Xanoméline/Trospium, un nouveau médicament contre la schizophrénie

La combinaison de la xanoméline, un agoniste sélectif des récepteurs muscariniques à action centrale avec le trospium (KarXT), un antagoniste muscarinique périphérique qui atténue les effets secondaires de la xanoméline, a convaincu la FDA d’approuver ce nouveau médicament pour la schizophrénie.

Le tableau clinique de la schizophrénie se caractérise par trois séries de symp- tômes: Les symptômes positifs se ma- nifestent par des idées délirantes et des hallucinations ainsi que par une pensée et un discours perturbés, les symp- tômes négatifs se traduisent par un manque de motivation et une absence d’expression émotionnelle/d’affect plat avec un retrait social et le troisième do- maine comprend les troubles cognitifs tels que des troubles de l’attention, des déficits de mémoire, de concentration et de décision.

Les médicaments utilisés jusqu’à pré- sent agissaient sur les récepteurs de la dopamine (blocage des récepteurs D2 de la dopamine) et donc principalement sur les symptômes positifs de la schizo- phrénie tels que les délires et les hallu- cinations. L’effet de la xanoméline est dû à la stimulation sélective des récep- teurs muscariniques 1 et 4.

Dans l’étude EMERGENT-2, les 126 participants du groupe traité ont reçu 50 mg de xanoméline et 20 mg de trospium deux fois par jour pendant les deux premiers jours, puis 100 mg de xanoméline et 20 mg de trospium deux fois par jour pendant les jours 3 à 7. A partir du jour 8, la posologie de KarXT était flexible avec une augmentation op- tionnelle à 125 mg de xanoméline et 30 mg de trospium deux fois par jour et l’option de revenir à 100 mg de xano- méline et 20 mg de trospium en fonc- tion de la tolérance. Le critère d’évaluation primaire (primary endpoint) était la modification de l’échelle «Positive and Negative Syndrome Scale» (PANSS, 1 à 7 points pour 7 symptômes positifs et 7 symptômes négatifs ainsi que 16 symptômes psychopathiques généraux). Après 5 semaines, le PANSS était de –21.2 points dans le groupe KarXT contre –11.6 points pour le placebo (p < 0.0001). Tous les critères d’évaluation secondaires (secondary endpoints) ont également été atteints et parlaient en faveur de KarXT par rapport au placebo. Les événements indésirables les plus fréquents sous KarXT par rapport au placebo étaient la constipation (21 % vs 10 %), la dyspepsie (19 % vs 8 %), les céphalées (14 % vs 12 %), les nausées (19 % vs 6 %), les vomissements (14 % vs 1 %), l’hypertension (10 % vs 1 %), les vertiges (9 % vs 3 %), le reflux gastro-œsophagien (6 % vs 0 %) et la diarrhée (6 % vs 3 %). Les taux d’événements indésirables liés au traitement concernant les symptômes moteurs extrapyramidaux (KarXT 0 % vs. placebo 0 %), l’akathisie (1 % vs. 1 %), la prise de poids (0 % vs. 1 %) et la somnolence (5 % vs. 4 %) étaient similaires entre le groupe KarXT et le groupe placebo, de même que les taux d’interruption du traitement pour événe- ments indésirables (7 % vs. 6 %).

L’étude EMERGENT-3 a porté sur 256 participants (125 dans le groupe xano- méline-trospium et 131 dans le groupe placebo). A la semaine 5, KarXT a réduit significativement le score total PANSS (KarXT –20.6 vs placebo –12.2, p < 0.001). Les taux d’abandon en raison d’événements indésirables liés au traitement (TEAE) étaient similaires dans les deux groupes (KarXT 6.4 % vs placebo 5.5 %). Les TEAE les plus fréquents sous KarXT vs. placebo étaient les nausées (19.2 % vs. 1.6 %), la dyspepsie (16.0 % vs. 1.6 %), les vomissements (16.0 % vs. 0.8 %) et la constipation (12.8 % vs. 3.9 %). Les symptômes extrapyramidaux, la prise de poids et la somnolence étaient similaires dans les deux groupes.

Conclusion: la combinaison de sub-stances nouvellement développées est prometteuse et peut améliorer la qualité de vie des personnes schizophrènes. A ne pas sousestimer le profil des effets secondaires (nausées, vomissements, diarrhée, transpiration et salivation accrue), qui a entraîné étonnamment peu d’interruptions de traitement dans les deux études; il pourrait en être autrement dans la pratique quotidienne. Des résultats à long terme ne sont malheureusement pas encore disponibles. L’utilisation aux États-Unis nous permettra d’avoir un meilleur aperçu de la xanoméline avec trospium (KarXT) pour le traitement de la schizophrénie.

Dr Marcel Weber

Références
Kaul I. et al. Efficacité et sécurité de l’agoniste du récepteur muscarinique KarXT (xanomeline-trospium) dans la schizophrénie (EMERGENT-2) aux États-Unis: résultats d’un essai randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo, flexible-dose phase 3. Lancet 2024;403(10422):160-170. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38104575/
Kaul I. et al. Efficacité et sécurité du chlorure de xanoméline-trospium dans la schizophrénie: un essai clinique randomisé. [EMERGENT-3] JAMA Psychiatry 2024;81(8):749-756. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2024.0785. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38691387/

La musculation et la perte de poids sont favorables à la gonarthrose

Récemment, deux études ont été publiées qui confirment le vieux truisme selon lequel l’exercice physique et la perte de poids ont un effet bénéfique sur l’arthrose des articulations porteuses de poids.

Dans le cadre de l’étude d’observation longitudinale prospective de l’Osteoarthritis Initiative’ (OAI), des patients présentant des données complètes sur l’entraînement en force, les douleurs au genou et la preuve radiologique de l’arthrose du genou ont été examinés dans 4 centres. 2607 participants (44 % d’hommes; âge 64 ans; IMC 28,5) ont rempli un questionnaire concernant la participation à un entraînement de force à l’âge de 12–18, 19–34, 35–49 et ≥ 50 ans. Les critères d’évaluation étaient l’arthrose radiologique (ROA), l’arthrose radiologique symptomatique (SOA) et les douleurs fréquentes au genou. Les odds ratios pour la ROA, la SOA et les douleurs fréquentes au genou étaient respectivement de 0.83, 0.77 et 0.82 chez les personnes ayant participé à un entraînement de musculation à un moment donné de leur vie, par rapport à la population totale. Indépendamment du moment de l’entraînement de musculation, l’évolution de la gonarthrose a été influencée favorablement et aucune influence néfaste n’a pu être documentée.

La deuxième étude, financée par Novo Nordisk, a porté sur 407 participants (82 % de femmes, âgées de 56 ans, IMC moyen de 40.3 kg/m2 et score moyen de douleur WOMAC de 71) qui ont reçu au hasard, dans un rapport 2:1, du semaglutide sous-cutané (2.4 mg) ou un placebo une fois par semaine. La variation du poids corporel à la semaine 68 était de –13.7 % sous semaglutide et de –3.2 % sous placebo (p<0,001). La variation du score de douleur WOMAC à la semaine 68 était de –41,7 points avec le semaglutide et de –27.5 points avec le placebo (p < 0.001). Les participants du groupe semaglutide ont connu une plus grande amélioration de leur fonction physique dans le cadre du 36-item Short Form Health Survey (SF-36) que les participants du groupe placebo (12 points contre 6.5 points; p < 0.001). On peut donc en conclure que la perte de poids a permis de réduire la douleur et d’améliorer la fonction dans la gonarthrose grâce à la prise de sémaglutide, un agoniste du récepteur du peptide 1 similaire au glucagon.

Ces deux études nous donnent le soutien scientifique nécessaire pour donner de bons conseils fondés à nos patients atteints de gonarthrose: La perte de poids et l’augmentation de l’activité physique sont efficaces contre la gonarthrose.

Dr Marcel Weber

Références
Lo G.H. et al. Strength Training Is Associated With Less Knee Osteoarthritis: Data From the Osteoarthritis Initiative. Arthritis Rheumatol 2024;76:377-383. doi: 10.1002/art.42732. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37870119/
Bliddal H et al. Once-Weekly Semaglutide in Persons with Obesity and Knee Osteoarthritis. N Engl J Med 2024;391(17):1573-1583. doi: 10.1056/NEJMoa2403664. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/39476339/