologic response, therapeutische Optionen bei Progress unter neoadjuvanter Chemoimmuntherapie, die Rolle neuer Kombinationen zur Verbesserung des neoadjuvanten Ansprechens, die Notwendigkeit konsistenter pathologischer Response-Bewertung sowie der mögliche Forschungswert einer erneuten PD-L1-Testung. Zudem wurde die Bedeutung positiver Lymphknoten im Resektat und die Anwendung der neuen TNM-Klassifikation angesprochen. Curioni-Fontecedro betonte jeweils die Notwendigkeit der gemeinsamen Bewertung durch Pathologie, Thoraxchirurgie und Onkologie im MDT.

Quelle
1. ES15IASLC-ESP Joint Session – Lung Oncology and Pathology: Working Towards Mutual Understanding: ES15.04 Perioperative Therapy in Lung Cancer: What’s Changing Now? Alessandra Curioni-Fontecedro. Sunday, September 13, 2026; WCLC 2026.

Neue Strategien für die individualisierte Therapie des ­Lungenkarzinoms

An der IASLC 2026 World Conference on Lung Cancer (WCLC) wurden zahlreiche neue Ansätze zur Behandlung des Lungenkarzinoms vorgestellt. Immunonkologische, antikörperbasierte und lokaltherapeutische Strategien differenzieren das Behandlungsspektrum zunehmend aus. Der künftige Fortschritt dürfte dabei weniger durch einzelne Standardlösungen geprägt sein als durch die richtige Zuordnung von Therapie, Zeitpunkt, Biomarkerprofil, Krankheitsausdehnung und individueller Belastbarkeit.

Perioperative Atezolizumab-basierte Therapie beim resektablen NSCLC

Die finale Analyse der Phase-III-Studie IMpower030 untersuchte perioperatives Atezolizumab plus platinbasierte Chemotherapie bei resektablem NSCLC im Stadium IIB bis IIIB ohne EGFR- oder ALK-Alterationen (1). In der zentralen Analysepopulation betrug das mediane ereignisfreie Überleben 62,8 Monate unter Atezolizumab plus Chemotherapie gegenüber 34,9 Monaten unter Placebo plus Chemotherapie. Die Hazard Ratio lag bei 0,77; der p-Wert von 0,07 erreichte jedoch nicht die vorab definierte Grenze für statistische Signifikanz. Damit zeigte sich ein deutlicher numerischer EFS-Vorteil, der primäre Endpunkt wurde formal aber nicht erfüllt.

Die pathologischen Ansprechraten fielen zugunsten des Atezolizumab-Arms aus. Die pathologische Komplettremission lag bei etwa 29,6 % gegenüber 8,5 %, die Rate major pathological response bei etwa 53,6 % gegenüber 24,4 %. In der ITT-Wildtyp-Population wurden vergleichbare Werte berichtet. Auch krankheitsfreies Überleben und Gesamtüberleben zeigten numerische Trends zugunsten von Atezolizumab, wurden jedoch nicht formal getestet. Operationsabsagen waren niedrig und zwischen den Armen ähnlich; neue Sicherheitssignale wurden nicht beschrieben. Die Studie liefert damit ein konsistentes biologisches und klinisches Aktivitätssignal, bleibt aber wegen des verfehlten formalen EFS-Kriteriums zurückhaltend zu interpretieren.

Tarlatamab beim kleinzelligen Lungenkarzinom

Die randomisierte Phase-II-Studie DeLLphi-309 – unter Schweizer Beteiligung – prüfte, ob längere intravenöse Dosierungsintervalle von Tarlatamab bei vorbehandeltem SCLC eine ähnliche klinische Aktivität wie das etablierte Zwei-Wochen-Schema aufweisen (2). Eingeschlossen wurden Erwachsene mit SCLC, das nach Erstlinien-Platinchemotherapie progredient oder rezidiviert war. Verglichen wurden 10 mg alle zwei Wochen, 20 mg alle drei Wochen und 30 mg alle vier Wochen, jeweils nach einer 1-mg-Step-up-Dosis. Primärer Endpunkt war die bestätigte objektive Ansprechrate nach verblindeter unabhängiger zentraler Begutachtung; formale statistische Hypothesen waren nicht präspezifiziert.

Bei 252 randomisierten Patientinnen und Patienten lagen die bestätigten Ansprechraten bei rund 40 %, 31 % und 27 % für die drei Dosierungsschemata. Die medianen progressionsfreien Überlebenszeiten betrugen 4,2, 4,1 und 2,7 Monate. Die Sechs-Monats-Gesamtüberlebensraten lagen bei 72 %, 85 % und 69 %; das mediane Gesamtüberleben war nach etwa neun Monaten medianer Nachbeobachtung in den verlängerten Intervallarmen noch nicht abschätzbar. Die steady-state-Talspiegel überlappten zwischen den Dosierungsschemata, was die pharmakokinetische Plausibilität längerer Intervalle unterstützt. Zugleich waren CRS und ICANS in den verlängerten Intervallarmen numerisch häufiger; CRS blieb überwiegend Grad 1 oder 2. Die Ergebnisse sprechen deshalb für weitere Prüfung flexibler Dosierung, nicht für eine bereits bewiesene Gleichwertigkeit.

DeLLphi-308 war die erste klinische Untersuchung einer subkutanen Tarlatamab-Applikation bei vorbehandeltem extensivem SCLC (3). In der offenen Phase-Ib-Studie wurden zunächst 10 mg und 15 mg alle zwei Wochen geprüft; die 15-mg-Dosis erreichte eine Exposition, die mit der etablierten intravenösen 10-mg-Q2W-Gabe vergleichbar war, und wurde für die weitere Untersuchung ausgewählt. Bei 40 Patientinnen und Patienten unter 15 mg traten behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse bei 85 % auf, Grad-3-oder-höhere Ereignisse bei 10 %. Häufige Ereignisse waren Injektionsstellenreaktionen, Dysgeusie, CRS und Appetitminderung. CRS war überwiegend niedriggradig; Grad-3-oder-höhere CRS-Ereignisse sowie Grad-5-therapiebedingte Ereignisse wurden nicht berichtet. Die vorläufige objektive Ansprechrate lag bei 30 %.

Pumitamig plus Elfetabart Drozuntecan

BNT324-01 untersucht die Kombination aus Pumitamig, einem PD-L1×VEGF-A-bispezifischen Antikörper, und Elfetabart Drozuntecan, einem B7H3-gerichteten ADC, bei fortgeschrittenem oder metastasiertem SCLC und NSCLC (4). Es handelt sich um eine laufende Phase-Ib/II-Studie mit Dosiseskalation, Backfill und geplanter Dosiserweiterung; primäre Endpunkte sind objektive Ansprechrate und Sicherheit. Bis zum Datenschnitt hatten 193 Patientinnen und Patienten mit SCLC oder NSCLC die Kombination erhalten. Während der Dosiseskalation wurden keine dosislimitierenden Toxizitäten beobachtet. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse traten bei 75,6 % auf, Grad-3-oder-höhere Ereignisse bei 23,3 %. Die häufigsten Ereignisse waren gastrointestinal oder hämatologisch und überwiegend Grad 1 oder 2.

Bei 71 wirksamkeitsauswertbaren SCLC-Patientinnen und -Patienten wurde eine objektive Ansprechrate von 70,4 % berichtet. Die besten Ansprechen umfassten eine komplette Remission, 49 partielle Remissionen und 16 stabile Erkrankungen; die Krankheitskontrollrate lag bei 93,0 %. Nach Therapielinie betrugen die Ansprechraten 92,3 % in der Erstlinie, 77,3 % in der Zweitlinie und 52,4 % in der Drittlinie oder später. Auch nach vorheriger DLL3-gerichteter Therapie wurden Ansprechen beobachtet. ctDNA-Analysen zeigten bei 96 % der auswertbaren Patientinnen und Patienten eine Reduktion zum Zyklus 3 Tag 1, 39 % erreichten eine ctDNA-Clearance. Aufgrund der kurzen Nachbeobachtung bleiben Dauer des Ansprechens, PFS und OS abzuwarten.

Gotistobart nach PD-(L)1-Progression

Gotistobart wurde in Stage 1 der randomisierten Phase-III-Studie PRESERVE-003 bei metastasiertem Plattenepithel-NSCLC nach Progression unter vorheriger Immuntherapie und Chemotherapie mit Docetaxel verglichen (5). In der aktualisierten Analyse lag das mediane Gesamtüberleben bei 18,5 Monaten unter Gotistobart gegenüber 10,0 Monaten unter Docetaxel. Die Hazard Ratio wurde mit 0,56 bis 0,572 berichtet; dies entspricht einer relativen Reduktion des Sterberisikos um rund 43 %. Die Analyse umfasste 87 randomisierte Patientinnen und Patienten, 45 im Gotistobart-Arm und 42 im Docetaxel-Arm, bei einer medianen Nachbeobachtung von 25,4 Monaten.

Das berichtete Sicherheitsprofil war insgesamt handhabbar und zeigte keine neuen Sicherheitssignale. Grad-3-oder-höhere therapiebedingte unerwünschte Ereignisse traten in ähnlicher Grössenordnung unter Gotistobart und Docetaxel auf. Die Substanz wird als CTLA-4-gerichtete Immuntherapie beschrieben, die regulatorische T-Zellen im Tumormikromilieu selektiv depletieren soll. Die Ergebnisse des nicht-pivotalen ersten Studienteils sind vielversprechend, bedürfen jedoch der Bestätigung im laufenden zweiten Studienteil.

Ivonescimab gegenüber Pembrolizumab

HARMONi-2 ist eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie aus China, die Ivonescimab 20 mg/kg alle drei Wochen mit Pembrolizumab 200 mg alle drei Wochen als Erstlinientherapie bei lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem PD-L1-positivem NSCLC ohne EGFR- oder ALK-Alterationen verglich (6). Insgesamt wurden 398 Patientinnen und Patienten randomisiert. Der primäre Endpunkt PFS war bereits zuvor zugunsten von Ivonescimab berichtet worden: 11,1 Monate gegenüber 5,8 Monaten, Hazard Ratio 0,51 und p<0,0001.

Die Analyse berichtete den wichtigen sekundären Endpunkt Gesamtüberleben. Zum Datenschnitt vom 20. August 2026 waren 234 OS-Ereignisse aufgetreten, bei einer medianen Nachbeobachtung von 36 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 30,8 Monaten unter Ivonescimab gegenüber 22,6 Monaten unter Pembrolizumab, mit einer Hazard Ratio von 0,73 und p=0,009. Der Vorteil war in präspezifizierten Subgruppen weitgehend konsistent, mit HR 0,65 bei Plattenepithelhistologie, 0,79 bei Nicht-Plattenepithelhistologie, 0,85 bei PD-L1 TPS 1–49 % und 0,58 bei PD-L1 TPS ≥50 %. Behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse jeglichen Grades traten bei 93,4 % versus 84,9 % auf, schwerwiegende behandlungsbedingte Ereignisse bei 29,9 % versus 21,6 %. Therapieabbrüche wegen behandlungsbedingter Ereignisse waren ähnlich häufig.

BRAF-Klasse-II- und -III-Alterationen

Die Analyse zu BRAF-Klasse-II- und -III-Alterationen untersuchte klinische Merkmale, genomische Begleitveränderungen und Ergebnisse unter Erstlinien-Immuncheckpoint-Inhibition bei metastasiertem NSCLC (7). In einer Dana-Farber-/Memorial-Sloan-Kettering-Kohorte von 15 212 Patientinnen und Patienten hatten 247 eine Klasse-II- und 225 eine Klasse-III-BRAF-Alteration. Klasse-III-Alterationen waren häufiger mit Tabakkonsum assoziiert (89,6 % vs. 81,6 %) und häufiger mit einer Tumormutationslast von mindestens 10 Mutationen pro Megabase verbunden (52,3 % vs. 39,5 %). Zudem traten STK11-, KEAP1- und SMARCA4-Ko-Mutationen bei Klasse-III-Alterationen häufiger auf als bei Klasse-II-Alterationen.

In der Immuntherapie-Kohorte erhielten 256 Patientinnen und Patienten mit alleiniger Klasse-II- oder Klasse-III-BRAF-Alteration eine Erstlinien-ICI-Therapie mit oder ohne Chemotherapie. Die objektiven Ansprechraten waren ähnlich, etwa 52 % bei Klasse II und 47 % bei Klasse III. Das mediane PFS betrug 10,0 Monate bei Klasse II gegenüber 5,8 Monaten bei Klasse III; das Gesamtüberleben war bei Klasse III kürzer berichtet. Ko-Mutationen in STK11, KEAP1 und SMARCA4 waren mit ungünstigeren Outcomes verbunden. Die Daten sprechen dafür, BRAF-Klasse und Ko-Mutationsmuster gemeinsam zu betrachten.

Lokale Konsolidierung und kraniale SRT

Die Phase-III-Studie LONESTAR untersuchte lokale Konsolidierungstherapie nach zwölf Wochen Induktion mit Nivolumab plus Ipilimumab bei immuntherapienaivem metastasiertem NSCLC (8). Patientinnen und Patienten ohne Progression oder dosislimitierende Toxizität wurden randomisiert zu fortgesetztem Nivolumab/Ipilimumab allein oder zu lokaler Konsolidierung mit Bestrahlung mindestens einer Läsion, gegebenenfalls ergänzt durch Operation, gefolgt von Nivolumab/Ipilimumab. Zum Datenschnitt waren 166 Patientinnen und Patienten randomisiert, jeweils 83 pro Arm; 77 hatten oligometastatische Erkrankung. Die Studie wurde wegen Futility vorzeitig geschlossen.

In der Gesamtpopulation betrug das mediane Gesamtüberleben 52,8 Monate mit Nivolumab/Ipilimumab allein gegenüber 43,2 Monaten mit lokaler Konsolidierung plus Nivolumab/Ipilimumab, Hazard Ratio 1,14 und p=0,54. Das mediane PFS lag bei 24,3 Monaten gegenüber 31,3 Monaten, Hazard Ratio 0,79 und p=0,22. Auch in der oligometastatischen Subgruppe zeigte sich kein Vorteil durch lokale Konsolidierung: Das mediane Gesamtüberleben lag bei 75,8 Monaten ohne LCT gegenüber 42,0 Monaten mit LCT; das mediane PFS bei 44,0 gegenüber 35,7 Monaten. Grad-3-oder-höhere Ereignisse nahmen insgesamt nicht zu, Pneumonitis war im LCT-Arm jedoch numerisch häufiger.

Die retrospektive Analyse zur kranialen stereotaktischen Radiotherapie untersuchte Patientinnen und Patienten mit EGFR-mutiertem NSCLC, limitierten Hirnmetastasen und Erstlinientherapie mit Osimertinib (9). Verglichen wurden Strategien mit früher kranialer SRT, einschliesslich konkurrenter oder konsolidierender SRT, gegenüber Osimertinib allein. In öffentlich verfügbaren Angaben war frühe SRT mit besserer intrakranieller Kontrolle und günstigeren Überlebensendpunkten assoziiert. Unter Osimertinib allein erreichten 23,5 % eine intrakranielle Komplettremission; der grösste Nutzen einer konsolidierenden SRT wurde bei Patientinnen und Patienten ohne intrakranielle Komplettremission beschrieben, während konkurrente SRT keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil zeigte.

Die Toxizität lokaler Therapie bleibt relevant. Für symptomatische Strahlennekrose wurden kumulative Inzidenzen von 9,3 %, 24,0 % und 28,2 % nach einem, zwei und drei Jahren berichtet. Damit unterstützen die Daten eher ein selektives, an das intrakranielle Ansprechen auf Osimertinib angepasstes Vorgehen als eine pauschale frühe Bestrahlung aller Patientinnen und Patienten. Da es sich um eine retrospektive Analyse handelt, bleibt eine prospektive Bestätigung erforderlich.