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Prévention des démences: des stratégies à ne pas oublier

Les progrès effectués en neuroimagerie cérébrale et dans l’ analyse de biomarqueurs au niveau du liquide céphalorachidien ou plus récemment du plasma permettent un diagnostic plus précoce et plus précis des démences du sujet âgé et tout particulièrement de la maladie d’ Alzheimer, à un stade où les troubles cognitifs sont encore relativement légers. Ceci fait l’ objet d’ un article dans ce numéro qui clarifie ces importantes avancées scientifiques et leurs applications cliniques actuelles et potentielles.

Un autre domaine qui a aussi beaucoup progressé est celui de la prévention. La démence, qui est le stade avancé des pathologies neurocognitives, est très rare avant 65 ans, puis sa prévalence augmente de façon exponentielle jusqu’ à affecter environ la moitié des personnes de 90 ans et plus. Toutefois, sa prévention doit pouvoir démarrer très tôt pour se poursuivre tout au long de la vie.

La «Lancet Commission on Dementia» évalue régulièrement la littérature scientifique sur ce sujet, et procède à de nombreuses méta-analyses. Dans son dernier rapport de 2024, elle a identifié 14 facteurs modifiables qui pourraient prévenir ou retarder la survenue de près de la moitié des cas de démence et a calculé la réduction qui serait potentiellement obtenue par l’ élimination de chacun de ces facteurs de risque (chiffre indiqué entre parenthèses): un faible niveau d’ éducation (5 %), une perte auditive (7 %), un LDL cholestérol élevé (7 %), une dépression (3 %), un traumatisme crânien (3 %), la sédentarité (2 %), le diabète (2 %), le tabac (2 %), l’ hypertension (2 %), l’ obésité (1 %), une consommation excessive d’ alcool (1 %), l’ isolement social (5 %), la pollution atmosphérique (3 %) et les troubles de la vue (2 %). Les trois facteurs cités en dernier semblent jouer un rôle surtout aux âges avancés alors que tous les autres sont importants déjà chez l’ adulte d’ âge moyen sauf le niveau d’ éducation atteint qui est essentiellement lié à l’ enseignement reçu dans la jeunesse. Au total, la Lancet Commission on Dementia estime donc que 45 % du risque de développer une démence est potentiellement modifiable (1).

On retrouve dans le cerveau des personnes âgées plusieurs lésions fortement corrélées à la présence de troubles cognitifs: les lésions neurofibrillaires (rencontrées dans la maladie d’ Alzheimer), les corps de Lewy (présents dans la maladie du même nom) et les microinfarctus. La prévention de la démence se doit donc d’ être relativement large pour réduire les risques de développer aussi bien une maladie d’ Alzheimer qu’ une autre maladie neurodégénérative ou une pathologie microvasculaire. L’ étude FINGER a utilisé ce type d’ approche en comparant un groupe recevant des interventions multiples (nutritionnelles, cognitives, comprenant aussi de l’ exercice physique et un suivi rapproché du risque vasculaire) à un groupe contrôle recevant des conseils de santé habituels. Avec une durée de seulement 2 ans, elle a pu mettre en évidence un effet positif sur l’ état cognitif des personnes dans le groupe intervention (2). Le suivi à long terme de cette population a aussi montré que les nouvelles habitudes de vie prises par ces personnes étaient encore différentes de celles du groupe contrôle 7 ans plus tard (et même après 11 ans chez ceux qui étaient âgés de plus de 70 ans au début de l’ étude), avec un effet positif persistant sur l’ état cognitif, selon une récente présentation au congrès ADPDTM (International Conference on Alzheimer’ s and Parkinson’ s Diseases and Related Disorders) qui s’ est tenu à Vienne en avril 2025 (3). Il y a actuellement plus d’ une quarantaine d’ études en cours évaluant l’ efficacité de ce type d’ approche multi-domaine qui devraient permettre de mieux préciser les modalités d’ intervention les plus efficaces. En attendant, l’ application aussi bien au niveau individuel que sociétal de stratégies dont le potentiel a déjà été démontré reste une des approches les plus prometteuses pour protéger l’ état cognitif des populations vieillissantes.

Pr Gabriel Gold

Genève

1. Livingston G., Huntley J., Liu KY, et al. Dementia prevention, interventions, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission. Lancet 2024;404:572-628.
2. Ngandu T., Lehtisalo J., Solomon A. et al. A 2 year multidomain intervention of diet, exercise, cognitive training, and vascular risk monitoring versus control to prevent cognitive decline in at-risk elderly people (FINGER): a randomised controlled trial. Lancet 2015;385:2255-2263.
3. Kivipelto M. Pivotal Points in Prevention Trials and The New Era of Precision Medicine for Alzheimer’ s Disease and Related Disorders. Presented at the International Conference on Alzheimer’ s and Parkinson’ s Diseases and Related Disorders, Vienna, 2025.

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Semaglutide dans le DT2 et l’  IRC: étude FLOW et deux sous-analyses

Le diabète sucré de type 2 (DT2) et l’ insuffisance rénale chronique (IRC) sont en forte augmentation dans le monde. Le diabète et l’ hypertension sont les principales causes de l’ IRC. Le risque de mortalité est 4 fois plus élevé chez les patients atteints de DT2 et d’ IRC au bout de 10 ans que sans ces deux maladies, et leur espérance de vie est nettement réduite, surtout en raison des séquelles cardiovasculaires. Le risque de progression rapide de l’ IRC est accru. L’ obésité peut aggraver considérablement ces maladies ainsi que les maladies cardiovasculaires secondaires (hypertension, insuffisance cardiaque, coronaropathie et fibrillation auriculaire). Ces maladies s’ influencent mutuellement. À partir d’ un rapport urine-albumine-créatinine (UACR) de 5 mg/g, le risque de mortalité par maladie cardiovasculaire (MCV) augmente continuellement, et plus le transporteur de glucose à la membrane (eGFR) est mauvais, plus les complications par MCV sont élevées.
Les agonistes des récepteurs du GLP-1 (GLP-1 RA) permettent de réduire le poids, d’ améliorer la glycémie et de diminuer les événements cardiovasculaires dans le DT2. Ils ont également des effets cardioprotecteurs et néphroprotecteurs, à l’ instar des SGLT2-I. Au niveau rénal, ils ont un effet anti-inflammatoire et antioxydant, renforcent la natriurèse et inhibent la fibrose. Ils ont également une action pluripotente sur différents organes.

Dans l’ étude FLOW (1) publiée en 2024, le sémaglutide a réduit le risque de critères d’ évaluation rénaux cliniquement significatifs, ainsi que le risque de décès cardiovasculaire et de mortalité totale dans la population à haut risque de diabète de type 2 et d’ insuffisance rénale chronique (IRC) avec un taux de filtration glomérulaire (eGFR) compris entre 50 et 75 ml/min/1.73 m² et un UACR > 300 – < 5000 mg/g ou un eGFR ≥ 25 – < 50 ml et un UACR > 100 – < 5000 mg/g, HbA1c ≤ 10 %, antécédents d’ infarctus du myocarde ou d’ apoplexie 22.9 %, IC 19,2 %.

Cette étude est pertinente dans la mesure où 79.6 % présentaient une eGFR inférieure à 60 ml/min/1.73 m² et 11.3 % une eGFR inférieure à 30 ml/min/1.73 m² (96.9 % étaient au stade A2 ou plus, dont 68.5 % au stade A3). En moyenne, les patients étaient âgés de 66.6 ans, le eGFR était de 47 et l’ UACR de 567.6 mg/g de créatinine. 15.6 % avaient un SGLT2-I. L’ étude a été interrompue prématurément en raison d’ effets positifs.
Avec une dose sc. de sémaglutide à 1 mg par semaine (dose pour le diabète) pendant 3.4 ans en moyenne contre placebo et un traitement standard (RAS-I., statine puissante, diurétiques, insuline) dans un rapport 1 : 1, le critère d’ évaluation combiné primaire, à savoir la baisse de 50 % ou plus du eGFR estimé, eGFR < 15 ml/min/1.73 m², début d’ un traitement de substitution rénale, décès rénal et cardiovasculaire, a pu être réduit de 24 % (HR 0.76; p = 0.0003). Cela correspond à un NNT de 20 en 3 ans, très bon pour la prévention d’ un événement primaire. Les critères secondaires de décès par maladie cardiovasculaire, MACE (décès par maladie cardiovasculaire, accident vasculaire cérébral ou artériel, et insuffisance cardiaque) et mortalité totale ont également été réduits, et la diminution annuelle de l’ eGFR (slope) a été moins importante sous sémaglutide que sous placebo. Des avantages ont également été observés en ce qui concerne l’ albuminurie, la perte de poids (–4 kg), l’ amélioration du métabolisme et le contrôle de la BPCO.

Dans une analyse prédéfinie de l’ étude FLOW, il a été démontré que le risque de résultat combiné d’ événements IH ou de décès cardiovasculaire et d’ événements IH seul a été réduit de manière significative de 27 %. Le risque de décès cardiovasculaire seul a été réduit de 29 %. Les effets bénéfiques du sémaglutide étaient similaires chez les participants avec et sans insuffisance hépatique (IH) au début de l’ étude et dans un certain nombre de sous-groupes cliniquement pertinents (2).

Une autre analyse prédéfinie de l’ étude FLOW a examiné les effets de ce GLP-1 RA sur les événements CV et la mortalité due à la sévérité de l’ IRC (3). Les résultats montrent que le sémaglutide réduit de 18 % le risque de décès cardiovasculaire, d’ infarctus du myocarde non fatal et d’ accident vasculaire cérébral non fatal, et de 20 % la mortalité toutes causes confondues. Ces effets positifs étaient indépendants de la sévérité de l’ IRC, mesurée par le débit de filtration glomérulaire estimé (eGFR : < 60 ou ≥ 60 ml/min/1.73 m², le rapport albumine/créatinine dans l’ urine (valeurs UACR de < 300 ou ≥ 300 mg/g) et la classification du risque KDIGO «heat map»: albuminurie et eGFR. Chez 6.8 % des patients, le risque a été classé «faible/modéré» (HR : 0.67), chez 24.9 % des patients «élevé» (HR: 0.75) et chez 68.3 % des patients «très élevé» (HR: 0,84). Ce risque concerne la mort cardiovasculaire, l’ infarctus du myocarde non fatal et l’ accident vasculaire cérébral non fatal.

Conclusion
Le sémaglutide réduit considérablement le risque de résultats rénaux cliniquement importants et de décès d’ origine cardiovasculaire chez les patients à haut risque atteints de diabète de type 2 et de maladie rénale chronique. Le risque d’ un résultat combiné d’ événements IH ou de décès cardiovasculaire et d’ événements IH seuls a été significativement réduit. De même, ce GLP-1 RA réduit le risque de décès cardiovasculaire, d’ infarctus du myocarde (IM) ou d’ accident vasculaire cérébral (AVC), indépendamment de la gravité de l’ insuffisance rénale chronique (IRC) au début de l’ étude. Le sémaglutide doit être envisagé dans le cadre d’ une stratégie thérapeutique visant à réduire le risque cardiovasculaire chez les personnes atteintes de DT2 et d’ IRC. On observe une plus grande réduction du risque absolu à mesure que la sévérité de l’ IRC augmente. Ceci s’ ajoute au «traitement de fond» moderne avec le RAS-I et les statines.

Dr Urs Dürst

Source:
Perkovic V et al., Effets de la sémaglutide sur la maladie rénale chronique chez les patients atteints de diabète de type 2. Publié le 24 mai 2024 dans: NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa240334

Analyse comparative de l’ hémogramme chez des patients atteints de diabète sucré de type 2 et des contrôles normaux: implications cliniques et associations

Contexte et objectifs
Plusieurs études ont déjà établi un lien entre l’ hémogramme et le diabète sucré. L’ objectif d’ une étude menée en 2023 (1) était de fournir une analyse complète de la relation entre les paramètres de la formule sanguine et le diabète sucré, en se concentrant sur des marqueurs tels que le MPV, le RDW et le NLR. En synthétisant la littérature disponible, les auteurs voulaient mettre en évidence le potentiel de ces biomarqueurs pour la compréhension des mécanismes physiopathologiques à l’ origine du diabète et de ses complications, ainsi que leur rôle dans le suivi de l’ évolution et pronostic de la maladie. L’ objectif final etait de fournir des preuves qui soutiendront l’ intégration de ces marqueurs dans la pratique clinique de routine en tant qu’ outils permettant d’ améliorer la prise en charge et les résultats des patients diabétiques.

Méthodologie
La littérature en langue anglaise a été recherchée et consultée via le moteur de recherche Google Scholar et la base de données PubMed (1980–2024). Les mots-clés utilisés étaient «diabète sucré», «nombre de cellules sanguines», «volume plaquettaire moyen», «leucocytes» et «inflammation».

Résultats
La DT2 augmente l’ inflammation vasculaire et le stress oxydatif, tandis que l’ inflammation vasculaire affecte l’ érythropoïèse et la déformation des globules rouges, augmentant ainsi la largeur de distribution des globules rouges (RDW). Le volume plaquettaire moyen (VPM) est un autre biomarqueur pronostique utile pour les patients atteints de diabète de type 2 (DT2). En outre, des niveaux élevés de rapport lymphocytaire neutrophile (NLR) sont associés à un mauvais contrôle glycémique chez les patients DT2, ce qui en fait un outil de dépistage potentiel dans le suivi des patients diabétiques.

Conclusion
Le RDW peut être utilisé comme un biomarqueur indépendant précieux pour évaluer le pronostic des patients atteints de DT2. Le VPM peut également être utilisé comme un marqueur non invasif, largement répandu et peu coûteux, qui pourrait être employé comme facteur clé et biomarqueur pronostique/diagnostique pour les patients atteints de DT2. Le nombre total de globules blancs, le rapport lymphocytaire neutrophile (NLR), le rapport volume plaquettaire moyen/lymphocytes (MPVLR) et le rapport monocytes/lipoprotéines de haute densité (MHR) sont des biomarqueurs précieux pour prédire le risque de développer une DT2.

Pr Walter F. Riesen

Source:
Essawi K et al.: Analyse comparative des cellules sanguines, des cellules de sang blanc, du nombre de plaquettes et des indices chez les patients atteints de diabète sucré de type 2 et les contrôles normaux: association et implications cliniques. Diabetes Metab Syndr Obes 2023;16:3123-3132.

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Ein ungünstiger Nutri-Score der Ernährung erhöht das ­Herz-Kreislauf-Risiko

Lebensmittel mit einem hohen (ungünstigen) Nutri-Score wirken sich über längere Zeit negativ auf die Gesundheit aus. Der Nutri-Score liefert daher für Verbraucher eine durch das Ampelschema einfache Orientierung über die gesundheitlichen Auswirkungen seiner Lebensmittel. Die Limitationen solcher Selbsterhebungen sind zu beachten, so zeigen sich in den Daten durchaus auch Unplausibilitäten, wie ein höherer BMI in der Gruppe mit der besten Ernährung vs. der Gruppe mit der schlechtesten Ernährung gemäss Nutri-Score. Zudem wurde die Qualität der Ernährung nur zu Studieneinschluss erhoben.

Frage
Hat die Ernährung gemäss dem ­Nutri-Score Einfluss auf das Herz-Kreislauf-Risiko?

Studienort
An der EPIC-Studie (European Prospective Investigation into Cancer and ­Nutrition) hatten sich 23 Zentren in zehn europäischen Ländern beteiligt.

Hintergrund
Der Nutri-Score, von Wissenschaftlern der Pariser Sorbonne entwickelt, soll mittels Ampelfarben und einer 5-stufigen Skala von A bis E Verbrauchern ­signalisieren, ob ein Nahrungsmittel aufgrund seines hohen Gehalts an Zucker, gesättigten Fettsäuren und Salz sowie einer hohen Energie ungünstige Auswirkungen auf die Gesundheit hat. In der Schweiz haben zuletzt Hersteller angekündigt, den Nutri-Score nicht mehr aufdrucken zu wollen, weil er die Verbraucher verwirren könnte. Frühere Studien hatten bereits ungünstige Folgen für Herz-Kreislauf-Erkrankungen durch den Konsum zahlreicher Lebens­mittel mit schlechtem Nutri-Score gezeigt.

Ein- und Ausschlusskriterien
Erwachsene im Alter von 25–70 Jahren zu Studienbeginn. Ausgeschlossen wurden Personen mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt oder Schlaganfall oder mit einem derartigen Ereignis in den ersten zwei Jahren des Follow-ups.

Methode
Zwischen 1992 und 2010 wurden in EPIC Ernährungsdaten von mehr als einer halben Million Menschen erhoben und diese mit späteren Krebserkrankungen, aber auch Herz-Kreislauf-Ereignissen in Beziehung gesetzt. Zehn ­europäische Länder nahmen teil, für die vorliegende Studie wurden die Daten von sieben Ländern ausgewertet.
Analysiert wurden die Angaben von 345 533 Teilnehmern in EPIC mit dem Nutri-Score, der auf einer 2023 upgedateten Version des zugrundeliegenden «nutrient profiling system (NPS)» basiert.

Outcome
Herz-Kreislauferkrankungen, koronare Herzerkrankung, Myokardinfarkt, zerebro­vaskuläre Erkrankung und Schlaganfall.

Ergebnisse
In 12.3 Jahren Nachbeobachtungszeit kam es zu insgesamt 16 214 kardiovaskulären Erst-Ereignissen, darunter 11 009 koronare Ereignisse, wovon wiederum 6565 Myokardinfarkte waren. Zudem wurden 6669 zerebrovaskuläre Ereignisse, darunter 6245 Schlaganfälle, beobachtet. Ein um eine Standard­abweichung höherer Nutri-Score erhöhte das Risiko auf eine Herz-Kreislauf-Erkrankung um 3 % (Hazard Ratio (HR) 1.03; 95-%-Konfidenzintervall, CI: 1.01–1.05).

Die Risikoerhöhung zeigte sich dabei wie folgt: Myokardinfarkt: 3 % (HR 1.03; CI 1.01–1.07), zerebrovaskuläre Ereignisse: 4 % (HR 1.04; CI 1.01–1.07), Schlaganfallrisiko: 4 % (HR 1.04; CI 1.01–1.07). Einzig die Gesamtzahl der koronaren Ereignisse stieg nicht signifikant an (HR 1.01; CI 0.99–1.03), hier wurden neben den Myokardinfarkten auch die Angina pectoris gezählt. Vergleicht man die Teilnehmer mit dem niedrigsten (günstigsten) Nutri-Score mit den Teilnehmern mit dem ungünstigsten (höchsten) Nutri-Score, so zeigten sich pro 100 000 Teilnehmer 364 versus 490 Ereignisse in 12.3 Jahren.

Kommentar
• Lebensmittel mit einem hohen (ungünstigen) Nutri-Score wirken sich über längere Zeit negativ auf die Gesundheit aus.
• Der Nutri-Score liefert daher für Verbraucher eine durch das Ampelschema einfache Orientierung über die gesundheitlichen Auswirkungen seiner Lebensmittel.
• Die Limitationen solcher Selbsterhebungen sind zu beachten, so zeigen sich in den Daten durchaus auch Unplausibilitäten, wie ein höherer BMI in der Gruppe mit der besten Ernährung vs. der Gruppe mit der schlechtesten Ernährung gemäss Nutri-Score. Zudem wurde die Qualität der Ernährung nur zu Studieneinschluss erhoben.

Prof. Dr. Dr. med. Thomas Rosemann

Literatur
Deschasaux-Tanguy, M. ∙ Huybrechts, I. ∙ Chantal, J. ∙ et al. Nutritional quality of diet characterized by the Nutri-Score profiling system and cardiovascular disease risk: a prospective study in 7 European countries. Lancet Reg Health Europe. 2024; 46:101006
https://www.thelancet.com/journals/lanepe/article/PIIS2666-7762(24)00173-X/fulltext

Der Kontakt mit Tätowierfarbe wird mit Lymphomen und Hautkrebs in Verbindung ­gebracht – eine dänische Zwillingsstudie

Eine vor kurzem publizierte Studie untersuchte den möglichen Zusammenhang zwischen der Exposition gegenüber ­Tätowierfarben und der Entwicklung bestimmter Krebsarten in einer kürzlich eingerichteten dänischen Zwillings-Tätowierungs-Kohorte. Es ist bekannt, dass Tätowierfarben von der Haut ins Blut übergehen und sich in regionalen Lymphknoten ansammeln. Die Autoren befürchten, dass Tätowier­farben an der Ablagerungsstelle Entzündungen hervorrufen, die chronisch werden und dadurch zu einem erhöhten Risiko für eine abnormale Zellproliferation, insbesondere im Hinblickauf Hautkrebs und Lymphome, führen.

Methoden
Die Autoren haben zwei Designs von Zwillingsstudien durchgeführt, um die Kontrolle von Störfaktoren zu verbessern: Eine Kohortenstudie mit 2367 zufällig ausgewählten Zwillingen und eine Fall-Kontroll-Studie mit 316 Zwillingen, die zwischen 1960 und 1996 geboren wurden. Krebsdiagnosen (ICD-10) wurden aus dem dänischen Krebsregister abgerufen und die Exposition gegenüber Tätowierfarben aus der dänischen Zwillings-Tätowierungsumfrage von 2021. Die Analyse befasste sich mit den Auswirkungen einer zeitlich variierenden Exposition.

Ergebnisse
In der Fall-Kontroll-Studie ergab die Analyse auf individueller Ebene ein 1.62-mal höheres Hautkrebsrisiko (jeglicher Art ausser Basalzellkarzinom) bei tätowierten Personen (95 % KI: 1.08–2.41). Die Zwillingsanalyse von 14 Zwillingspaaren, die hinsichtlich der Exposition gegenüber Tätowierfarbe und Hautkrebs nicht übereinstimmten, ergab eine Hazard Ratio (HR) von 1.33 (95 % KI: 0.46–3.84). Bei Hautkrebs und Lymphomen wurde ein erhöhtes Risiko für Tätowierungen festgestellt, die grösser als die Handfläche sind: HR = 2.37 (95 % KI: 1.11–5.06) bzw. HR = 2.73 (95 % KI: 1.33–5.60). Im Kohortenstudien-Design ergab die Analyse auf individueller Ebene eine HR von 3.91 (95 % KI: 1.42–10.8) für Hautkrebs und 2.83 (95 % KI: 1.30–6.16) für Basalzellkarzinome.

Schlussfolgerung
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Studie auf ein erhöhtes Risiko für Lymphome und Hautkrebs bei tätowierten Personen hindeutet, was durch zwei Designs nachgewiesen wurde: eine Zwillingskohortenstudie und eine Fall-Zwillings-Studie. Die Autoren sind besorgt, dass die Wechselwirkung von Tätowierfarbe mit umliegenden Zellen schwerwiegende Folgen haben könnte. Zum Wohle der öffentlichen Gesundheit werden Studien empfohlen, die den ätiologischen Weg der durch Tätowierfarbe verursachten Karzinogenese aufzeigen.

Kommentar
Eine gut gemachte Studie, die keine guten Nachrichten bringt. Eine Intervention ist schwierig, ähnlich wie beim Rauchen, aber es würde sich wohl lohnen. Das Ausmass ist gut sichtbar, wenn man im Sommer die Freizeitaktivitäten unserer Mitmenschen beobachtet.

Prof. Dr. med. Beat Thürlimann

Quelle
Signe Bedsted Clemmensen et al. Tattoo ink exposure is associated with lymphoma and skin cancers – a Danish study of twins. BMC Public Health (2025) 25:170 https://doi.org/10.1186/s12889-025-21413-3.

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Vom TARMED zum TARDOC

Liebe Kolleginnen und Kollegen

Auch wenn es heutzutage kaum mehr schwierige Zangengeburten gibt, hier hatten wir bestimmt eine. Es dauerte fast eine epische Ewigkeit, bis sich die Tarifpartner beim TARDOC einigen konnten. Und dann grätschte am Schluss noch die Pauschale in das zuletzt doch so sorgfältig austarierte neue TARDOC-System. Immerhin können wir jetzt mal starten.

Selbst wenn diverse Pauschalen noch nicht ausgereift sind, machen sie doch schon heute an einigen Orten Sinn. Die Entschädigungen beim Medical Freezing, der Fertilitätsprotektion bei Tumorpatientinnen und -patienten, wurden schon vor Jahren als Teilpauschalen ausgehandelt und haben sich – bisher als Provisorium – bewährt.

Mein Bruder, ein Anwalt, schmunzelt jeweils über die «sozialistischen» Honoraransätze in der Medizin. In seiner Kanzlei verrechnet der Partner mit langjährigster, erfolgreicher Erfahrung auf dem Gebiet selbstverständlich einen höheren Ansatz als der Praktikant. Auch bei den Handwerkern haben Lernende natürlich einen tieferen Stundenansatz als der erfahrene Fachmann. Nur in der Medizin ist das nicht so. Immerhin wird die erfahrene Kollegin mit den Pauschalen nun besser honoriert als der Anfänger, da sie die Leistung in einem bestimmten Zeitrahmen häufiger und zudem noch besser durchführen kann als der Kollege mit noch limitierter Erfahrung. So können die Pauschalen vorerst mal eine kleine, später mit den jährlichen Anpassungen wahrscheinlich sogar eine grosse und richtige Korrektur bringen.

Ist der TARDOC – wie von vielen Seiten angekündigt – nun das Gelbe vom Ei? Die einfache vaginale Ultraschalluntersuchung wird damit künftig schlechter honoriert, was sicher diverse konservativ tätige Kolleginnen und Kollegen kaum erfreuen dürfte. Immerhin gibt es aber eine gewisse Kompensation im Gespräch, das gemäss meiner NZZ-Lektüre über den TARDOC nun höher abgerechnet werden kann als früher – ein Hoffnungsschimmer also, dass nicht nur Technik, sondern auch ärztliche Reflexion und Empathie die Wertschätzung erhalten, die sie verdienen. Endlich folgen so auf Worte auch mal – finanzielle – Taten.

Ich hoffe auf einen guten Start des TARDOC und der Pauschalen. Denn es ist klar, dass die neuen Tarife nicht nur unser Einkommen bestimmen. Die neue Tarifordnung beeinflusst neben dem Honorar auch, wie die Medizin zukünftig in der Schweiz ­organisiert und priorisiert wird.

Herzliche Grüsse

Prof. em. Dr. med. Bruno Imthurn

Senior Consultant Kinderwunschzentrum
360° Zürich

bruno.imthurn@uzh.ch

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Akute Stoffwechselentgleisung mit Hirnödem bei Ahornsirupkrankheit

Hintergrund

Die Ahornsirupkrankheit (maple syrup urine disease, nachfolgend MSUD) ist mit einer Prävalenz von 1–9:1 000 000 (1) und Inzidenz von 1:120 000 (2) eine seltene erbliche Stoffwechselstörung. Ursächlich besteht eine autosomal-rezessiv vererbte Aktivitätsminderung des Multienzymkomplexes «verzweigtkettige 2-Ketosäuren-Dehydrogenase», aufgrund welcher die verzweigtkettigen Aminosäuren Leucin, Isoleucin und Valin sowie deren entsprechende 2-Ketosäuren nicht adäquat abgebaut werden können (Abb. 1). Die Folge ist eine vermehrte Akkumulation im Gewebe mit akuter und chronischer neurotoxischer Wirkung, insbesondere durch Leucin und dessen Metabolit 2-Ketoisocapronsäure. Der Name der Erkrankung leitet sich aus dem süsslichen Geruch des Urins durch vermehrte Ausscheidung eines Isoleucin-Metaboliten ab (3). Bei frühzeitiger Erkennung (Neugeborenenscreening, in der Schweiz von 1965–1986 sowie seit 2014 [4]) und strikter Therapieadhärenz (spezielle Leucin-arme, proteinreduzierte MSUD-Diät, ergänzende Leucin-, Isoleucin- und Valin-freie Aminosäuremischung) können grundsätzlich Referenzbereich-nahe Plasmaleucinspiegel erzielt werden und die Patient/-innen das Erwachsenenalter ohne Folgeschäden erreichen. Die konsequente Umsetzung der stark einschränkenden Diätvorgaben ist jedoch schwierig; in vielen Fällen entstehen daher kognitive Defizite oder ­leichtere neurologische Einschränkungen, selten eine spastische Zerebralparese (5, 6).

Mit einer geschätzten Anzahl von nur 100 erwachsenen MSUD-Patient/-innen in Deutschland, Österreich und der Schweiz (Stand 2014) sowie deren Betreuung an spezialisierten Stoffwechselzentren ist die praktische Erfahrung im Umgang mit diesen Patient/-innen in der allgemeininternistischen Erwachsenenmedizin mutmasslich gering. Die MSUD zählt jedoch zu denjenigen Stoffwechselerkrankungen, bei welchen ein Behandlungsunterbruch oder kataboler Zustand (infolge Krankheit, Operation oder Fasten) rasch zu einer akuten Stoffwechselentgleisung mit lebensbedrohlichen Folgen führen kann (3). Anhand dieses Fallberichtes möchten wir das Bewusstsein für dieses Krankheitsbild schärfen und die zentralen Aspekte der Behandlung in Erinnerung rufen.

Fallbericht

Ausgangslage

Eine 50-jährige, im Alltag selbständige Patientin mit bekannter MSUD seit dem 6. Lebenstag wurde aufgrund Vigilanzminderung spätabends an unser Zentrum verlegt. Vorangegangen war eine 4-tägige Hospitalisation (1 Tag Akutspital, 3 Tage Psychiatrie) aufgrund einer schweren Gewalttat mit psychischer Traumatisierung. Eine sich dort schnell entwickelnde qualitative Bewusstseinsstörung war zunächst als Mutismus und psychomotorische Blockade infolge der Traumatisierung interpretiert worden. Am Tag der Verlegung in unser Spital wurde die Patientin komatös vorgefunden. Bei daraufhin bestehendem Verdacht auf akute Stoffwechselentgleisung war zur Verhinderung einer weiteren Katabolie bereits eine 10  % Glukoseinfusion mit 200 ml/h gestartet sowie 300 mg Thiamin i.v. verabreicht worden. Als Komorbidität bestand eine strukturelle Epilepsie im Rahmen der MSUD, unter Therapie mit Lamotrigin.

Befunde

Die Patientin präsentierte sich deutlich vigilanzgemindert mit GCS initial um 8–10. Sie war kreislaufstabil, es bestand eine leichte Tachypnoe um 20/min. Im Labor zeigte sich eine Leukozytose mit Neutrophilie, das CRP war normwertig. Zudem fanden sich eine Hypophosphatämie, eine Hyperurikämie sowie eine Hyperglykämie unter Glukoseinfusion. Es lag eine gemischte Säure-Basen-Störung mit vordergründig respiratorischer Alkalose und zusätzlich leichter metabolischer Azidose vor (Tab. 1). Zur Differenzialdiagnostik erfolgte eine cerebrale Bildgebung (CT-Angiographie und darauffolgend MRI-Schädel), welche ein generalisiertes Hirnödem sowie Diffusionsrestriktionen kortikal, in den Basalganglien und den Thalami zeigte (Abb. 2). Im EEG bestanden Allgemeinveränderungen als Ausdruck einer Enzephalopathie, ohne Hinweis auf einen Status epilepticus. Das quantitative Aminosäureprofil im Blut zeigte schliesslich stark erhöhte Leucin-, Isoleucin- und Valin-Werte. Dies bestätigte die Ätiologie der schweren metabolischen Enzephalopathie mit Hirnödem durch die Stoffwechselentgleisung im Rahmen der Grunderkrankung (Tab. 1).

Therapie

Es erfolgte die durchgehende Weiterführung der bereits extern gestarteten Glukoseinfusion (initial Glukose 10 % 2 ml/kgKG/h, später Glukose 50 % zur Reduktion der Volumeneinfuhr). Ergänzend wurde Phosphat substituiert und die Hyperglykämie mit Insulin korrigiert. Nach Bestätigung des stark erhöhten Leucinspiegels erfolgte zusätzlich der Beginn einer Hämodialyse zur Elimination der neurotoxischen Aminosäuren und Metabolite. Im Verlauf wurde eine enterale Sonde zur Verabreichung der MSUD-spezifischen Aminosäuremischung eingelegt und eine proteinfreie parenterale Ernährung (SMOFlipid) begonnen.

Verlauf

Kurzfristig zeigte sich eine weitere Verschlechterung der neurologischen Situation mit fluktuierendem GCS-Abfall bis auf 3, spontanem Babinski-Zeichen und einer Tonuserhöhung der oberen Extremitäten. Nach Beginn der Hämodialyse normalisierte sich der neurologische Zustand innert 3 Tagen. Die Leucin-Spiegel wurden in dieser Phase 2x ­täglich bestimmt und zeigten sich ebenfalls rasch rückläufig – bis leicht unter die bei der Patientin vorbekannten Werte um 500 µmol/l (Tab. 1). Nach 3 Tagen wurde die Hämodialyse beendet. Die Patientin konnte im Verlauf in deutlich gebessertem Zustand aus dem Spital entlassen werden und präsentierte sich 3 Monate später in ausgezeichnetem Allgemeinzustand zur geplanten Verlaufskontrolle in unserer Stoffwechselsprechstunde. Der Leucin-Spiegel zeigte sich zu diesem Zeitpunkt normwertig.

Diskussion

Im Rahmen eines katabolen Zustandes infolge Fasten, akuter Krankheit oder Operation kommt es durch den Abbau von Skelettmuskelprotein zu einem stark vermehrten Anfall von Leucin, Isoleucin und Valin. Dies kann bei Patient/-innen mit MSUD aufgrund der dadurch erhöhten neurotoxischen Substanzen zum Hirnödem sowie konsekutiv akuter Enzephalopathie mit neurologischen und neuropsychiatrischen Symptomen führen (Apathie, Halluzinationen, Verhaltensauffälligkeiten, Bewegungsstörungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen bis Koma). Diese Stoffwechselentgleisung ist eine potenziell lebensbedrohliche Notfallsituation, die die umgehende Einleitung einer Akuttherapie notwendig macht (3). In der Regel sollten die Patient/-innen ein entsprechendes Notfallblatt mit Handlungsanweisungen und Kontaktangaben des Behandlungsteams bei sich tragen. Bereits bei Verdacht muss unverzüglich und ohne Abwarten der bestätigenden Laborwerte eine hochprozentige Glukosedauerinfusion begonnen werden (vorübergehende periphervenöse Verabreichung in eine grosse Vene unproblematisch). Ziel ist die Verhinderung eines fortgesetzten Katabolismus durch eine Kalorienzufuhr entsprechend dem 1–1.5-fachen des Erhaltungsbedarfes (Richtwert Glukose 10 % 2 ml/kgKG/h). Zusätzlich ist die Verabreichung von Thiamin (300 mg i.v.) sowie im Falle einer Hyperglykämie Insulin notwendig. Eine intensivmedizinische Behandlung am Zentrum mit frühzeitiger Involvierung des betreuenden Stoffwechselteams ist indiziert. Die im Rahmen der MSUD-Diät vorbestehende Leucin-freie Aminosäuremischung sollte weiter verabreicht werden – falls notwendig mittels Einlage einer enteralen Sonde (bisher sind keine parenteralen Leucin-freie Produkte erhältlich). Das Ziel ist eine schnelle Senkung des Plasmaleucinspiegels in den oberen Referenzbereich. Eine ausreichende Hydrierung mittels ergänzender Elektrolytlösung soll über forcierte Diurese zur weiteren Entgiftung beitragen, wobei eine Volumenüberladung unbedingt zu vermeiden ist. Bei schwerer Symptomatik stellt die Hämodialyse/-filtration die Option zur raschen Entfernung der Metaboliten aus dem Blut dar. Wichtig ist hierbei zu bedenken, dass die Entfernung aus dem zentralen Nervensystem (ZNS) prolongiert verläuft. Dies bedeutet, dass auch bei normalisierten Werten im peripheren Blut noch toxische Metabolitenspiegel im ZNS vorhanden sein können (3).

Mittels quantitativen Aminosäurenprofils (Notfallbestimmung, in der Schweiz aktuell möglich am Universitäts-Kinderspital Zürich, Inselspital und CHUV) wird die Diagnose bestätigt; meist steigt der Plasmaleucinspiegel im Rahmen einer ausgeprägten Katabolie mit Stoffwechselkrise rasch auf ca 1500 µmol/l oder höher an. Die cerebrale Bildgebung (vordergründig zum Ausschluss von Differenzialdiagnosen bei Vigilanzminderung) kann bei schwerer metabolischer Entgleisung wie bei unserer Patientin ein generalisiertes Hirnödem mit symmetrischen Diffusionsrestriktionen zeigen (Abb. 2). Die ergänzende Routinelaboruntersuchung gibt Hinweise auf zugrunde liegende Erkrankungen (z. B. Infekt) oder weitere Differenzialdiagnosen. Diesbezüglich bestand in unserem Fall kein Hinweis. Wir interpretierten die Problematik durch die verminderte/ausgesetzte Nahrungsaufnahme (einschliesslich der Aminosäurezusätze) während mehrerer Tage im Rahmen der akuten psychischen Belastungsreaktion. Da die akute Stoffwechselentgleisung bei MSUD zu neuropsychiatrischen Symptomen wie Halluzinationen und Verhaltensauffälligkeiten führen kann, ist eine Abgrenzung zu psychiatrischen Erkrankungen schwierig. Bei fehlendem Bewusstsein für die metabolische Problematik kann dies, wie auch in unserem Fall, die therapeutische Korrektur der Stoffwechsellage verzögern und damit die Patient/-innen in eine lebensbedrohliche Lage bringen (7).

Karin Vogt 1, Matthias Baumgartner 2, Katharina Timper 3, 4

1 Klinik für Innere Medizin, Universitätsspital Basel, Basel
2 Abteilung für Stoffwechselkrankheiten und Forschungszentrum für das Kind, Universitäts-Kinderspital Zürich, Zürich
3 Klinik für Endokrinologie, Diabetes & Metabolismus, Universitätsspital Basel, Basel
4 Departement Biomedizin Basel, Universität Basel und Universitätsspital Basel, Basel

Historie
Manuskript eingegangen: 20.11.2024
Angenommen nach Revision: 20.03.2025

Verdankungen
Wir bedanken uns bei Annika Lonak (Neuroradiologie Universitäts­spital Basel) für die Bereitstellung und Kommentierung der radiolo­gischen Bildbefunde, bei Dr. med. Jonas Quitt (Anästhesie/IMC Universitätsspital Basel) für die Hilfe bei der Aufarbeitung initialer Befunde sowie bei Dr. med. Thomas Vogt für die Unterstützung bei der orthografisch-grammatikalischen Bearbeitung des Fallberichts.

Author Contributions
Konzept, KV; Schreiben, Überprüfen, Editieren, KV, KT, MB. Alle Autorinnen und Autoren haben das eingereichte Manuskript gelesen und sind für alle Aspekte des Werkes mitverantwortlich.

Dipl. med. Karin Vogt

Universitätsspital Basel
Klinik für Innere Medizin
Petersgraben 4

karin.vogt@usb.ch

Die Autorenschaft hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.

• Bei Patient/-innen mit vorbekannter MSUD soll immer an die Möglichkeit einer Stoffwechselentgleisung gedacht und bei Verdacht unverzüglich mit der Gabe einer hochprozentigen Glukoseinfusion (10 %, 2 ml/kgKG/h) begonnen werden. Zudem soll 300 mg Thiamin i.v. ver­abreicht werden.
• Es muss eine Verlegung an das behandelnde Stoff­wechselzentrum erfolgen oder mit diesem Kontakt aufgenommen werden.
• Zugrunde liegende Ursachen (z. B. Infekt) sollen gesucht und rasch behandelt werden.
• Im Falle von Krankheit, Operationen (Katabolismus) und Spitalaufenthalt ist bei bekannter MSUD die enge Mitbe­treuung durch das behandelnde Stoffwechselzentrum und die Vorgabe eines Therapieplans mit spezieller Diät notwendig, um eine Stoffwechselentgleisung zu vermeiden.
• Patient/-innen mit MSUD sollten ein Notfallblatt bei sich tragen und entsprechend informiert sein.

1. Orphanet [Internet]. Paris, France: Orpha.net [cited 2024 03 04]. Available from: https://www.orpha.net/consor/cgi-bin/Disease_Search.php?lng=DE&data_id=708&Disease_Disease_ Search_diseaseGroup=msud&Disease_Disease_Search_diseaseType=Pat&Krankheite(n)/Krankheitsgruppe=Ahornsirup-Krankheit&title=Ahornsirup-Krankheit&search=Disease_Search
2. Fingerhut R, Olgemöller B. Newborn screening for inborn errors of metabolism and endocrinopathies: An update. Anal Bioanal Chem. 2009;393(5).
3. Prof. Dr. med. S. vom Dahl, Dr. med. F. Lammert, Prof. Dr. med. K. Ullrich PD med. UW. Angeborene Stoffwechselkrankheiten bei Erwachsenen. Angeborene Stoffwechselkrankheiten bei Erwachsenen. Springer Verlag; 2014.
4. PD Dr. rer. nat. Ralph Fingerhut, Prof. Dr. med. Johannes Häberle PD med. MB. Evaluationsbericht 2020 Neugeborenen Screening auf die Glutarazidurie Typ-I (GA-I) und die Ahornsirupkrankheit (MSUD). 2020.
5. Abi-Wardé MT, Roda C, Arnoux JB, Servais A, Habarou F, Brassier A, et al. Long-term metabolic follow-up and clinical outcome of 35 patients with maple syrup urine disease. J Inherit Metab Dis. 2017;40(6).
6. Holmes Morton D, Strauss KA, Robinson DL, Puffenberger EG, Kelley RI. Diagnosis and treatment of maple syrup disease: A study of 36 patients. Pediatrics. 2002;109(6).
7. Higashimoto T, Whitehead MT, MacLeod E, Starin D, Regier DS. Maple syrup urine disease decompensation misdiagnosed as a psychotic event. Mol Genet Metab Reports. 2022;32.

 https://doi.org/10.23785/PRAXIS.2025.06.010