Parallel zum ESMO-Kongress organisierte die SAKK ESMO in the Alps, ein Live-Meeting sowie ein live Ć¼bertragenes Webinar. Das wissenschaftliche Komitee wƤhlte die wichtigsten Neuigkeiten aus und diskutierte sie nach Themenbereichen, gegliedert in fĆ¼nf Blƶcken. In dieser Ćbersicht werden die Studien Ć¼ber Brustkrebs und GynƤkologische Tumoren vorgestellt.
Die Experten waren Dr. med. Lorenzo Rossi, Bellinzona, Dr. med. Ilaria Colombo, Bellinzona, Dr. med. et phil. Julian Wampfler, Bern
LBA40: Doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie mit Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel bei Frauen mit fortgeschrittenem/rezidivierendem Endometriumkarzinom.
Die von Prof. Nicoletta Colombo, Milano, prƤsentierte Studie zeigte, dass die Zugabe von Atezolizumab zur Standard-CP-Chemotherapie eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS bei Patientinnen mit fortgeschrittenem/rezidivierendem Endometriumkarzinom mit einem erheblichen Nutzen bei Patientinnen mit dMMR-Karzinomen ergab.
LBA41: DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10: Durvalumab plus Carboplatin/Paclitaxel, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab Ā± Olaparib als Erstlinienbehandlung bei neu diagnostiziertem fortgeschrittenem oder wiederauftretendem Endometriumkrebs.
Die Phase III DUO-E/GOG-3041/ENGOT-EN10 Studie erreichte beide primƤren Endpunkte und zeigte eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS durch die Zugabe von Durvalumab zu Carboplatin/Paclitaxel, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Durvalumab Ā± Olaparib gegenĆ¼ber Carboplatin/Paclitaxel allein, wie Dr. S Westin zeigte. Mtx Olaparib verbesserte das PFS bei Patientinnen mit pMMR-Erkrankung weiter.
LBA38: ENGOT-cx11/KEYNOTE-A18. Eine Phase 3 randomisierte, doppelblinde Studie mit Pembrolizumab mit Chemotherapie bei Patientinnen mit Hochrisiko lokal fortgeschrittenem Zervix-Karzinom. Die auf dem ESMO-Kongress von Dr. Domenica Lorusso, Rom, vorgestellten Daten zeigen, dass Checkpoint-Inhibitoren erstmals die Ergebnisse bei lokal fortgeschrittenem HochrisikogebƤrmutterhalskrebs verbessern kƶnnen. Die ermutigenden Ergebnisse wurden fĆ¼r die Kombination von Pembrolizumab und gleichzeitiger Chemoradiotherapie (CCRT) in der KEYNOTE-A18-Studie berichtet. Sie zeigen eine signifikante Verbesserung des progressionsfreien Ćberlebens (PFS) – dem co-primƤren Endpunkt der Studie – fĆ¼r Patientinnen, die Pembrolizumab und CCRT erhielten, im Vergleich zu Placebo und CCRT (HR 0,70; 95% CI 0,55-0,89; p=0,0020). Die Daten zum GesamtĆ¼berleben sind noch nicht ausgereift, aber es wurde ein gĆ¼nstiger Trend fĆ¼r die Pembrolizumab-Gruppe berichtet (HR 0,73; 95% CI 0,49-1,07). DarĆ¼ber hinaus zeigte die Kombination von Pembrolizumab und CCRT ein Ć¼berschaubares Sicherheitsprofil.
LBA8: Die GCIG INTERLACE Studie: Eine randomisierte Phase-III-Studie zur Induktionschemotherapie mit anschliessender Radiochemotherapie im Vergleich zur alleinigen Radiochemotherapie bei lokal fortgeschrittenem GebƤrmutterhalskrebs. Zu der von Dr. M. McCormack prƤsentierten Studie bemerkte Prof. Oaknin, Barcelona, dass die Ergebnisse ermutigend sind fĆ¼r eine Krankheit, bei der seit mehreren Jahrzehnten keine Verbesserungen der Langzeitergebnisse Ć¼ber die mit der CRT allein erzielten Ergebnisse hinaus zu verzeichnen sind und bei der ein hoher ungedeckter Bedarf an neuen Therapien besteht. Er rƤumte aber ein, dass es wichtig sei, die rekrutierte Population und den grossen Anteil der Patienten – 58 % – zu berĆ¼cksichtigen, die eine knotennegative Erkrankung aufwiesen, da bekannt ist, dass positive Lymphknoten auf ein hohes RĆ¼ckfallrisiko hinweisen (Am J Clin Oncol 2009;32:411-416). Weitere Analysen in Bezug auf den Knotenstatus wƤren nĆ¼tzlich, um die Eignung der Induktionschemotherapie fĆ¼r verschiedene RĆ¼ckfallĀrisikogruppen zu bestimmen.
LBA17: Adjuvantes Abemaciclib plus endokrine Therapie bei HR+, HER2- Brustkrebs im FrĆ¼hstadium mit hohem Risiko: Resultate einer vorgeplanten MonarchE GesamtĆ¼berlebens- Interimsanalyse, einschliesslich des 5-Jahres Wirksamkeitsergebnis.
An der entscheidenden 5-Jahres-Marke fĆ¼r adjuvante early breast cancer (EBC)-Studien reduzierte Abemaciclib plus endokrine Therapie weiterhin das Risiko eines invasiven Krankheitsrezidivs weit Ć¼ber den Abschluss der Therapie hinaus, wie Prof. Nadia Harback, MĆ¼nchen, am ESMO-Kongress feststellte. Die zunehmende absolute Verbesserung nach 5 Jahren steht im Einklang mit einem Carryover-Effekt und spricht weiter fĆ¼r den Einsatz von Abemaciclib bei Patientinnen mit Hochrisiko-EBC. Die OS-Daten entwickeln sich zugunsten des Abemaciclib-Arms. Die Nachbeobachtung wird fortgesetzt, so die Referentin.
LBA23: Invasives krankheitsfreies Ćberleben (iDFS) in den wichtigsten Untergruppen der Phase-III-NATALEE-Studie zu Ribociclib (RIB) + einem nichtsteroidalen Aromatasehemmer (NSAI) bei Patientinnen mit HR+/HER2- frĆ¼hem Brustkrebs (EBC).
Der iDFS-Benefit von Ribociclib + NSAI stimmte im Allgemeinen mit dem in der NATALEE-Population Ć¼berein und wurde nicht durch eine bestimmte Untergruppe bestimmt. Die Ergebnisse unterstĆ¼tzen RIB + NSAI als neue Therapie der Wahl in einer breiten Population von Patientinnen mit HR+/HER2-EBC, wie aus der PrƤsentation von Dr. Aditya Bardia, Boston, hervorging.
LBA11: Datopotamab-Deruxtecan vs. Chemotherapie bei vorbehandelten inoperablem oder metastatischem Hormonrezeptor-positivem, HER2 -negativem, Brustkrebs. PrimƤre Resultate der randomisierten TROPION-Breast01 Studie.
TROPION-Breast01 hat den primƤren Endpunkt des PFS erreicht, wie Dr. Aditya Bardia feststellte. Die Studie wird bis zum endgĆ¼ltigen OS fortgesetzt. Die Patientinnen, die Datopotamab-Deruxtecan erhielten, wiesen eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des PFS im Vergleich zu ICC (investigatorās choice of CT, Eribulin, Vinorelbine, Capecitabine, oder Gemcitabine) auf, zusammen mit einem gĆ¼nstigen und Ć¼berschaubaren Sicherheitsprofil. Die Ergebnisse unterstĆ¼tzen Datopotamab-Deruxtecan als neuartige Behandlungsoption fĆ¼r Patienten mit inoperablem oder metastasiertem HR+/HER2-BC, die zuvor 1-2 Chemotherapie-Linien erhalten haben.
Ein Grossteil der Frauen entwickelt im Zusammenhang mit dem Klimakterium kƶrperliche oder psychische Beschwerden. Die typische Klinik des Klimakteriums wird in erster Linie durch den Mangel an Ćstrogenen ausgelƶst. Die Therapie umfasst denn auch meistens einen Hormonersatz. Mit Fezolinetant (VeozaĀ®), welches als Antagonist am Neurokinin – 3-Rezeptor wirkt, wurde ein neues Medikament zur Behandlung vasomotorischer Stƶrungen in der Menopause eingesetzt.
In einer kĆ¼rzlich erschienenen Metaanalyse (Quelle) wurden die Wirksamkeit und die unerwĆ¼nschten Wirkungen von Fezolinetant bei der Behandlung vasomotorischer Symptome der Wechseljahre untersucht. Als Datenquellen dienten PubMed/MEDLINE, ClinicalTrials.gov, EMBASE, Cochrane Database, Scopus und WHO International Clinical Trials Registry Platform. Sie wurden bis Juni 2023 nach Verƶffentlichungen und randomisierten kontrollierten Studien zu Fezolinetant im Vergleich zu Placebo bei Frauen in den Wechseljahren mit mittelschwerem bis schwerem VMS durchsucht.
Bei der Literaturrecherche wurden 330 Artikel gefunden, von denen fĆ¼nf Studien mit sechs Berichten in die Meta-Analyse aufgenommen wurden.
Ergebnisse
Das Risiko eines Bias wurde anhand des RoB 2-Tools (Risk of Bias Version 2) von Cochrane bewertet, die QualitƤt der Belege wurde anhand des GRADE-Ansatzes (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation) eingestuft, und die Daten wurden in einem Random-Effects-Modell gepoolt und bewertet. Es wurden insgesamt 2ā168 Teilnehmerinnen aus fĆ¼nf randomisierten klinischen Studien (sechs Berichte) einbezogen. Fezolinetant senkte die HƤufigkeit der vasomotorischen Stƶrungen signifikant, mit einer gepoolten mittleren Differenz von 2,62 (95% Konfidenzintervall 1,84-3,41). Der gepoolte Mittelwert der Differenz zwischen Fezolinetant und Placebo fĆ¼r die Messung der menopausenspezifischen LebensqualitƤt betrug -0,60 (95 % KI, -0,92 bis -0,28), und die mittlere prozentuale Verbesserung der HƤufigkeit von vasomotorischen Stƶrungen betrug 22,51 % (95 % KI, 15,35-29,67). Fezolinetant war mit einer Verbesserung der SchlafqualitƤt im Vergleich zu Placebo vergesellschaftet.
Fazit
Fezolinetant (VeozaĀ®) ist wirksam bei der Senkung der HƤufigkeit von mittelschweren bis schweren vasomotorischen Stƶrungen und Schlafstƶrungen bei postmenopausalen Frauen.
Quelle: Nikhila BK et al. Efficacy and Safety of Fezolinetant for the Treatment of Menopause-Associated Vasomotor Symptoms. A Meta-analysis. Obstetrics & Gynecology 143(3):p 393-402, March 2024. | DOI: 10.1097/AOG.0000000000005508
Liebe Kolleginnen und Kollegen,
ein Editorial als āNerv-Sammlungā Ā«Was ich schon immer einmal sagen wollteĀ»? Eigentlich mƶchte ich das alles gar nicht ƶffentlich auffĆ¼hren, aber hier so unter uns muss es doch einmal āraus. Also los gehtās.
Das nervt ā unter anderemā¦:
ā¢ Es nervt, dass UnfƤlle abrechnungstechnisch so mĆ¼hsam sind. Da muss man den Patienten anrufen, wieder um die Meldung bitten, die Schadensnummer erfragen. So mĆ¼hselig fĆ¼r etwas, das man auch mit AHV-Nummer und Unfalldatum abrechnen kƶnnte. Mir graut jeweils schon, wenn jemand mit Ā«UnfallĀ» hereinspaziert. Bitte Ƥndert das.
ā¢ Und die Unfallformulare: Geht das nicht unkomplizierter? Vor allem bei BagatellunfƤllen?
ā¢ Die IV-Formulare und -RĆ¼ckmeldungen: Die empfinde ich wirklich als maximal aufwendig. Ich brauche schnell mal 30 Minuten, kƶnnen aber auch mehr sein. Und muss ab und zu mit Patient und anderen Behandlern sprechen. HƤufig habe ich das GefĆ¼hl, ich fĆ¼lle dasselbe schon wieder aus. Und liest das auch jemand? Bitte Ƥndert das.
ā¢ Die Covid-Tests: Deren Verrechnungsblƶcke Ƥnderten gefĆ¼hlt alle 1-2 Monate. Muss das sein? Auch hat man es dann hƤufig erst bei den RĆ¼ckweisungen gemerkt. Dann erhƤlt man dann deren Viele. Ich habe es nie ganz verstanden, wenn pro Test Fr. 2.50 eingespart wurden und der bĆ¼rokratische Aufwand dahinter ein Vielfaches davon war. Aber den kann man ja zum GlĆ¼ck nicht in Rechnung stellen.
ā¢ Die Covid-Impfungen: Wieso konnte man das nie wie eine Grippeimpfung verrechnen, und dann wird es von den Kassen vom Bund zurĆ¼ckgefordert. Diese aufwendige Erfassung, die Vacme-Administration (und -Zertifikate) bei Ćlteren, die auf unsere Hilfe angewiesen waren, und dann die langen Listen, die man initial fĆ¼hren musste und die Auszahlung, die bei einigen Ćrzten und bei mir danach nur Teilauszahlungen waren. All das Ƥrgert. Und es ist aufwendig. Und es fĆ¼hrt wirklich dazu, dass einem die Lust vergeht. Wir haben zum Beispiel initial auch gratis Hausbesuche gemacht, um HochrisikopatientInnen zu Hause zu impfen. Und dann so ein Ćrger mit der Erfassung und Abrechnung. Wir haben uns wirklich geƤrgert. Und wir haben nach 6 Monaten aufgehƶrt, mit Impfen und mit dem Ćrger.
ā¢ Die KrankenkassenrĆ¼ckfragen auf Papier: GƤbe es da nicht eine elektronische Mƶglichkeit? Ich finde es etwas schade, wie im Mittelalter noch Briefe hin und her zu schicken.
ā¢ Die Aberkennung von online-Weiterbildungspunkten Ć¼ber 12 bei der SGAIM: Das verstehe ich nicht. Online sind mehrere PrƤsenzkontrollen in der Fortbildung pro Tag (meistens 5). Vor Ort kann man einmal unterschreiben. Wieso ist es plƶtzlich nicht mehr mƶglich? Wieso ist Fortbildung am Bildschirm weniger gut wie eine Unterschrift vor Ort?
Insgesamt wird so unser Berufsstand Hausarzt aussterben.
Es wird so nicht mƶglich sein, junge HausƤrzte zu motivieren. Es kommt mir vor wie im Spital. Die Kernkompetenz, die Zeit und Arbeit an und mit dem Patienten, schrumpfen auf einen Bruchteil. Der Rest ist Administration. FĆ¼r mich geschieht dasselbe in der Praxis. Muss das sein?
Wir sollten zusammensitzen, reden und einiges Ƥndern. Und nicht einfach aussterben.
U-fƶrmige Beziehung zwischen kardiovaskulƤren Ereignissen und der HDL-Konzentration
Seit den 70er Jahren (v.a. nach der berĆ¼hmten Framingham-Studie) wird im Allgemeinen angenommen, dass zwischen der Wahrscheinlichkeit eines kardiovaskulƤren Ereignisses und der HDL-Konzentration eine inverse Beziehung besteht. Allerdings waren Interventionen zur Anhebung des HDL (Niacin, Fibrate u.a.) wie auch der Alkoholkonsum (siehe unten!) der einen Subtyp des HDL erhƶht von keiner signifikanten Wirkung auf die Ereignisrate. Eine systematische Analyse der publizierten Studien bestƤtigt, dass tiefe HDL-Werte mit einer erhƶhten kardiovaskulƤr bedingten MortalitƤt assoziiert sind, dass aber auch hohe Werte (>80 mg/dl bei MƤnnern und >100 mg/dl bei Frauen) kontraintuitiv mit einer erhƶhten MortalitƤt assoziiert sind. Es gibt eine Reihe von Hypothesen fĆ¼r den negativen Effekt sehr hoher HDL-Werte aber noch keine definitive ErklƤrung. MĆ¼ssen nun die vielen Risikokalkulatoren fĆ¼r kardiovaskulƤre Ereignisse und MortalitƤt revidiert werden? JCEM 2024, doi.org/10.1210/clinem/dgad406, verfasst am 27.01.2024
Erhƶht Testosteron-Substitution die Frakturrate?
Diese vielleicht unerwartete Frage erhebt sich angesichts einer neuen Studie, welche in einer Population von mehr als 5000, durchschnittlich 64-jƤhrigen MƤnnern mit Testosteronwerten unter 10 nmol/L (aber nicht weiter abgeklƤrten Ursachen) den Effekt einer transdermalen Testosteronsubstitution auf die Frakturrate evaluierte. Die MƤnner waren adipƶs (durchschnittlicher BMI bei 35), und fast Ā¾ waren Diabetiker. Nach einer Nachbeobachtung von mehr als 3 Jahren betrug die Frakturrate unter Testosteron 3,5%, unter Plazebo 2,5%. Die GrĆ¼nde fĆ¼r diese kontra-intuitive Beobachtung sind unklar, kƶnnten aber auch banal sein: Testosteron verbessert die kƶrperliche AktivitƤt und Belastbarkeit, somit die Unternehmungslust, was zu erhƶhter FrakturgefƤhrdung fĆ¼hren kƶnnte, wenn auch in dieser Studie keine erhƶhte Sturzinzidenz gefunden wurde. Eine Geschichte wohl mit Fortsetzung also. NEJM 2024, DOI: 10.1056/NEJMoa2308836, verfasst am 26.01.2024
Welches ist die Ursache der blutigen TrƤnen (HƤmolakrie)?
Blutige TrƤnen zu weinen, gilt in religiƶsem Zusammenhang als Wunder. Sie werden aber auch Graf Dracula zur illustrativen Steigerung seiner BlutrĆ¼nstigkeit zugeschrieben. Ein 52-jƤhriger Patient kommt wegen unstillbarer Epistaxis und Nasenschmerzen auf die Notfallstation, wo ihm eine vordere Tamponade angelegt wird. SpƤter entwickelte er wƤhrend einer Stunde blutige TrƤnen im rechten Auge, die aus dem oberen und unteren TrƤnenwinkel kamen. Die CT des Kopfes und der Orbitae schloss Frakturen aus.
Die wahrscheinlichste Ursache ist:
A. Ein viraler Infekt der oberen Luftwege und der TrƤnendrĆ¼sen
B. Ein Sjƶgren Syndrom
C. Eine traumatische SchƤdigung der TrƤnendrĆ¼sen
D. Eine durch die Tamponade ausgelƶste venƶse Stase
Antwort: Bakterielle und virale Infekte und auch Autoimmunkrankheiten kƶnnen bei Einbezug der TrƤnendrĆ¼sen zur HƤmolakrie fĆ¼hren. In der Tat war der Mann aber ein paar Stunden zuvor auf der Strasse in eine SchlƤgerei verwickelt gewesen. Die augenƤrztliche Untersuchung zeigte indes keine traumatischen LƤsionen. Die HƤmolakrie lƤsst sich hier durch einen retrograden Fluss venƶsen Blutes bei (wahrscheinlich sehr satt liegender) Nasentamponade erklƤren. Nach Revision derselben und Applikation topischen Adrenalins sistierte die HƤmolakrie. Richtig ist also Ursache D dieser seltenen Komplikation. Falls Sie die Ursache C angekreuzt haben, bekommen Sie mindestens einen halben Punkt, denn das Trauma war ja das Ā«primum movensĀ», sozusagen. NEJM 2024, DOI: 10.1056/NEJMicm2307811, verfasst am 28.01.2024
Stringentere Anforderungen an Ā«statisch signifikanteĀ» Resultate sind nƶtig!
Im Sinne einer Selbstdeklaration mƶchten wir jenes Niveau von statistischer Stringenz angeben, von dem wir uns ā neben anderen Kriterien ā bei der Auswahl der fĆ¼r Sie vorgestellten Studien leiten lassen. Wir wurden von der Anwendung dieser Regeln nur selten enttƤuscht, weder dass etwas unsere Praxis verƤnderndes verpasst noch eine Innovation zu optimistisch eingeschƤtzt worden wƤre. Wir beschrƤnken uns hier auf die zwei fĆ¼r die praktische Medizin wichtigsten Studientypen, nƤmlich einerseits auf kontrollierte Studien, bei denen ein P-Wert von < 0.05 als statistisch signifikant akzeptiert wird. Andererseits auf epidemiologische Studien, die ā typischerweise nach vielen Korrekturen ā eine Assoziation, z.B. zwischen einer Krankheit und einem exogenen oder endogenen Faktor im Sinne einer RisikoverƤnderung angeben, diese Krankheit zu erleiden oder zu vermeiden.
Wir folgen der Forderung einer grossen Gruppe von Biostatistikerinnen und Biostatistikern, die fĆ¼r klinische Studien ein zehnfach stringenteres P, d.h. ein solches von < 0.005, verlangen. Bei Anwendung eines P von nur <0.05 droht anscheinend in der HƤlfte bis zu 2/3 der FƤlle, dass die Studien nicht reproduziert werden kƶnnen oder durch gegenteilige Evidenz in Frage gestellt werden (1).
Bei epidemiologischen Studien hƤtten wir sehr gerne Resultate, die eine Risikoverminderung auf einen Viertel (0.25 und kleiner) oder eine Risikoerhƶhung um einen Faktor 4 zeigen (2, 3). Bei geringeren RisikoverƤnderungen kann anscheinend spƤter nur in einer von 4 Studien auch eine gewisse KausalitƤt gefunden werden.
Wenn wir einmal Studien vorstellen, die diesen strengen Kriterien nicht entsprechen, handelt es sich um begrĆ¼ndete Fragezeichen, ob z.B. eine Ā«negativeĀ» Studie aus einer Reihe von GrĆ¼nden nicht doch klinisch relevant sein oder es werden kƶnnte.
Wir geben zu: Die angewandten Kriterien sind rigoros und vereinfachend! Sie sind aber doch zumindest in guten Teilen geeignet, unsere kostbare LektĆ¼rezeit fĆ¼r Publikationen mit hoher Wahrscheinlichkeit eines langfristigen Ćberlebens ihrer Schlussfolgerungen zu priorisieren. 1.āJAMA 2018, doi:10.1001/jama.2018.1536, 2.āScience 1995, DOI: 10.1126/science.7618077 3.āScience Advances 2022, DOI: 10.1126/sciadv.abn3328, verfasst am 16.01.2024
Grenzgebiete der Medizin
Der gesunde Menschenverstand
In medizinisch-fachlichen Diskussionen, aber auch im Rahmen von Instruktionen an die Patientinnen und Patienten appellieren wir nicht selten an den gesunden Menschenverstand. Wenn wir das tun, geben wir vor zu wissen, was das, der gesunde Menschenverstand, ist und stellen den Anspruch, ihn selber auch zu haben. Gibt es ihn aber wirklich und kann man ihn nachweisen, wenn nicht gar messen? Wahrscheinlich schon. Aber was in der Bevƶlkerung darunter verstanden wird, ist erstaunlich heterogen und nicht abhƤngig von Alter und Geschlecht. Mehr als 2000 Individuen beurteilten 50 zufƤllig ausgesuchte Aussagen des gesunden Menschenverstandes. Dabei handelte es sich um Aussagen wie Ā«Jeder Effekt hat eine UrsacheĀ» oder Ā«Das Ganze ist grƶsser als seine TeileĀ». Interessant, aber intuitiv zu vermuten, erfreuten sich Aussagen Ć¼ber gesunden Menschenverstand bei technologischen und naturwissenschaftlichen Themen der grƶssten Ćbereinstimmung, wƤhrend diese bei psychologischen oder sozialwissenschaftlichen Themen am geringsten ausfiel. Bei Gebrauch des Ausdruckes Ā«gesunder MenschenverstandĀ» ist also Vorsicht walten zu lassen, da das GegenĆ¼ber mit einer ansehnlichen Wahrscheinlichkeit dies nicht so sieht wie Sie oder es anders interpretiert. PNAS 2024, doi.org/10.1073/pnas.230953512, verfasst am 28.01.2024
Der Normaldruckhydrozephalus (NPH) ist eine wichtige Diagnose, da er zu den behandelbaren Demenzen und Gangstƶrungen gehƶrt. Die klassische Trias muss nicht immer vollstƤndig erfĆ¼llt sein. Die Diagnostik erfolgt mit einer Bildgebung, wo sich erweiterte innere LiquorrƤume zeigen, die Ć¼ber das Ausmass einer generalisierten Atrophie hinausgehen. Mit einem Liquorablass von mind. 30-50ml mit standardisierter Testung von Gangbild und kognitiven Funktionen kann die Diagnose erhƤrtet und der Therapieeffekt abgeschƤtzt werden.
Normal pressure hydrocephalus (NPH) is an important diagnosis because it is one of the treatable dementias and gait disorders. The classic triad does not always have to be completely fulfilled. The diagnosis is made with imaging, which shows enlarged internal CSF spaces that go beyond the extent of generalised atrophy. With a CSF drain of at least 30-50 ml with standardised testing of gait and cognitive functions, the diagnosis can be confirmed and the therapeutic effect assessed. Key Words: Normal pressure hydrocephalus (NPH), treatable dementias, gait disorders, CSF spaces, CSF drain
Fallbericht
Eine 77-jƤhrige Patientin war lange aufgrund von RĆ¼cken- und Beinschmerzen bei degenerativen VerƤnderungen der WirbelsƤule bei Schmerzmedizinern und Rheumatologen in konservativer Behandlung. Im weiteren Verlauf entwickelte die Patientin eine Gangataxie, die primƤr auf die WirbelsƤulenverƤnderungen mit Affektion neuraler Strukturen zurĆ¼ckgefĆ¼hrt wurde. Einige Monate spƤter traten jedoch auch kognitive Stƶrungen mit EinschrƤnkungen des KurzzeitgedƤchtnisses hinzu. Anamnestisch wurde auch eine intermittierende Urininkontinenz berichtet, was somit das klassische Bild einer Hakim-Trias vervollstƤndigte. Sodann erfolgte die Vorstellung bei einem neurologischen Kollegen, welcher die bildgebende Diagnostik veranlasste. Das MRI zeigte eine typische Erweiterung aller vier Ventrikel und zusƤtzliche Zeichen einer beginnenden Liquordiapedese der Vorderhƶrner in der FLAIR- und T2-Sequenz. Nach zweimaliger Liquor-Punktion und Liquorablassversuch von ca. 35-40 ml Liquor zeigte die Patientin jedoch keine klare Besserung der Symptomatik und es wurden Zweifel an der Diagnose des NPH erhoben. Sieben Monate spƤter wurde die Patientin aufgrund zunehmender Vigilanz-Schwankungen und Zunahme der Gangataxie erneut zugewiesen. Die cerebrale Bildgebung zeigte eine Zunahme der inneren LiquorrƤume. In der Folge wurde die Indikation zur Einlage einer lumbalen Drainage im Rahmen einer stationƤren AbklƤrung gestellt. Ein Tag nach Implantation der lumbalen Drainage (mit einem Fluss von 5-10 ml/Stunde) zeigte die Patientin eine signifikante Besserung des Gangbildes und der Kognition. Nach Entfernung der kontinuierlichen Lumbaldrainge kam es wieder zu einer Verschlechterung der Symptomatik. Damit wurde die Indikation fĆ¼r die VP-Shunt-Einlage gestellt. Der peri- und postoperative Verlauf gestaltete sich komplikationslos und die Patientin konnte im Verlauf bei deutlicher Besserung der Symptomatik, mit selbstƤndigem und sicherem Gang, entlassen werden.
Bei der ersten postoperativen Kontrolle nach 6 Wochen gab die Patientin zwar eine Besserung der Hakim-Trias an, beklagte jedoch starke positionsabhƤngige Kopfschmerzen. Das SchƤdel-CT zeigte typische radiologische Zeichen einer Ćberdrainage mit sehr schmalen Seitenventrikeln und subduralen Hygromen. Nach Umstellungen des Shunt-Ventil-Druckes auf hƶhere DrĆ¼cke verschlechterte sich die Gangataxie weiter und es konnte keine Besserung der positionsabhƤngigen Ćberdrainage erreicht werden. Somit wurde die Indikation zur Implantation eines positionsabhƤngigen Antisiphon-Gravitationsventils gestellt und in LokalanƤsthesie infraklavikulƤr im distalen Shunt-Schlauch zwischengeschaltet. Die Patientin zeigte bereits nach 2-3 Tagen eine komplette Regredienz der Kopfschmerzsymptomatik bei gleichzeitiger Normalisierung des Gangbildes. Nach 6 Wochen hatte die inzwischen klinisch unauffƤllige Patientin auch im SchƤdel-CT eine komplette Resorption der subduralen Hygrome sowie eine Normalisierung der inneren LiquorrƤume. Ein Jahr postoperativ zeigte die Patientin weiterhin einen sehr erfreulichen Verlauf mit vƶlliger SelbststƤndigkeit im Alltag, wobei weiterhin leichte kognitive EinschrƤnkungen vorhanden waren.
Klinische PrƤsentation & Differentialdiagnostik
Die klassische Hakim-Trias beinhaltet eine Gangstƶrung, eine dementielle Entwicklung sowie eine Blasenfunktionsstƶrung (1,ā2). Die Symptome kƶnnen auch sequentiell auftreten, wie in dem beschriebenen Fall, oder mĆ¼ssen nicht zwingend vollstƤndig vorliegen.
Gangstƶrung
Die Gangstƶrung ist sicherlich fĆ¼hrend, wobei sich meist eine Verlangsamung zeigt, mit breitbasigem, kleinschrittigem Gangbild. Das Gangbild Ƥhnelt dem Ā«lower body parkinsonismĀ», wie wir es von den vaskulƤren Parkinsonformen kennen (3). Die Differentialdiagnose zu einem Parkinson-Syndrom ist somit naheliegend, wobei die NPH-Patienten meist eine gesteigerte Mitbewegung der Arme zeigen (4). Generell ist eine Beteiligung des Oberkƶrpers fĆ¼r einen NPH Ƥusserst untypisch. Wenn sich ein deutlicher Rigor an den Armen oder sogar ein Ruhetremor zeigt, muss eher an ein Parkinson-Syndrom gedacht und probatorisch mit L-Dopa behandelt werden. In der spƤteren Phase kƶnnen auch InstabilitƤt und StĆ¼rze auftreten, mit einer Retropulsionstendenz, wobei wiederum eine Progressive supranukleƤre Blickparese (PSP) davon abzugrenzen ist (5).
Dementielle Entwicklung
Praktisch alle Patienten weisen auch kognitive Defizite auf, wobei sicherlich auch hier die Verlangsamung als Zeichen einer subkortikalen Demenz im Vordergrund steht. Daneben kƶnnen sich auch frontale Zeichen finden, bis hin zur Disinhibition. Nichtsdestotrotz kƶnnen die kognitiven Stƶrungen sehr heterogen sein und machen es deswegen nicht selten schwierig, die richtigen Tests sowohl fĆ¼r den Liquorablass, als auch fĆ¼r den postoperativen Verlauf (Outcome) zu wƤhlen. Folgende Hauptbereiche sind meist beteiligt: globale Funktion, exekutive Funktionen, KurzzeitgedƤchtnis und Lernen, psychomotorische Geschwindigkeit und rƤumliche Wahrnehmung (6). Es ist naheliegend, dass sich entsprechend nicht der Minimentalstatus (MMSE), sondern eher der MoCA-Test anbietet, nicht zuletzt, weil Letzterer auch in unterschiedlichen Varianten vorliegt, sodass kurzfristige Lerneffekte vermieden werden kƶnnen (1).
Blasenfunktionsstƶrung
Die Urininkontinenz wird bei weniger als 50% der Patienten beobachtet, vor allem im spƤteren Verlauf. Als frĆ¼hes Zeichen findet sich eine autonome Blasenentleerungsstƶrung mit DetrusorĆ¼beraktivitƤt, d.h. Drang-, respektive Urgesymptomatik (7).
Pathophysiologie
Zugrunde liegt wahrscheinlich eine Liquorresorptionsstƶrung, welche idiopathisch, aber auch symptomatisch ā z.B. nach Trauma, SAB oder Meningitis ā auftreten kann. Nicht selten verstreichen hierbei mehrere Jahre zwischen dem auslƶsenden Agens und der klinischen Entwicklung. Leichte oder transiente Druckerhƶhungen, resp. das Auftreten von ScherkrƤften fĆ¼hren allmƤhlich zur Ausweitung der LiquorrƤume und zur Liquordiapedese durch die VentrikelwƤnde. Mit der Ausweitung kann sich der Druck wieder normalisieren. Eine schwedische Studie fand erhƶhte Neurofilament-Leichtketten und niedrigere Amyloid-VorlƤufer- und Tau-Proteine (8). Die Autoren interpretieren ihre Daten als Hinweis fĆ¼r einen reduzierten periventrikulƤren Metabolismus, keine wesentliche kortikale Degeneration, jedoch periventrikulƤre axonale Degeneration. Die Liquorbiomarker unterschieden sich charakteristisch von Ƥlteren gesunden Kontrollen und Patienten mit Alzheimer-Demenz.
Diagnostik
Im Vordergrund der Diagnostik steht natĆ¼rlich wie immer die passende Anamnese und die klinische Untersuchung. Als entscheidende Zusatzdiagnostik folgt dann eine zerebrale Bildgebung und bei entsprechendem Verdacht auf einen NPH ein Liquorablassversuch (Tab.ā1).
Bildgebung
Neben den klinischen Kriterien mĆ¼ssen auch die radiologischen Befunde zur VervollstƤndigung der Diagnostik des NPH hinzugezogen werden. Obwohl in einem CT die Erweiterung der Ventrikel und eine Hirnatrophie gut darstellbar sind, wird empfohlen, fĆ¼r die Diagnostik des NPH mƶglichst immer ein MRI des SchƤdels zu veranlassen, um insbesondere sonstige ParenchymlƤsionen und die Liquorkommunikation im Ventrikelsystem besser dazustellen. Eindeutige radiologische Unterscheidungskriterien zwischen einem idiopathischen und sekundƤren NPH gibt es nicht. Da jedoch die Patienten mit einem idiopathischen NPH in der Regel Ƥlter sind, zeigen sich dort hƤufiger Zeichen einer Hirnatrophie.
Typischerweise ist beim NPH eine Ć¼berproportionale Erweiterung der Seitenventrikel mit Ballonierung der Frontalhƶrner, Temoralhƶrner und des dritten Ventrikels zu beobachten (Abb. 1-3). Als quantitative Kriterien haben sich einerseits ein erhƶhter Evans-Index >0.3 (VerhƤltnis zwischen maximaler Weite der Vorderhƶrner und dem maximalen inneren SchƤdeldurchmesser auf einem axialen Schnittbild, vgl. Abb.ā1) sowie der Corpus-callosum-Winkel etabliert (1,ā9,ā10). Zur genauen Berechnung des Corpus-Callosum-Winkels bedarf es einer 3-D-Rekonstruktion, was aufgrund der PraktikabilitƤt im Alltag eher sekundƤr ist und idealerweise von radiologischen Kollegen bei der Fragestellung berechnet wird. Dabei wird auf einer koronaren Schicht auf die Commissura posterior zentriert und exakt zur AC-PC Orthogonal-Linie und Fissura longitudinalis cerebri ausgerichtet. Auf dieser Schichtebene wird dann der Winkel zwischen der medialen Wand des Seitenventrikels gemessen (Normalwerte 100-120Ā°, NPH 50-80Ā°, Cut Off 90Ā°). Das Sulcus cinguli-Zeichen ist eine neuere MR-Beschreibung, wobei sich der posteriore Anteil enger als der anteriore darstellt (11).
Liquorablass (Miller Fisher-Test)
Der Liquorablass kann in der Regel unproblematisch in der neurologischen Praxis durchgefĆ¼hrt werden. Wichtig ist hierbei, dass neben allfƤlliger Liquordiagnostik (Ausschluss Meningitis, Blutungsresiduen, pathologische Tumorzellen des ZNS, ggf. Demenzdiagnostik) und der Druckmessung, v.a. ausreichend Liquor (mind. 30-50ml) abgelassen und genĆ¼gend lange bis zur Reevaluation gewartet wird. Effekte vor einer Stunde sind nicht zu erwartet, wenn sich noch keine VerƤnderungen zeigen, sollte zwischen 24 und 48 Stunden nochmals nachuntersucht werden.
Als relativ kurzdauernde, pragmatische Verlaufsparameter bietet sich ein vorgegebener Gehtest mit maximaler Geschwindigkeit an. In einer kĆ¼rzlichen Studie erwies sich der TUG (Timed Up & Go) als bester Test fĆ¼r Geschwindigkeit, Gleichgewicht und Ausdauer (12). Aber auch FlurlƤngenmessungen auf Zeit, mit Dokumentation der Schrittzahl, bieten sich an. Im Weiteren soll auch die kognitive VerƤnderung vor und nach dem Ablass dokumentiert werden (z.B. MoCA-Test oder als pragmatische Lƶsung auch Frauen-, resp. MƤnnernamen in einer Minute aufzƤhlen).
Letztlich sollte zwingend der Patient, resp. die Angehƶrigen Ć¼ber den subjektiven Eindruck gefragt werden, insbesondere was die Blasenstƶrung angeht.
Der Liquorablass kann bereits lƤnger anhaltende therapeutische Wirkung haben.
Lumbale Liquordrainage zur Diagnostik
Bei Situationen, wo die einmalige Lumbalpunktion mit Liquorablass keine eindeutige Diagnostik zulƤsst, stellt die Einlage einer lumbalen Drainage in einem stationƤren Setting eine zusƤtzliche diagnostische Mƶglichkeit dar (13). Das Gangbild zeigt manchmal erst nach 24 Stunden eine eindeutige Besserung. Insbesondere die Beurteilung der kognitiven Leistung ist nach 2-3 tƤgiger Liquordrainge gegenĆ¼ber einer einmaligen Liquorpunktion Ć¼berlegen (14). Ein weiterer Vorteil ist, dass der postpunktielle Kopfschmerz nach Ablassen von einer relativ grossen Liquormenge von 30-40āml in relativ kurzer Zeit bei der Einmal-Punktion im Vergleich zur langsamen kontinuierlichen Drainage seltener ist. Die Einlage der lumbalen Drainage erfolgt im Rahmen eines stationƤren Aufenthalts. Hierbei wird unter sterilen Bedingungen ein lumbaler Spinalkatheter ca. 15 cm intrathekal eingelegt und an ein externes Ableitungssystem mit einem Auffangrohr zur Messung der Liquormenge angeschlossen. Die Menge der Liquordrainage wird Ć¼ber die Hƶhe des Auffangrohres im VerhƤltnis zum Gehƶrgang eingestellt und wird 2-stĆ¼ndlich dokumentiert, um eine Ćberdrainage zu vermeiden (max. 5-10 ml/h). Somit wird ca. 120-240 ml/24 h drainiert. Bei Mobilisation des Patienten fĆ¼r den Toilettengang, Essen oder GangprĆ¼fung kann die Drainage abgeklemmt werden. Somit sind die Patienten nicht an eine strikte Bettruhe gebunden. Eine Thromboseprophylaxe erfolgt in der Regel mit niedermolekularem Heparin (z.B. 1x tƤglich Fragmin 5000 I.E.).
GangprĆ¼fung und kognitive Testung werden nach jeweils 24 und 48 Stunden gemƤss standardisiertem Protokoll durchgefĆ¼hrt. Danach wird die lumbale Drainage entfernt und nach 4-stĆ¼ndiger Bettruhe kƶnnen die Patienten nach Hause. Weitere diagnostische Tests, wie der Infusionstest, die kontinuierliche Liquordruckmessung und hƤmodynamische Tests, haben sich aufgrund der PraktikabilitƤt und fehlendem Vorteil der Vorhersage hinsichtlich des Erfolges einer Shunt-Operation bis heute nicht durchgesetzt.
Operative Therapie & Prognose
WƤhrend Mumenthaler und Mattle vor 25 Jahren noch darauf hinwiesen, dass die Diagnose eher zu hƤufig gestellt wurde und entsprechend zu viele Patienten einen Shunt erhielten, spricht die aktuelle Leitlinie der DGN eine deutlich andere Sprache (15,ā1). Die ventrikuloperitoneale Drainage (VP-Shunt) stellt heute den Goldstandard zur operativen Behandlung des idiopathischen NPH dar. Es gibt allerdings fĆ¼r besondere klinische Konstellationen folgende alternative OP-Techniken: die endoskopische Dritt-Ventrikulostomie, der ventrikulo-atriale Shunt (Herzvorhof) oder sehr selten auch ein lumboperitonealer Shunt. Der lumboperitonale Shunt wird aufgrund von signifikant hƶheren Komplikationsraten (ca. 30% LP versus ca. 10% bei VP) nur in AusnahmefƤllen eingesetzt (16). Zur Vermeidung von Implantat-assoziierten Komplikationen wurde die Ā«implantatloseĀ» endoskopische Ventrikulostomie des dritten Ventrikels (ETV) bei der Behandlung des idiopathischen NPH untersucht (17,ā18). Bei dieser Methode wird Ć¼ber einen endoskopischen Zugang eine Verbindung zwischen dem dritten Ventrikel und der prƤpontinen Zisterne zur internen Umleitung des Liquorflusses hergestellt. Die ETV fĆ¼hrte bei ca. 2/3 der Patienten zu einer initialen klinischen Besserung. Klinische Studien zeigen jedoch eine signifikante Ćberlegenheit der VP-Shunt-Gruppe, sodass die ETV bei idiopathischem NPH nicht primƤr indiziert ist (19,ā20). Bei Patienten mit vielen intraperitonealen Voroperationen, Infekten des Peritonealraumes oder Dauerimplantation einer abdominellen Ableitung (z.B. PEG-Sonde, Zystofix, Anus-PrƤter) wird eine VP-Shunt-Einlage nicht empfohlen. Hier kann alternativ eine ETV versucht werden. Falls sich die Symptomatik nicht verbessert, besteht die Option einer ventrikulo-atrialen (VA) Drainage bei gesunder Herzfunktion.
Etwa 10-15% der Patienten zeigen eine positionsabhƤngige Ćberdrainage nach der VP-Shunt-Einlage. In einigen Kliniken wird bei jeder NPH-OP ein Gravitationsventil (Anti-Siphon-Device) implantiert. Da jedoch auch ein grosser Teil der Patienten ohne dieses Zusatzventil gute Resultate zeigt, wird eine sekundƤre Implantation eines solchen Ventils erst bei klinischer Manifestation einer positionsabhƤngigen Ćberdrainage bevorzugt.
Prognose und Komplikationen
Das Resultat der postoperativen Verbesserung der Symptomatik hƤngt entscheidend von der Patientenselektion und prƤoperativ korrekten AbklƤrung ab. Weiterhin ist die postoperative, interdisziplinƤre Betreuung der Shunt-Patienten essentiell. Dadurch kann gewƤhrleistet werden, dass die fĆ¼r den Patienten individuell angepasste Ventil-Druck-Einstellung gefunden wird. Hinreichende Erfahrung im Umgang mit Komplikationen und korrekte Diagnostik der potentiellen Shunt-Dysfunktionen sind ergƤnzend wichtig. Die Erfolgsraten der Shunt-Operationen variieren in der neusten Literatur zwischen 75-90% (16,ā21). WƤhrend die perioperative MortalitƤtsrate mit nahezu 0% angegeben ist, betrƤgt das Risiko einer Nebenwirkung oder Komplikation ca. 11% und das Risiko fĆ¼r bleibende neurologische Defizite bei ca. 6% (16). Pujari et al. 2008 zeigten bei einem Follow-up bis 7 Jahre eine Verbesserung des Gangbildes, der Kognition und der Inkontinenz bei jeweils 87%, 84% und 80% der Patienten (22). Bei knapp einem Viertel der Patienten sind im Langzeit-Verlauf Revisionsoperationen notwendig (16, 21, 23, 24).
Historisches
SalomĆ³n Hakim Dow (1922-2011) war ein kolumbianischer Neurochirurg mit libanesischen Wurzeln (25). Nach seinem PhD in Harvard beschrieb er zusammen mit dem Neurologen und Neuropathologen Raymond Delacy Adams (1911-2008) seine Beobachtungen. Als er einen 16-jƤhrigen Jungen mit schwerem SchƤdelhirntrauma nach Verkehrsunfall nach einem Monat wiedersah, vermutete er einen Hydrozephalus als Ursache der persistierenden Somnolenz. Der Liquordruck war jedoch bei 15cm CSF. Trotzdem liess er 15ml CSF ab, worauf der Patient aufklarte. Im Pneumoencephalogramm stellte er einen inneren Hydrozephalus fest. Weil sich der Zustand des Jungen am kommenden Tag wieder verschlechterte, entschloss er sich im Verlauf, einen Ventrikelshunt einzulegen. Der Junge verbesserte sich fortan so gut, dass er nach vier weiteren Monaten wieder in die Regelschule zurĆ¼ckkehren konnte.
Mit zwei weiteren FƤllen beschrieben die beiden erstmalig die Trias aus Ā«mental dullness, inattentiveness, psychomotor retardation, unsteadiness of gait, and incontinence of urineĀ», also mentale TrƤgheit, Gangataxie und Urininkontinenz (2). Im selben Jahr folgte dann auch die Beschreibung des atraumatischen, resp. idiopathischen Normaldruckhydrozephalus bei drei Ć¼ber 60-jƤhrigen Patienten (26).
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
PD Dr. med. Ali Reza Fathi
Neurochirurgie Fathi AG
Schachen 22
5000 Aarau
Prof. Dr. med. Andreas R. Gantenbein
Facharzt Neurologie
Neurologie am Untertor
Erachfeldstrasse 2
8180 BĆ¼lach
www.neurologie-untertor.ch
andreas.gantenbein@zurzachcare.ch
Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
1. Paulus W et al. S1-Leitlinie Normaldruckhydrozephalus 2018. In: Deutsche Gesellschaft fĆ¼r Neurologie, Hrsg. Leitlinien fĆ¼r Diagnostik und Therapie in der Neurologie. Online: www.dgn.org/leitlinien (abgerufen am 22.05.2022).
2. Hakim S et al. The special clinical problem of symptomatic hydrocephalus with normal cerebrospinal fluid pressure. Observations on cerebrospinal fluid hydrodynamics. J Neurol Sci 1965; 2(4):307-27.
3. Oertel JMK et al. There is more to NPH than lower body Parkinsonism. Acta Neurochir (Wien) 2021;163(10):2673-4.
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Thrombosen und Blutungen unter Antikoagulantientherapie bleiben ein bedeutendes klinisches Problem mit lebensbedrohlichen Konsequenzen. Trotz bedeutender Fortschritte mit den direkten oralen Antikoagulantien persistieren relevante Blutungs- und Thrombose-Risiken. Besonders bei Patienten mit Begleiterkrankungen wie Tumore, Niereninsuffizienz und Leber-Zirrhose, sowie bei Patienten mit mechanischen Devices (Klappen, kĆ¼nstliches Herz, ECC), resp. Blutkontakt mit kĆ¼nstlichen OberflƤchen – bekannt als Ā«kĆ¼nstliche KontaktflƤchen-assoziierten ThrombosenĀ». Die FXI-Hemmung ist hier ein vielversprechender, neuer Ansatz mit alternativen Wirkmechanismen und Verabreichungsoptionen, was FlexibilitƤt fĆ¼r die klinische Applikation bietet. Aktuellste Resultate aus Phase-II-Studien zeigen eine vielversprechende Tendenz zur Reduzierung des Blutungsrisikos bei venƶsen und arteriellen Thromboembolien. Die Ergebnisse, insbesondere der laufenden Phase-III-Studien, werden wertvolle Erkenntnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von FXI-Hemmern in der ThromboseprƤvention liefern.
Thrombosis and (anticoagulant) bleeding remain significant clinical challenges with potential life-threatening consequences. Despite major progress in anticoagulant development, concerns about residual thrombosis and induced bleeding persist, especially in patients with typical comorbidities such as oncological diseases, renal failure, liver cirrhosis, and those with mechanical devices and blood exposed to artificial surfaces ā commonly referred to as „Artificial Contact Surfaces Associated Thrombosis“ (ACSAT). FXI inhibitors have been developed as a promising novel approach using different mechanisms of action, routes of administrations, and half-lives, offering flexibility for specific clinical conditions and applications. Recent findings from phase II trials have shown a promising trend of reduced bleeding risks in both venous and arterial thromboembolism. The results of these trials and particularly of the ongoing phase III trials, will yield valuable insights into the efficacy and safety of FXI inhibitors in thromboembolic disease. Key Words: FXI inhibitors; Anticoagulation; Thrombosis; ACSAT; Bleeding
Rational fĆ¼r die Hemmung von FXI als neues Antikoagulans
Antikoagulanzien werden sehr hƤufig zur PrƤvention und Therapie von venƶsen Thrombosen (VT), Lungenembolien (LE) und arteriellen Thromboembolien, z.B. von SchlaganfƤllen bei Vorhofflimmern (1,ā2), angewendet. In den letzten Jahren wurden wirksame und gut vertrƤgliche orale Antikoagulanzien entwickelt – die Ā«direkten oralen AntikoagulanzienĀ» (DOACs) – welche die FIIa und FXa hemmen. Die DOACs haben herkƶmmliche Vitamin-K-Antagonisten (VKA) und in einigen FƤllen parenterale Antikoagulanzien wie niedermolekulare Heparine (NMH) weitgehend, wenn auch nicht vollstƤndig, ersetzt.
Dennoch besteht nach wie vor der Bedarf zur weiteren Reduktion des verbleibenden Blutungs- und Thromboserisikos auch unter der Anwendung der DOACs. Patienten, die speziell eine verbesserte Antikoagulationsstrategie benƶtigen, lassen sich in zwei Gruppen unterteilen. Die erste Gruppe umfasst Patienten mit erhƶhtem Blutungsrisiko, darunter auch solche mit Niereninsuffizienz, Leber-Zirrhose und Blutungen in der Vorgeschichte sowie Krebspatienten und Ƥltere Menschen im Allgemeinen. Die zweite Gruppe umfasst Patienten, bei denen die Wirksamkeit von DOACs getestet wurde und die sich entweder als ungenĆ¼gend gegenĆ¼ber VKA erwiesen haben oder fĆ¼r deren Verwendung keine ausreichende Evidenz vorliegt. Hierzu zƤhlen Patienten mit kardiovaskulƤren Devices und/oder kĆ¼nstlichen OberflƤchen, die entsprechend dem Blut ausgesetzt sind, und Patienten mit Antiphospholipid-Syndrom (3-5).
Bei Patienten mit mechanischen Herzklappen erwiesen sich beispielsweise Dabigatran und Rivaroxaban als weniger wirksam als VKA (6). Das Nutzen-Risiko-VerhƤltnis von oralen Antikoagulantien ist bei Dialysepatienten umstritten (7). Patienten mit linksventrikulƤren Support Devices oder solche, die einer extrakorporalen Membranoxygenierung (ECMO) unterzogen wurden, waren nicht Bestandteil randomisierter kontrollierter Studien zur Bewertung von DOACs (8).
Entwicklung von FXI-Hemmer
Faktor XI (FXI) ist eine inaktive Form der Blutgerinnungsprotease, die zum Faktor XIa (FXIa) aktiviert wird (9). FXI kann nicht nur durch FXIIa, sondern auch durch FXIa selbst und Thrombin in einer positiven RĆ¼ckkopplungsschleife aktiviert werden. Diese RĆ¼ckkoppelung fĆ¼hrt zu einer erhƶhten Thrombinproduktion und verstƤrkt die Gerinnungskaskade. Die detaillierte Gerinnungskaskade ist in unserer zentralen Abbildungā1 dargestellt.
Der Kontaktaktivierungsweg (intrinsic pathway) wird ausgelƶst, wenn Blut mit kĆ¼nstlichen OberflƤchen in Kontakt kommt, was zur Aktivierung von FXII fĆ¼hrt. Das FXIIa lƶst dann die Aktivierung von FXI aus, was wiederum zur Aktivierung von FIX, FX und Prothrombin fĆ¼hrt. Obwohl FXII ein natĆ¼rliches Ziel fĆ¼r die Hemmung des intrinsischen Weges sein kƶnnte, sind die Daten aus FXII-Studien noch widersprĆ¼chlich. Studien an Patienten mit FXII-Mangel ergaben keinen Hinweis auf ein geringeres Risiko fĆ¼r thrombotische Ereignisse, und es gibt keinen Zusammenhang zwischen FXII und VTE, ischƤmischem Schlaganfall oder Myokardinfarkt (MI) (10, 11). Ein mƶglicher Grund dafĆ¼r kƶnnte sein, dass niedrige Konzentrationen von FXII die Verringerung der Thrombose durch eine Verminderung der Thrombus-StabilitƤt unterstĆ¼tzen, was zu einer stƤrkeren Embolisierung fĆ¼hren kƶnnte. Andererseits ist zu beachten, dass die Thrombingeneration, die aus der Kontaktaktivierung stammt, ausreicht, um die Bildung eines hƤmostatischen Pfropfens einzuleiten, so dass eine ThrombinverstƤrkung nicht erforderlich ist. Dies kƶnnte darauf hindeuten, dass FXI bei der normalen HƤmostase nicht zwingend benƶtigt wird. Diese Ergebnisse stimmen mit der Beobachtung relativ leichter Blutungen bei Patienten mit ausgeprƤgtem FXI-Mangel Ć¼berein (12). Interessanterweise haben Personen mit genetischem FXI-Mangel niedrigere Raten von VTE, Schlaganfall und mƶglicherweise auch MI im Vergleich zur Allgemeinbevƶlkerung (13, 14). Umgekehrt sind erhƶhte FXI-Werte mit einem erhƶhten Thromboserisiko, einschliesslich VTE und Schlaganfall/TIA, assoziiert (10,ā15).
FXI-Hemmer
Aufgrund der verfĆ¼gbaren Daten hat sich die pharmakologische Reduktion von FXI resp. die Hemmung von FXIa als potenzieller therapeutischer Ansatz mit (hoffentlich) minimalen Blutungen herauskristallisiert. Derzeit werden grundverschiedene AnsƤtze als mƶgliche therapeutische Strategien zur Hemmung der Bildung und AktivitƤt von FXI untersucht, wie in Abbildung 2 dargestellt. Dazu gehƶren Antisense-Oligonukleotide (ASOs), die auf Hepatozyten abzielen, um die FXI-Synthese zu reduzieren, kleine MolekĆ¼le, die an der aktiven Stelle von FXIa binden, monoklonale Antikƶrper (Mab), die die Aktivierung blockieren oder die FXIa-AktivitƤt hemmen, sowie DNA-Aptamere (16). Diese Medikamente weisen unterschiedliche pharmakologische Eigenschaften auf. Kleine MolekĆ¼le werden oral verabreicht, wƤhrend ASOs und Mab parenteral gegeben werden mĆ¼ssen. Der Mab zeigt eine schnelle Wirkung, wenn intravenƶs injiziert, wƤhrend kleine MolekĆ¼le 1-4 Stunden nach der oralen Einnahme den Plasma-Spitzenspiegel erreichen. ASOs, die subkutan verabreicht werden, benƶtigen etwa 6 Stunden, um den Peakwert zu erreichen. ASOs und die Mab weisen dagegen wie erwartet bemerkenswert lange Halbwertszeiten von bis zu 4-6 Wochen auf, wƤhrend kleine MolekĆ¼le kurze Halbwertszeiten von wenigen Stunden haben und ein- oder zweimal tƤglich verabreicht werden mĆ¼ssen.
Klinische Daten zu FXI-Hemmern
Derzeit laufen klinische Studien der Phasen II und III, in denen der Einsatz von FXI-Hemmern in verschiedensten klinischen Situationen untersucht wird. Dazu zƤhlen die VTE-Prophylaxe in spezifischen Szenarien wie Knie-Totalendoprothesen Operationen (Knie-TP), Nierenerkrankungen im Endstadium, bei Krebs-assoziierten Thrombosen sowie die SchlaganfallprƤvention bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Therapie nach Schlaganfall oder nach MI. Detaillierte Zusammenfassungen der einzelnen klinischen Studien sind in Abbildung 3 sowie in Tabelle 1 zu finden.
Patienten, die sich einer Knie-TP Operation unterziehen mussten, waren die ersten, die mit den FXI Hemmern behandelt wurden, einerseits weil die VTE-Inzidenz ohne Prophylaxe hoch ist und andererseits, weil die VTE durch die Venographie standardmƤssig erfasst werden kann. Eine kĆ¼rzlich durchgefĆ¼hrte Metaanalyse von vier randomisierten, kontrollierten Studien bestƤtigte, dass FXI-Hemmer bei Patienten, die sich einer TKA unterzogen, mit einer signifikanten Verringerung der Inzidenz von VTE und Blutungsereignissen jeglicher Art assoziiert waren (Odds Ratio [OR] 0.50, 95%CI 0,36-0,69) (17).
SpƤter konzentrierten sich zwei separate Phase-II-Studien auf Patienten mit klarem Bedarf an verbesserter Antikoagulanzien-Therapie wie terminaler Niereninsuffizienz (ESRD) [18,19]. Die Studien zeigten, dass ASOs und Mab gut vertrƤglich sind und minimale Blutungsrisiken aufweisen.
Grosse Phase-III-Studien wurden inzwischen bereits abgeschlossen und ergaben positive Ergebnisse hinsichtlich reduzierter Blutungsrisiken im Vergleich zum Placebo bei ASOs, dies bei Patienten mit ESRD. Zum Beispiel traten Blutungsereignisse mit 3,8ā% bei 200āmg Ionis-Fx im Vergleich zu 5,7ā% beim Placebo auf [NCT03358030], und 6,1ā% bei 120āmg Fesomersen im Vergleich zu 9,7ā% beim Placebo [NCT04534114], sowie bei monoklonalen Antikƶrpern; Blutungsevents lagen zwischen 3,6ā% und 4,3ā% bei Osocimab im Vergleich zu 6ā% beim Placebo [NCT04523220, NCT05027074].
FXI-Inhibitoren haben ausserdem ein interessantes Potenzial zur Vorbeugung von krebsbedingten Thrombosen (Cancer-Associated Thrombosis, CAT) gezeigt. Derzeit laufen Phase-III-Studien, nƤmlich ASTER [NCT05171049] und MAGNOLIA [NCT05171075]. Diese Studien untersuchen die Auswirkungen von Abelacimab auf das Wiederauftreten von VTEs und Blutungen im Vergleich zu Apixaban (ASTER) und Dalteparin (MAGNOLIA) bei Tumorpatienten.
In Bezug auf die SchlaganfallprƤvention bei Vorhofflimmern zeigte sich, dass 20 und 50 mg Asundexian nach 12 Monaten im Vergleich zu Apixaban das Blutungsrisiko reduzierten, ohne signifikante Unterschiede in den unerwĆ¼nschten (Schlaganfall) Ereignissen (20). Eine Phase-III-Studie ist derzeit im Gange, um die Schlaganfallinzidenz mit einer Beobachtung von 30 Monaten zu bestimmen [NCT05643573]. Neben Asundexian sind Phase-II- [NCT04755283] und Phase-III-Studien [NCT05712200] von Abelacimab im Gange und sollten voraussichtlich 2024 bzw. 2025 abgeschlossen werden.
FĆ¼r die SekundƤrprƤvention von SchlaganfƤllen wurden Milvexian und Asundexian bei Patienten mit ischƤmischem Schlaganfall oder TIA untersucht, die gleichzeitig eine Therapie mit Thrombozytenaggregationshemmern erhielten. Nach 90 und 180 Tagen zeigten diese Inhibitoren im Vergleich zu einem Placebo keine Verringerung des zusammengesetzten Ergebnisses von stillen Hirninfarkten oder ischƤmischen SchlaganfƤllen. Die fehlende Reduktion kƶnnte darauf zurĆ¼ckzufĆ¼hren sein, dass die Studien keine ausreichende statistische Power hatten und sich zunƤchst korrekterweise auf die Bestimmung der Sicherheitsdosis fĆ¼r die SchlaganfallprƤvention konzentrierten. Bemerkenswert ist, dass keines dieser kleinen MolekĆ¼le einen Anstieg der Blutungsrate zeigte (21-22). Weitere grosse Phase-III-Studien befinden sich derzeit in der Rekrutierungsphase und sollen voraussichtlich 2026 abgeschlossen sein [NCT05686070, NCT05702034].
Neben den Analysen zu SchlaganfƤllen hat Asundexian in Phase II Studien positive Tendenzen auf den Myokardinfarkt gezeigt, insbesondere bei hohen Dosierungen von 50āmg. Die Studien hatten keine ausreichende statistische Power, um die Wirksamkeit zu beweisen, die Anzahl der TodesfƤlle, wiederholter MIs, SchlaganfƤlle und Stentthrombosen waren aber numerisch geringer, obwohl die Anzahl der Ereignisse in jedem Arm Ƥusserst niedrig war (etwa 20 Ereignisse pro Arm) (23).
Zusammenfassend haben die Ergebnisse der neuesten Phase-II-Studien trotz der begrenzten Teilnehmerzahl wertvolle Einblicke in das Sicherheitsprofil von FXI-Hemmer geliefert. Eine kĆ¼rzlich durchgefĆ¼hrte Meta-Analyse, die acht verƶffentlichte klinische Phase-II-Studien mit FXI-Hemmern einschlieĆlich Knie-TP, Schlaganfall bei Vorhofflimmern/SekundƤrprƤvention und MI einbezog, ergab eine um 51ā% niedrigere Rate an Blutungen jeglicher Art, unabhƤngig von der verwendeten Dosierung (24). Zudem wurde im Vergleich zu LMWH eine 38ā% Verringerung des in der Studie definierten Wirksamkeits-Endpunkts, wie beispielsweise der Inzidenz von VTE, MI und Schlaganfall festgestellt. Andererseits wurden beim Vergleich von FXI-Hemmern mit DOACs keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf schwere Blutungen oder Wirksamkeitsendpunkte festgestellt.
ZukĆ¼nftige Entwicklungen der FXI-Hemmer
Die verfĆ¼gbaren klinischen Daten der FXI-Hemmer zeigen vielversprechende Ergebnisse in verschiedenen klinischen Szenarien, insbesondere im Hinblick auf ihr Sicherheitsprofil. Es gibt jedoch noch bedeutende, ungeklƤrte Fragen bezĆ¼glich der Wirksamkeit und Dosierung in Studien mit grossen Patientenzahlen und bezĆ¼glich der Dosisanpassungen unter bestimmten Bedingungen (Niereninsuffizienz). Die Ćberlegenheit oder mindestens die Nicht-Unterlegenheit im (direkten) Vergleich zu dokumentiert wirksamen Antikoagulantien (DOACs, LMWH) nachzuweisen, wird die grƶsste Herausforderung darstellen. Die laufenden, grossen Phase-III-Studien werden die Antworten auf diese Fragen liefern.
ZusƤtzlich kƶnnten FXI-Hemmer aufgrund ihrer Wirksamkeit in der Kontaktaktivierung auch bei Patienten mit hohem Thromboserisiko aufgrund mechanischer GerƤte oder wegen Blutkontakt an kĆ¼nstlichen OberflƤchen eine sehr nĆ¼tzliche Rolle spielen (bspw. mechanische Herzklappen, Dialyse-Shunts, ECMO-Therapie, liegende zentrale VenenverweilkanĆ¼len und Port-Ć Caths oder ventrikulƤre UnterstĆ¼tzungsgerƤten und Ā«kĆ¼nstliche KontaktflƤchen-assoziierte ThrombosenĀ» (ACSAT). In solchen FƤllen, in denen DOACs nur begrenzt wirksam oder kontraindiziert sind, kƶnnten FXI-Hemmer eine interessante Option bieten (25). Entsprechend wurde auch festgestellt, dass hier FXII, welcher eine wichtige Rolle in der Kontakt-Aktivierung spielt, bei ACSAT vorteilhaft sein kƶnnte (26). Eine Phase-II-Studie mit Xisomab 3G3, einem FXII-Hemmer, lƤuft derzeit, um seine Rolle bei der PrƤvention von Katheter-assoziierter Thrombose bei Krebspatienten, die eine Chemotherapie erhalten, zu untersuchen [NCT04465760]. Kurze Zusammenfassung aus der Publikation im Cardiovascular Medicine 2024: P.āLee and JH. Beer, Factor XI Inhibition: A New Therapeutic Principle in Anticoagulation, Cardiovascular Medicine 2024, in press.]
JHB deklariert die UnterstĆ¼tzung durch den schweizerischen Nationalfonds (No. 324730_163339), Schweiz. Herzstiftung, Kardio-Stiftung Baden, FortschungsbeitrƤge von Bayer und Vortrags-Honorare von Astra-Zeneca, Sanofi-Aventis und Daiichi Sankyo an die Institution. PL deklariert die UnterstĆ¼tzung durch die JubilƤumsstiftung SwissLife, die Theodor und Ida Herzog-Egli-Stiftung und die Schweiz. Herzstiftung.
ā Die FXI-Hemmung ist ein vielversprechender Ansatz zur Verringerung von Thrombosen bei gleichzeitiger Minimierung des Blutungsrisikos.
ā FXI-Inhibitoren aus Phase-II-Studien zeigten einen positiven Trend zur Reduzierung von Blutungsrisiken. Laufende Phase-III-Studien werden wichtige Einblicke in die Wirksamkeit von FXI-Inhibitoren in den verschiedenen klinischen Szenarien liefern.
ā Bestimmte Patientengruppen, einschliesslich solcher mit mechanischen GerƤten und diejenigen mit Blutkontakt mit kĆ¼nstlichen OberflƤchen, kƶnnten von FXI-Inhibitoren speziell profitieren und werden derzeit intensiv erforscht.
