Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in der westlichen Welt und jede 10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens daran. Dabei hat sich die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert und liegt heute bei einem 5-Jahres-Über­leben von rund 85%. In der Schweiz erkranken pro Jahr rund 6000 Patientinnen am Mammakarzinom, dabei kommt es bei 900 Frauen zu einem Rückfall. Zu den prognostisch schlechten Subgruppen gehört immer noch das Tripel-negative Mammakarzinom (TNBC) mit einem Anteil von rund 15% an der Gesamtpopulation. Hier hat sich die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in den letzten Jahren als eine Standardtherapie etabliert.

Breast cancer is the most common cancer in women in the western world and one in 10 women will develop the disease in the course of her life. The prognosis has improved significantly in the last decades and is now at a 5-year survival rate of about 85%. In Switzerland, approximately 6000 patients are diagnosed with breast carcinoma each year, with 900 women having a relapse. Among the prognostically poor subgroups is still the triple-negative breast carcinoma (TNBC) with a share of about 15% of the total population. Here, immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICI) has established itself as a standard therapy in recent years.
Key Words: breast cancer, immunotherapy, checkpoint inhibitors (ICI)

Einführung

ICI sind monoklonale Antikörper gegen stimulierende oder inhibierende Checkpoints auf verschiedenen Immunzellen wie z.B. T-Zellen. Die beiden wichtigsten «Pathways», die in der Klinik bereits seit einigen Jahren «getargeted» werden, sind CTLA4 und PDL1/PD-1. Beide Checkpoints wirken inhibitorisch auf die T-Zelle und können durch Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Durvalumab, Atezolizumab und Avelumab gehemmt werden. Dadurch kommt es zu einer Aktivierung der T-Zelle und zum Angriff auf Tumorzellen.

Die Anzahl an Mutationen im Tumorgenom korrelieren direkt mit dem Ansprechen auf eine moderne Immuntherapie. Parade­beispiel für sogenannte immunogene Tumore sind beispielsweise das Melanom, des Bronchuskarzinom oder das Nierenzellkarzinom. Bis vor wenigen Jahren ging man davon aus, dass die für eine Immun­therapie wichtige Immunogenität beim Mammakarzinom nicht ausreichend gegeben sei. Der Subtyp des TNBC weist im Vergleich zu den anderen Subtypen aber die höchste Rate an Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs), die höchste PD-L1 Expression sowie den höchsten Tumor mutational burden (TMB) auf (1). Seit einigen Jahren kommen deshalb bei dem Subtyp des TNBC ICI immer mehr zum Einsatz. Zuerst im metastasierten Setting, nun auch in der Neoadjuvanz. Mittlerweile sind zahlreiche Untersuchungen im Gange, welche Tumoreigenschaften zu einem deutlichen Ansprechen des Mammakarzinoms unter ICI führt und wie Resistenzmechanismen entstehen. Im Tonic trial wurde erstmalig untersucht welche Kombination von Therapie, einen «kalten» Tumor wie das Mammakarzinom in einen immunogenen «heissen» Tumor überführen kann (2). In diese Phase 2 Studie wurden 67 Patientinnen mit TNBC eingeschlossen. Alle Patientinnen erhielten eine Induktion mit Nivolumab, und anschliessend entweder: Radiotherapie (3x8Gy), Cyclophosphamid, Cisplatin oder Doxorubicin. Alle Patientinnen erhielten anschliessend eine Maintenance Therapie mit Nivolumab. Die Gesamtansprechrate lag bei 20% für alle Patientinnen. Ein erhöhtes Ansprechen fand sich bei Doxorubicin in Kombination mit Nivolumab mit 35%. Im translationalen Teil der Studie konnten die Autoren zeigen, dass Gene der Inflammation und für das JAK-STAT und TNF-α Signaling herauf reguliert wurden unter/nach Doxorubicin-Therapie.

Einsatz beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC

Beim metastasierten TNBC zeigten initiale Studien mit einer alleinigen Immuntherapie tiefe Ansprechraten, wobei einzelne Patient­innen einen länger anhaltenden Nutzen zeigten (3-5). Erstmals zeigte 2018 die IMpassion 130 Studie die Wirkung der Immun­therapie Atezolizumab in Kombination mit NabPaclitaxel (6). In der randomisierten Phase-III-Studie wurden 902 Patientinnen untersucht mit nicht behandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC. Die Kombination mit Atezolizumab verbesserte das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie signifikant mit 7,2 Monaten versus 5,5 Monate in der ITT-Population (Hazard Ratio [HR] = 0,62; p < 0,001) und 7,5 Monaten versus 5,0 Monate in der PD-L1-positiven Gruppe (HR = 0,62; p < 0,001), während die PDL1-negative Gruppe nicht von der zusätzlichen Checkpoint-Blockade profitierte (5,6 Monate vs. 5,6 Monate, HR = 0,94; p = 0,52). In der PD-L1-positiven Gruppe zeigte sich zudem in der ersten OS-Interimsanalyse (OS = overall survival) eine klinisch relevante Verlängerung um 9,5 Monate (25,0 vs. 15,5 Monate; HR = 0,62; noch nicht formal getestet), während auch hier die PD-L1-negative Gruppe nicht profitierte (18,9 vs. 18,4 Monate; HR = 1,02). In den verschiedenen Biomarkeranalysen war das Vorhandensein von ≥ 1% PD-L1-positiver Immunzellen im Tumor der beste prädiktive Marker für die Wirksamkeit von Atezolizumab. Eine PD-L1-Expression auf den Tumorzellen hatte keinen zusätzlichen prädiktiven Wert. Die stromale TIL-Infiltration (sTIL) und der BRCA1-Status hatten keine unabhängige prädiktive Aussagekraft.

Da die Verfügbarkeit von NabPaclitaxel nicht überall gegeben war, wurde dieselbe Immuntherapie ein Jahr später in Kombination mit Paclitaxel in der IMpassion 131 Studie untersucht (7). Diese Studie hat zu aller Erstaunen keine Verbesserung des PFS durch die Hinzunahme von Atezolizumab in der ITT-Population (5.7 Monte versus 5.6 Monate; HR = 0.86; p = 0.86) ebenso wenig wie in der PD-L1 positiven Kohorte (6.0 Monate versus 5.6 Monate; HR = 0.86; p = 0.20) gezeigt.

Die Wirksamkeit des ICIs Pembrolizumab beim TNBC konnte in der KEYNOTE 355 Studie bestätigt werden (8). Diese randomisierte Phase III Studie untersuchte bei Patientinnen mit einem inoperablen oder metastasierten TNBC die Kombination Pembrolizumab und Chemotherapie (Gemcitabine mit Carboplatin oder Taxan mono). Die finalen OS-Daten nach 44.1 Monaten wurden am letztjährigen ESMO-Kongress präsentiert. Dabei zeigte sich bei der Subgruppe mit einem CPS ≥ 10 eine signifikante Verlängerung des OS von 16.1 Monate auf 23.0 Monate (HR = 0.73, p = 0.0093), ein PFS-Benefit von 5.6 Monate auf 9.7 Monate (HR 0.66) und eine um 12% höhere Ansprechrate.

Einsatz in der neo-adjuvanten Behandlung des TNBC

Zwischenzeitlich kommen die ICI auch zunehmend zum Einsatz in der neoadjuvanten Therapie des TNBC und stehen auch in der Schweiz kurz vor der Zulassung, wobei die Resultate der Studien z.T. unterschiedlich sind.

In der KEYNOTE 522 Studie wurden Patientinnen mit einem TNBC im Stadium II und III (T1c, N1-2 oder T2-4, N0-2) randomisiert und neo-adjuvant mit 4 Zyklen Carboplatin AUC 5 in Kombination mit wöchentlich Taxol gefolgt von 4 Zyklen Doxorubicin/Epirubicin in Kombination mit Cyclophosphamid behandelt +/- der Immuntherapie Pembrolizumab (9). Postoperativ wurde Pembrolizumab/Placebo für weitere 9 Zyklen fortgeführt. Dabei zeigte sich nach 39.1 Monaten Follow-up ein signifikant besseres Event-free-survival (EFS) von 84.5% gegenüber 76.8% mit der zusätzlichen Immun-Checkpoint-Blockade sowie eine Reduktion des Risikos für Tod um 37% (HR = 0.63). Die OS-Daten sind aktuell noch nicht reif. Bezüglich der pathologischen Komplettremission (pCR) zeigte sich ein Nutzen von 13.6% (51.2% versus 64.8%) unabhängig vom PD-L1 Status. Dass die pCR sich in das Gesamtüberleben übertragen lässt, wissen wir bereits aus früheren Studien. (10). In der KEYNOTE 522 Studie ist nun auch sehr schön zu sehen, dass die pathologische Komplettremission sowohl in der Patientengruppe mit ICI als auch in der Placebo-Gruppe, mit einem deutlich besseren EFS nach 3 Jahren assoziiert ist (Abb. 1).

Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch nicht final, allerdings ist Pembrolizumab in einigen Ländern bereits in dieser Indikation zugelassen, z.B. USA (FDA).

Die pCR bei der PD-L1 positiven Subgruppe war mit der zusätzlichen ICI mit 68.9% höher als mit Placebo 54.9%. Aber auch in der PD-L1 negativen Gruppe war ein Anstieg der pCR-Rate von 30.3% auf 45.3% zu sehen. Somit ist der Nutzen der ICI unabhängig vom PD-L1 Status. Es zeigt sich hier zudem, dass der PD-L1 Status prognostisch ist für den Outcome beim TNBC (Abb. 2).
Auch die IMpassion 031 Studie konnte 2020 ähnliche Resultate zeigen (11). Hier wurde Atezolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie dazugegeben, wobei im Vergleich zur vorgängigen Studie wöchentliches NabPaclitaxel anstelle von Carboplatin und Paclitaxel verwendet wurde. Auch hier wurden Patientinnen mit TNBC im Stadium II und III eingeschlossen. Nach einem Follow-Up von 20.6 Monaten zeigte sich ebenfalls ein Anstieg der pCR-Rate um 17%, von 41% mit Placebo auf 58 % mit Atezolizumab (p = 0.0044).

Die GeparNuevo Studie bestätigt 2019 den Nutzen der neoadjuvanten ICI beim TNBC (12). In dieser Phase II Studie wurden ebenfalls Patientinnen mit einem TNBC im Stadium II und III (cT1b-cT4a-d) eingeschlossen. Hier wurde die Immuntherapie Duvalumab kombiniert mit wöchentlichem NabPaclitaxel gefolgt von Epirubicin/Doxorubicin und Cyclophosphamid. Durvalumab wurde 2 Wochen vor Start der Chemotherapie begonnen. Die pCR-Rate mit Durvalumab war 53.4% im Vergleich zu 44.2% unter Placebo (p = 0.048). Vor Therapiestart wurden die sTILs, der PD-L1-Status sowie Ki67 bestimmt. sTILs und das Grading waren unabhängige Prädiktoren für das Erreichen einer pCR. Bei PD-L1 negativen Tumoren zeigte sich ein Anstieg der pCR Rate von 30.0% auf 54.3% (p = 0.061) und bei den PD-L1 positiven Tumoren von 44.4% auf 58.0% (p = 0.445). Es gab einen Trend für eine erhöhte Response-Rate bei der PD-L1 positiven Gruppe.

Im Februar 2022 wurde zudem die NeoTRIP Studie veröffentlich (13). Eine Phase III Studie, welche 3-wöchentliches Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin AUC 2 und NabPaclitaxel (Tag 1 und 8) für 8 Zyklen neoadjuvant gefolgt von der Operation sowie adjuvant 4 Zyklen einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie untersucht hat. Erstaunlicherweise zeigte sich hier zwar eine numerisch höhere Rate an pCR (44.4% versus 48.6%) mit der zusätzlichen ICI in allen Subgruppen, wobei dies aber keine statistische Signifikanz erreichte. Die Ursache für dieses nicht signifikante Resultat ist nicht abschliessend geklärt. Eine mögliche Erklärung sind die unterschiedlichen Chemotherapieregime und Chemotherapiesequenzen. Zudem wird auch der unterschiedliche Steroidbedarf unter der Chemotherapie diskutiert. Auch ist ein eventueller Wirksamkeitsunterschied zwischen dem PD1-Inhibitoren Pembrolizumab und den PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab und Durvalumab eine mögliche Erklärung. Was die unterschiedlichen Resultate beim metastasierten TNBC sowie in der Neoadjuvanz sicherlich aussagen, ist die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen, um die Patientengruppe, die von einer zusätzlichen Checkpoint-Blockade profitiert, besser bestimmen zu können.

Zusammenfassung und Diskussion

Im Bereich des TNBC ist die Immuntherapie mittlerweile vor allem im metastasierten Setting eine Standardtherapie, welche die Prognose deutlich verbessert hat. In der neo-adjuvanten Therapielinie ist die pCR Rate durch Atezolizumab und Pembrolizumab deutlich erhöht. Die Gesamtüberlebensrate war in der GeparNuevo Studie (Phase II) signifikant verbessert. Ob nach einem Erreichen einer pCR eine weitere Therapie mit ICI erforderlich ist, bleibt momentan Gegenstand der Forschung. Inwieweit die Wahl des Chemotherapie-Backbones, z.B. Nab-Paclitaxel, Paclitaxel, Carboplatin oder Gemcitabine, eine Rolle spielt bleibt noch zu beurteilen. Bezüglich der anderen Subtypen (Luminal und HER2-angereichert) bleiben grössere Studien abzuwarten. Single-Agent Studien mit Pembrolizumab oder Atezolizumab waren vom Ansprechverhalten eher enttäuschend. Auch hier wäre das Ziel das «Tumormikroenvironment» entsprechend zu einem inflammatorischen Zustand umzuwandeln, um ein Ansprechen auf ICI zu bewirken.

Zweitabdruck aus «info@onco-suisse» 04-2022

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Auch wenn Clusterkopfschmerzen die dritthäufigsten primären Kopfschmerzen darstellen, werden sie fast ein bisschen vernachlässigt oder sind unbekannt. Dies erscheint manchmal unverständlich, da die Kopfschmerzen einen äusserst pathogno­monischen Phänotyp sowie spezielle Muster aufweisen. Der Name kommt nämlich daher, dass die eher kurzdauernden Kopfschmerzattacken meist in Haufen – englisch «Cluster» – auftreten, nicht selten mit einem saisonalen Muster. Mit einer Prävalenz von 1 auf 1000 sind in der Schweiz praktisch gleich viele Bewohner betroffen, wie von der Multiplen Sklerose.

Even though cluster headaches are the third most common primary headache, they are almost a bit neglected or unknown. This seems sometimes incomprehensible, since the headaches have an extremely pathognomonic phenotype as well as specific patterns. Indeed, the name comes from the fact that the rather short-lasting headache attacks usually occur in clusters, not infrequently with a seasonal pattern. With a prevalence of 1 per 1000, virtually the same number of residents in Switzerland are affected as by multiple sclerosis.
Key Words: cluster headache, primary headache, headache diagnosis & treatment

Der durch Clusterkopfschmerzen verursachte Schmerz gilt als einer der stärksten überhaupt und erweckt in manchen Betroffenen sogar Suizidgedanken, weswegen im amerikanischen Sprachraum auch von «suicidal headache» gesprochen wird. Die deutliche Überrepräsentation bei Männern von 4-8 zu eins, wurde durch epidemiologische Studien der letzten Jahre etwas nach unten korrigiert. Ein bis heute nicht verstandenes Phänomen bleibt jedoch, dass nahezu 90% der Patienten rauchen oder geraucht haben.
Die Ursache ist nicht vollständig geklärt; sicherlich spielt eine Fehlfunktion des Hypothalamus, des parasympathischen Ganglion sphenopalatinum, resp. des trigeminovaskulären Systems eine Rolle. Wie bei der Migräne scheint auch der Botenstoff CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) eine wichtige Rolle in der Schmerzentstehung zu spielen.

Diagnose

Die Diagnose von Clusterkopfschmerzen beruht wie bei allen (primären) Kopfschmerzen auf einer gründlichen Anamnese, der neurologischen körperlichen Untersuchung und allenfalls weiterer Ausschlussdiagnostik. Insbesondere bei erstmaligem Auftreten, bei atypischer Präsentation, resp. generell bei vorhandenen Warnsymptomen («Red Flags», 1) ist eine Bildgebung sicherlich vertretbar. In erster Linie bietet sich die Magnetresonanztomographie an.

Das Erscheinungsbild (Phänotyp) ist äusserst typisch und unterscheidet sich deutlich von Spannungstypkopfschmerz und Migräne (Tab. 1). Die Schmerzen sind streng einseitig, werden meistens ums Auge lokalisiert und weisen unbehandelt – oder unzureichend behandelt – durchschnittlich eine Dauer von ein bis zwei Stunden auf. Die Attacken selber können mehrmals täglich auftreten und sehr oft werden die Patienten nachts von den Schmerzen geweckt. In der Attacke treten ipsilateral trigeminoautonome Symptome auf: gerötetes, tränendes Auge (Lakrimation, konjunktivale Injektion), Lidschwellung, nasale Kongestion oder Rhinorrhöe. Im Vergleich zu den Migränepatienten, welche wegen der ausgeprägten Reizüberempfindlichkeit meistens Ruhe und Dunkelheit suchen, berichten die Clusterpatienten über Unruhe oder Agitation. Möglicherweise gibt es auch Mischformen, sicherlich Komorbidität oder überlappende Symptome (2).

Die International Headache Society (IHS, ICHD-3) hat spezifische Diagnosekriterien für Clusterkopfschmerzen festgelegt (Tab. 2). Zudem wird eine episodische und eine chronische Form unterschieden, je nachdem ob die Phasen mit Kopfschmerzattacken (Episoden, «bouts») nur einige Wochen oder Monate oder länger als 9 Monate ohne Unterbruch dauern.

Eine kürzliche Studie hat einen Screening-Fragebogen entwickelt, die sogenannte SMARTED-Scale, mit fünf Schlüsselfragen: SMoking, Awakening, Restlessness, TEaring, Duration. Wenn Patientinnen und Patienten geraucht hatten, nachts durch die Schmerzattacken geweckt wurden, eine Unruhe während den Schmerzen, ein tränendes Auge und eine Dauer von maximal drei Stunden berichteten, resultierte eine Sensitivität von 98% und eine Spezifität von 65% (3).

Behandlung

Die Behandlung von Clusterkopfschmerzen ist nicht immer einfach und erfordert eine individuelle Herangehensweise. Es gibt verschiedene Optionen, die in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome, der Form (episodisch vs. chronisch) und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ausprobiert werden können. Im Folgenden wird auf die verschiedenen Therapiemöglichkeiten eingegangen, welche sich auch immer aktualisiert in den Therapieempfehlungen der Schweizerischen Kopfwehgesellschaft finden (4).

Akutbehandlung

Die Akutbehandlung zielt darauf ab, die Schmerzen möglichst rasch zu stoppen oder zu lindern. Für die hochdosierte Sauerstofftherapie (7-15 l/min für 10-15 min) wurde seit Kurzem der Cluster­kopfschmerz als Indikation in die MiGeL aufgenommen. Leider übernehmen nicht mehr alle kantonalen Lungenligen die Patientenberatung und -versorgung. Eine mögliche Alternative bietet SOS Oxygène schweizweit.

Medikamentös sind rasch wirkende Triptane die erste Wahl: Sumatriptan* 10-20mg nasal oder 6mg s.c. oder Zolmitriptan 5mg nasal. Die neueren «small molecule» CGRP-Antagonisten wurden noch nicht ausreichend untersucht. Lokalanästhetika als Nasenspray oder lokale Tropfen bieten eine eher experimentelle Möglichkeit.

Für die transkutane Vagusnervstimulation gibt es positive Studien und in den USA bereits eine FDA-Zulassung. Entsprechende Stimulationsgeräte sind auch in der Schweiz teilweise erhältlich.

Prophylaxe

Eine kürzlich publizierte, aufwändige Studie aus Deutschland belegte den prophylaktischen Effekt von oralen Steroiden (5). Auch die lokale Infiltration des N. occpitalis major stellt eine wirksame und sichere Möglichkeit dar (6). Hauptproblem sind die Langzeitnebenwirkungen der Kortikoide, die eine Dauertherapie nicht zulassen.

Als längerfristige medikamentöse Prophylaxe werden verschiedene Medikamente empfohlen: Verapamil, Topiramat (100-200mg), Melatonin (10mg) oder Lithium können zum Einsatz kommen. Diese Medikamente haben unterschiedliche Wirkungsweisen und können je nach Schweregrad der Erkrankung und Verträglichkeit individuell ausgewählt werden. Bei Verapamil sind regelmässige EKG-Kontrollen empfohlen und es sind nicht selten recht hohe Dosen (>480mg/d) notwendig. Lithium soll nach Serumspiegel eingestellt werden.

Mit den neuen Antikörpern im CGRP-System wurden auch (erstmalig) grössere Medikamentenstudien bei episodischem und chronischem Clusterkopfschmerz durchgeführt. Nur eine der Studien zeigte positive Resultate, was bisher für die europäischen Zulassungsbehörden nicht ausreichte, diese Therapie als kassenzulässig einzustufen (7, 8). Für einige ausgewählte Patienten können diese Medikamente durchaus eine Behandlungsoption darstellen. Ein Ansprechen kann in der Regel rasch, d.h. bereits nach wenigen Wochen, beobachtet werden, was für eine Kostenübernahme nach Art. 71 KVV nutzdienlich sein kann.

Neuromodulative Verfahren

Die bereits erwähnte Vagusstimulation zeigte in den Studien auch präventive Effekte. Die Tiefenhirnstimulation (DBS) wird wegen der höheren Komplikationsrate praktisch nicht mehr angewendet. Eine Zeit lang bot die invasive Stimulation des Ganglion spheno­palatinum (SPG) eine gute Therapieoption, jedoch ist diese Therapie seit dem Konkurs der Firma nicht mehr erhältlich. Die okzipitale Nervenstimulation bleibt als Option bei therapierefraktären chronischen Clusterkopfschmerzen. In einer kürzlich veröffentlichten niederländischen Studie zeigten sich hierzu positive Langzeiteffekte und eine hohe Akzeptanz bei den Patienten, sodass die Intervention in die Krankenversicherung aufgenommen wurde (9). Es bleibt eine gewisse Unklarheit, da auch die Sham-Stimulation, welche als Kontrolle dienen sollte, eine Wirkung zeigte.

Andere Therapieformen

Wenn die Standardtherapien nicht wirken, ist es bei dieser schwerwiegenden Schmerzkrankheit naheliegend, dass Patienten auch zahlreiche anderen Therapien und «Strohhalme» ausprobieren. Es lohnt sich sicherlich die Patienten auch diesbezüglich zu beraten, nicht zuletzt um allfälligen schädigenden Nebenwirkungen vorzubeugen. Für alternative und komplementäre Medizin gibt es bisher keine wissenschaftlichen Belege. Hingegen finden sich vielversprechende, aber noch experimentelle Arbeiten zu halluzinogenen Substanzen wie Psilocybin oder LSD (10, 11). Es gibt erste Hinweise darauf, dass diese Substanzen in der Lage sind, Clusterkopfschmerzen zu lindern, indem sie das Gehirn beeinflussen und die Schmerzempfindlichkeit verringern. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass der Einsatz von halluzinogenen Substanzen aufgrund ihrer illegalen Natur und möglicher unerwünschter Wirkungen noch keine etablierte Therapieoption darstellt und weitere Forschung auf diesem Gebiet erforderlich ist.

*Indikation für Clusterkopfschmerzen in der Fachinformation nicht gegeben (red.).

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Jedes Jahr ist Lungenkrebs für ca. 1,8 Millionen Todesfälle weltweit (1) und für etwa 3200 Todesfälle in der Schweiz verantwortlich (2). Über 20% der krebsbedingten Todesfälle in der Schweiz werden durch Lungenkrebs verursacht (2). Durch lange Symptomfreiheit bleibt das Wachstum von Lungenkrebs in der Regel bis zu fortgeschrittenen Tumorstadien unerkannt. Die Fünf-Jahres-Überlebensrate im fortgeschrittenen Krebsstadium liegt bei etwa 5%, während die Fünf-Jahres-Überlebensrate bei frühen Stadien bis zu 50% beträgt (3). Die Evidenz hinsichtlich einer Senkung der Mortalitätsrate von Lungenkrebs mittels Niedrigdosis-Computertomographie (Low-Dose-CT oder LDCT) Screening wird zunehmend grösser (4, 5). In der Schweiz gibt es bisher kein vom Bund und Kantonen getragenes Screeningprogramm – jedoch einige Bemühungen hinsichtlich einer Implementation eines solchen.

Each year, lung cancer is responsible for approximately 1.8 million deaths worldwide (1) and for about 3200 deaths in Switzerland (2). Over 20% of cancer-related deaths in Switzerland are caused by lung cancer (2). Due to long absence of symptoms, the growth of lung cancer usually remains undetected until advanced cancer stages. The five-year survival rate in advanced cancer stages is about 5%, whereas the five-year survival rate in early stages is up to 50% (3). Evidence regarding a reduction in lung cancer mortality rates using low-dose computed tomography (LDCT) screening is growing (4, 5). In Switzerland, there is no government-funded screening program yet, but there are some efforts to implement one.
Key Words: Lungenkrebs, Niedrigdosis-CT Screening, Screening-Implementierung

Aktuelle Studienlage Screening und erste Implementierungsversuche in Europa

Mit der Veröffentlichung der Resultate des US-amerikanischen National Lung Screening Trials im Jahr 2011 wurde bei einem klar definierten Hochrisikokollektiv von asymptomatischen Rauchern und Exrauchern (mindestens 30 Packungsjahre) zwischen 55 und 74 Jahren die Lungenkrebs-Mortalität um 20% und die Gesamtmortalität um 6,7% gesenkt (relative Risikoreduktion) (4). In absoluten Zahlen: In der LDCT-Gruppe starben 13 von 1000 gescreenten Rauchern an Lungenkrebs vs. 17 von 1000 in der Thorax-Röntgen-Gruppe. Aufgrund dieser vielversprechenden Daten werden seit 2015 in Amerika die Kosten für das Screening-Programm von den privaten wie auch den öffentlichen Krankenkassen erstattet.

Mit der NELSON-Studie, welche bis dato mit über 13’000 Männern und über 2500 Frauen die grösste in Europa durchgeführte Lungenkrebsscreening-Studie ist, konnten ähnliche Ergebnisse erzielt werden. Auch hier war die Lungenkrebssterblichkeit bei denjenigen, die an einem CT-Volumenscreening teilnahmen, deutlich niedriger als bei denjenigen, die kein Screening erhielten. Beim Screening entdeckte Lungenkarzinome wurden zudem wesentlich häufiger im Stadium IA oder IB diagnostiziert. Im Gegensatz dazu wurden in der Nicht-Screening Gruppe fast die Hälfte der Karzinome im Stadium IV diagnostiziert, während in der Screening-Gruppe nur 9,4% im Stadium IV diagnostiziert wurden (6).

Um Stigmatisierung von Rauchern zu vermeiden wurde in einer Pilotstudie aus Manchester das Screening-Programm auf der Grundlage des Konzepts eines «Lungengesundheitschecks» entwickelt, der ein ganzheitliches Lungengesundheitsprogramm umfasst. Mithilfe von mobilen CT-Scannern konnte die Zugänglichkeit der Dienstleistungen erhöht und die Hindernisse für die Teilnahme minimiert werden (7).

Bei der deutschen Lungenkrebs-Screening-Intervention (LUSI) handelt es sich um eine randomisierte Studie mit 4052 Langzeitrauchern im Alter von 50 bis 69 Jahren, die aus der Allgemeinbevölkerung rekrutiert wurden. Daten zur Lungenkrebsinzidenz und -mortalität sowie zum Vitalstatus wurden von Krankenhäusern oder niedergelassenen Ärzten, Krebsregistern, Bevölkerungsregistern und Gesundheitsämtern erhoben. Über einen durchschnittlichen Beobachtungszeitraum von 8,8 Jahren nach der Randomisierung konnte eine statistisch signifikante Verringerung der Lungenkrebssterblichkeit bei Frauen, nicht aber bei Männern gezeigt werden (8). Im Januar 2020 startete Kroatien als erstes europäisches Land ein nationales Lungenkrebsscreeningprogramm, welches sich an alle aktiven Raucher (oder an diejenigen, die in den letzten 15 Jahren mit dem Rauchen aufgehört haben) im Alter zwischen 50 und 70 Jahren richtet. Insgesamt bieten elf Gesundheitseinrichtungen in ganz Kroatien das Screening an. Polen hat ebenfalls im Rahmen seines vom Gesundheitsministerium finanzierten nationalen Krebsplans ein Lungenkrebs-Früherkennungsprogramm eingeführt (9). Erfahrungen und Berichte aus diesen Ländern, welche aktuell mit dem weiteren Ausbau der Einrichtungen beauftragt sind, sprechen deutlich für die Einführung eines Lungenscreenings (10). Auch das Vereinigte Königreich hat bereits regionale Programme vorgestellt und mit Hilfe eines mobilen «Screening-Trucks» konnte hier insbesondere in abgelegenen Gebieten eine sehr hohe Adhärenz geschaffen werden (11). Field et al. (2019) veröffentlichten die Ergebnisse eines Expertenpanels über die Einführung von Lungenkrebsscreening in Europa, in welchem die Autoren empfahlen, dass nationale gesundheitspolitische Gremien mit der Einführung von Niedrigdosis-CT-Screenings beginnen sollten, sobald Beweise für deren Wirksamkeit vorliegen (12). Am 9. Dezember 2022 veröffentlichte die europäische Union eine Aktualisierung zur Empfehlung von Krebsfrüherkennung (13). Die Länder sollten die Durchführbarkeit und Wirksamkeit des Lungenkrebsscreenings mit Hilfe der Niedrigdosis-Computertomographie untersuchen. Besonderes Augenmerk sollte auf die Identifizierung und gezielte Behandlung von Hochrisikoprofilen gelegt werden. Bei der Durchführung von Krebsfrüherkennungsprogrammen sollten jedoch vor allem die personellen und finanziellen Ressourcen sowie die Kapazitäten im Gesundheitswesen berücksichtigt werden (13).

Screening-Pathway

Bevor man einen (Ex-)Raucher zum LDCT-Screening überweist, sollte ein eingehendes Beratungsgespräch erfolgen. In einem ersten Schritt muss geklärt werden, ob der Betreffende die Einschlusskriterien erfüllt (Alter 55 bis 74 Jahre, mindestens 30 py und Raucher oder weniger als 15 Jahre abstinent). Denn nur für diese Risikopopulation konnte ein Überlebensvorteil gezeigt werden. In einem zweiten Schritt muss der Betreffende über die Gefahr von falsch-negativen Befunden sowie die etwaige Erkennung von Nebenbefunden informiert werden. Zudem muss der Patient über die Abläufe, insbesondere im Falle einer möglichen Krebsdiagnose, aufgeklärt werden. Für Patienten, welche die Diagnosekriterien hinsichtlich einer Tumorerkrankung erfüllen, stehen weiterführende Abklärungen sowie die Behandlung (Operation, Strahlentherapie und/oder medikamentöse Therapie) an, welche je nach physischer sowie psychischer Verfassung des Patienten eine hohe Belastung mit sich bringen kann. Der radiologische Befund sollte einen Abschnitt mit den Bildgebungsparametern wie Dosis und verwendetes Protokoll sowie Befundbeschreibung und spezifische Behandlungsempfehlungen enthalten. Standardisierte Vorlagen werden bevorzugt, um eine einheitliche Berichterstattung und die Einhaltung von Richtlinien zu gewährleisten. Es sollten computergestützte Erkennungssysteme mit künstlicher Intelligenz verwendet werden, um die Variabilität bei der Messung zu verringern. Jeder Nodulus wird nach etablierten Klassifikationssystemen wie LungRADS 2.0 oder NELSON (6, 14) eingeteilt und dementsprechend Behandlungsempfehlungen bzw. Intervalle für die Verlaufskontrolle festgelegt. Patienten mit behandlungsrelevanten Befunden können entweder von ihrem zuweisenden Arzt über die Befunde informiert werden oder direkt an die Sprechstunde der hausinternen Thoraxchirurgie angebunden werden. Bezüglich der Screeningintervalle bei negativen Befunden liefert die Literatur kontroverse Daten; während in den bisherigen grossen Studien ein jährliches Follow-Up erfolgte hat die MILD-Studie zum ersten Mal bewiesen, dass ein zweijährliches LDCT eine vergleichbare Verringerung der Mortalität bei Personen mit einer negativen Ausgangsuntersuchung erreichen kann (15). Künftig könnten Scores, die auf individuellen Risikobewertungen beruhen, die Screening-Follow-Ups weiter stratifizieren (5). Eine Übersicht ist in Abb. 1 dargestellt.

Lungenscreening in der Schweiz

Ein Screening-Programm kann nur dann erfolgreich sein, wenn es so viele zu screenende Personen wie möglich erreicht. Da die CT-Dichte in der Schweiz als hoch eingeschätzt wird, könnte hier der Grad der Zentralisierung je nach Umfang des Vorscreenings (Prüfen der Einschlusskriterien), des Screenings und der Auswertung variieren. Ein möglicher Ansatz besteht darin, die Diagnostik dezentral durchzuführen und das Lesen und die Behandlung zentral zu organisieren. Ein Vorbild hierfür wäre die bereits erwähnten «Lungengesundheitschecks» in Manchester, welche mit einem mobilen CT-Gerät durchgeführt wurden. Auch der Ansatz eines ganzheitlichen Lungengesundheitschecks um Stigmatisierung zu vermeiden wäre ein möglicher Implementationsansatz in der Schweiz. Ein unabhängiges Qualitätsgremium (z.B. bestehend aus internationalen Experten wie Radiologen, Pneumologen und Epidemiologen) sollte alle Schritte des Screenings überwachen. Hinsichtlich der Finanzierung herrschen aktuell noch Unklarheiten. Zum aktuellen Zeitpunkt erstatten die gesetzlichen Krankenkassen keine Kosten des Screenings. Mögliche Finanzierungsquellen sind das Bundesamt für Gesundheit (BAG), Regionen (Kantone), Gesundheitsverbände, Gesundheitsförderung Schweiz und der Tabakpräventionsfonds. Darüber hinaus könnte die Erhebung von weiteren Steuern auf Tabakprodukte zur Unterstützung eines Screening-Fonds geprüft werden, um die Kosten für ein künftiges Screening-Programm zu decken. Tomonaga et al. (16) haben bereits darauf hingewiesen, dass Lungenscreening in der Schweiz, einem europäischen Land mit hohem Einkommen und hoher Raucherprävalenz, kosteneffektiv sein könnte. Sie schätzten die Kosteneffektivität des LDCT-Screenings auf Lungenkrebs auf unter 50’000 CHF pro gewonnenem Lebensjahr. Um die Nachhaltigkeit des Lungenscreenings zu gewährleisten, wäre es wichtig, dass das Screening langfristig von der obligatorischen Krankenpflegeversicherung (KVG) übernommen wird. Gemäss Art. 12d KLV deckt die obligatorische Krankenpflegeversicherung bestimmte medizinische Präventionsmassnahmen zur Früh­erkennung von Krankheiten in bestimmten Risikogruppen ab.

Jede neue Früherkennungsmassnahme muss vor der Übernahme durch die obligatorische Krankenpflegeversicherung auf ihre Wirksamkeit, Zweckmässigkeit und Kosteneffizienz geprüft werden. Diese Beurteilung wird von der Eidgenössischen Kommission für allgemeine Leistungen und Grundsatzfragen (ELGK) vorgenommen, nachdem die betroffenen Kreise beim BAG ein Gesuch eingereicht haben. Als Grundlage hierfür müssen konkrete handlungsleitende Empfehlungen vorliegen. Dieser Herausforderung stellen sich die involvierten Fachgesellschaften zusammen mit den Patientenorganisationen Lungenliga Schweiz und Krebsliga Schweiz. Ein HTA (Health Technology Assessment), welches Abläufe und Empfehlungen zum Screening beinhaltet, wurde im vergangenen Mai von der Kommission für Krebsfrüherkennung veröffentlicht und anschliessend mit verschiedenen Stakeholdern besprochen. Am 15. November 2022 veröffentlichte die Kommission eine offizielle Empfehlung zum Screening mittels niedrigdosierter Computertomographie für Risikogruppen (17). Die medizinische Indikation für ein Niedrigdosis-CT-Screening müsste in jedem Fall von einem Arzt gestellt werden, um von der obligatorischen ­Krankenpflegeversicherung übernommen zu werden. Vorläufige Studienergebnisse einer Schweizer Pilotstudie, in welche Patienten mit erhöhtem Risiko (in Anlehnung an die NELSON Kriterien oder mit einem PLCOm2012 >2.5%) eingeschlossen wurden, zeigt vielversprechende Ergebnisse. Abgesehen von einem grossen Interesse der Allgemeinbevölkerung wurden nahezu 5% der Teilnehmer mit Lungenkrebs diagnostiziert. Jedes der detektierten Lungenkarzinome konnte mit Hilfe eines kurativen Ansatzes behandelt werden (Abb. 2).

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Adipositas wird heute als chronische Erkrankung angesehen, welche das Leben betroffener Menschen sowohl gesundheitlich als auch seelisch erheblich beeinträchtigt. Leider zeigen klassische Therapieansätze, welche alleinig auf kognitive Strategien zur Optimierung des Lebensstils insbesondere des Ess- sowie des Bewegungsverhaltens fokussieren, nur unzureichend Wirkung im Hinblick auf die angestrebte Gewichtsreduktion. Bislang war daher die bariatrische Chirurgie die einzige effektive Methode, das Körpergewicht und die überschüssige Fettmasse von Menschen mit Adipositas nachhaltig zu reduzieren. Erfreulicherweise scheint nun ein Durchbruch in der medikamentösen Adipositasbehandlung gelungen zu sein; ein lang ersehnter Lichtblick in der Adipositastherapie. Doch wo Licht ist, gibt es auch Schatten. Wir möchten hier eine differenzierte Übersicht über praxisrelevante Aspekte der aktuellen und zukünftigen medikamentösen Adipositastherapie geben.

Today, obesity is regarded as a chronic disease that has a considerable impact on the lives of affected people, both in terms of health and mental health. Unfortunately, classical therapeutic approaches, which focus solely on cognitive strategies to optimize lifestyle, in particular eating and exercise behavior, are insufficiently effective in achieving the desired weight reduction. Until now, therefore, bariatric surgery has been the only effective method for sustainably reducing the body weight and excess fat mass of people with obesity. Fortunately, a breakthrough now seems to have been achieved in the pharmacological treatment of obesity; a long-awaited ray of hope in obesity therapy. But where there is light, there is also shadow. We would like to provide a differentiated overview of practical aspects of current and future drug-based obesity therapy.
Key Words: obesity, medical treatment for obesity, GLP-1 analogues

Nach langem Dunkel endlich Licht

Die Entwicklung von Medikamenten zur Gewichtsreduktion war über die letzten Jahrzehnte hinweg eine Geschichte mit Höhen und Tiefen (1, 2). Es wurde eine ganze Reihe an Medikamenten für die Behandlung von Adipositas zugelassen, welche jedoch im Verlauf wieder vom Markt verschwanden, da sie in der breiten Anwendung eine zu hohe Rate an unerwünschten Nebenwirkungen zeigten, welche das Risiko/Nutzen Verhältnis als nicht akzeptabel erscheinen liess. Umso erfreulicher ist es, dass nun Medikamente entwickelt wurden, welche einerseits deutlich effektiver sind, anderseits ein besseres Nutzen-Risiko-Verhältnis aufzuweisen scheinen. Es handelt sich dabei insbesondere um Substanzen, welche als Agonisten am «Glucagon-like peptide-1»/(GLP-1)-Rezeptor wirken. Diese Substanzgruppe kennen wir bereits seit bald 2 Jahrzehnten in der Therapie des Typ-2-Diabetes, wo sie nicht nur einen grossen Nutzen in Bezug auf die glykämische Kontrolle, sondern auch in Bezug auf die Prävention von kardiovaskulären Folgeerkrankungen zeigt. Obgleich bislang bei Menschen mit Adipositas, welche nicht zusätzlich unter einem Diabetes leiden, keine kardiovaskulären Endpunktstudien vorliegen, lassen die Erfahrungen aus dem Bereich der Diabetestherapie jedoch hoffen, dass bereits angelaufene Studien, welche diese Fragestellung untersuchen, ebenfalls positiv ausfallen werden.

Was sind GLP-1-Rezeptoragonisten?

GLP-1 ist ein körpereigenes Hormon, welches von spezialisierten Darmzellen insbesondere nach der Nahrungsaufnahme ausgeschüttet wird. Es handelt sich dabei um ein Peptidhormon, welches innerhalb weniger Minuten in der Blutbahn durch die Dipeptidylpeptidase (DDP) 4 aufgespalten und dadurch deaktiviert wird. GLP-1-Rezeptoragonisten (RA) stellen Analoga des ursprünglichen Hormons dar, welche derart modifiziert wurden, dass sie einerseits nicht durch DPP4 inaktiviert werden, andererseits, beispielsweise mittels Bindung an Albumin, lange in der Blutbahn zirkulieren. Die in der Adipositastherapie eingesetzten Medikamente werden dabei subkutan (s.c.) injiziert, da die Aufnahme von Peptiden über den Gastrointestinaltrakt prinzipiell möglich, jedoch nur mit hohem Aufwand zu erreichen ist.

Welche GLP-1-RA gibt es für die Adipositastherapie?

Für die Adipositastherapie sind in der Schweiz aktuell zwei Substanzen zugelassen. Unter dem Namen Saxenda® ist Liraglutid bereits seit einigen Jahren im Einsatz und wird aktuell unter Erfüllung der in der Spezialitätenliste definierten Limitatio von den Krankenkassen über maximal 3 Jahre finanziert (Tab. 1). Das Zweite von der Swissmedic für die Adipositastherapie zugelassene Medikament trägt den Namen Wegovy® und beinhaltet die Substanz Semaglutid, welche in der Diabetestherapie unter dem Namen Ozempic® gut bekannt ist. Obgleich zugelassen, ist Wegovy® aufgrund der grossen Nachfrage in den USA auf dem Europäischen sowie Schweizer Markt aktuell noch nicht verfügbar. Im Unterschied zu den in der Diabetestherapie eingesetzten Dosen werden für die Adipositastherapie deutlich höhere Dosen der entsprechenden Substanzen eingesetzt. Konkret beträgt die Höchstdosis von Saxenda® 3 mg s.c. pro Tag sowie bei Wegovy® 2.4 mg s.c. einmal pro Woche.

Eine dritte Substanz, welche bislang zwar nicht für die Adipositastherapie zugelassen ist, jedoch in einer grossen Phase-3-Studie bei Menschen mit Adipositas bereits getestet wurde, möchten wir hier ebenfalls vorstellen. Dieses designte Peptid namens Tirzepatid wirkt sowohl agonistisch am GLP-1-Rezeptor als auch am Rezeptor des glukoseabhängigen insulinotropen Polypeptids (GIP). Erwähnenswert ist, dass diese auch als Bi-Agonist bezeichnete Substanz von der Swissmedic bereits zur Therapie des Typ-2-Diabetes unter dem Namen Mounjaro® (3) zugelassen ist. Ebenfalls aufgrund einer hohen Nachfrage in den USA, welche offensichtlich die momentanen Produktionskapazitäten übersteigt, ist das Medikament auf dem Europäischen sowie Schweizer Markt bislang noch nicht verfügbar. Aktuell ist es für den Beginn von 2024 für den Einsatz in der Diabetes­behandlung angekündigt.

Wie wirken die Medikamente in der Adipositastherapie?

Haupteffekt der genannten Medikamente ist eine Verminderung des Appetits sowie eine frühzeitige Sättigung nach der Nahrungsaufnahme (4–7). Experimentelle Untersuchungen konnten zeigen, dass durch die Gabe von GLP-1-RA die Verarbeitung von Nahrungsreizen im Gehirn deutlich beeinflusst wird (8). Dies erleichtert es betroffenen Personen, Kontrolle über ihr Essverhalten auszuüben, um eine Energierestriktion zu erreichen. Leider gibt es jedoch auch Hinweise darauf, dass die Appetit-reduzierenden Effekte nach einer längeren Behandlungsdauer etwas nachlassen respektive von Gegenregulationsmechanismen teilweise überspielt werden (5), was zu einem Wiederanstieg des Körpergewichts führen könnte. In der Tat zeigte eine über 3 Jahre durchgeführte Studie bei Personen mit Prädiabetes, dass die nach etwa einem Jahr erreichte Gewichtsreduktion von 9.2% trotz fortgeführter Behandlung mit 3 mg Liraglutid nicht ganz erhalten werden konnte, sodass die Nettogewichtsreduktion nach 3 Jahren nur noch 7.1% betrug. Bezüglich 2.4 mg Semaglutid zeigte eine kürzlich veröffentlichte Studie, dass die nach 68 Wochen erreichte, maximale Gewichtsreduktion unter einer fortgeführten Behandlung im anschliessenden zweiten Jahr auf stabilem Niveau gehalten werden konnte (9) (Mittlerer Gewichtsverlust nach 2 Jahren 15.2%).

Dosis-Wirkung-Beziehung

Weniger mit Adipositasmedizin vertraute Leserinnen und Leser wird es möglicherweise überraschen, dass bei Anti-Adipositas-Medikamenten ebenso wie in anderen pharmakologischen Bereichen der Medizin eine klare Dosis-Wirkung-Beziehung besteht. Abbildung 1 illustriert sowohl für Liraglutid als auch für Semaglutid diese Dosis-Wirkung-Beziehung aus Phase-2-Studien (10, 11). Für die klinische Praxis ist dies von grosser Bedeutung, da sich durch eine Dosisanpassung des verabreichten GLP-1-RA die Entwicklung des Körpergewichtes bei den meisten Patienten recht gut voraussehen und ggf. auch steuern lässt.

Effektivität der Anti-Adipositas-Medikamente

Um die Effektivität der erwähnten Substanzen darzustellen, haben wir die Daten von drei grossen Phase-3-Studien zusammengefasst (12–14). Aus streng wissenschaftlicher Sicht ist diese Gegenüberstellung nicht valide, da es sich nicht um ganz vergleichbare Untersuchungskollektive handelt. Auch die Basistherapie im Sinne einer Lifestyleintervention, welche sowohl die Verum- als auch die Placebo-Gruppen erhielten, war zwischen den Studien nicht identisch. Der Body-Mass-Index (BMI) zu Beginn der Behandlung war mit 38 kg/m2 in den unterschiedlichen Behandlungsgruppen sowie auch die Behandlungsdauer (Liraglutid und Tirzepatid 72 Wochen, Semaglutid 68 Wochen) jedoch gut vergleichbar. An dieser Stelle sei nochmals explizit erwähnt, dass Tirzepatid nicht zur Behandlung der Adipositas zugelassen ist und dass wir uns bei der Darstellung der Ergebnisse auf die höchste, der in der Studie eingesetzten Tirzepatid Dosen von 15 mg s.c. pro Woche beschränken.

Wie in Abbildung 2 gut erkennbar, ist 2.4 mg Semaglutid einmal pro Woche s.c. deutlich wirksamer bzgl. Gewichtsreduktion als die tägliche Applikation von 1 mg Liraglutid. Noch effektiver scheint jedoch die wöchentliche Gabe von 15 mg Tirzepatid zu sein. Da auch in den Placebogruppen, wohl aufgrund der gleichzeitigen Lebensstilintervention, das Gewicht etwas abnahm, ist immer der medikamentöse Nettoeffekt jeweils durch Subtraktion des in der Placebogruppe erzielten Gewichtsverlusts von dem der medikamentösen Behandlungsgruppe zu errechnen (Abb. 2).

Eine klinisch relevante, in der klinischen Adipositasforschung übliche Darstellungsweise ist auch die Angabe des prozentualen Anteils der behandelten Personen in verschiedenen Gewichtsreduktionskategorien. Wie in Abbildung 3 ersichtlich, zeigten deutlich mehr Personen unter Semaglutid als unter Liraglutid eine erfolgreiche Gewichtsreduktion, wobei sich die Erfolgsquote unter Tirzepatid nochmals deutlich erhöht zeigte.

Insgesamt sind die gewichtsreduzierenden Effekte der beschriebenen Medikamente sehr beeindruckend und scheinen sich der Effektivität von bariatrischen Operationen wie dem Roux-en-Y-Magen­bypass oder der Schlauchmagenresektion, welche einen langfristigen Gewichtsverlust von etwa 25 bis 30% generieren, anzunähern (15).

Die Medikamente wirken nur solange man sie einsetzt

Adipositas ist eine chronische Erkrankung. Wir gehen heute davon aus, dass ein einmal erreichtes Körpergewicht im Sinne eines «Setpoints» über komplexe Regulationsmechanismen gegen Gewichtsreduktionsbemühungen sehr effektiv verteidigt wird. Wissenschaftliche Untersuchungen zeigen konsistent, dass es zu einem Wiederanstieg des Körpergewichtes kommt, sobald die Therapie, sei es eine Ernährungs- oder Bewegungs-Intervention, eine medikamentöse Therapie oder auch eine invasive Therapie, wie ein Magenballon oder Magenband, beendet wird. Dieses Grundprinzip der Adipositasmedizin wurde auch für die Behandlung mit Semaglutid einmal mehr eindrucksvoll dokumentiert. Abbildung 4 fasst zur Illustration die Daten der STEP 4 (16) sowie der STEP 1 trial extention Studie (17) zusammen. In der STEP 4 Studie wurden die eingeschlossenen Personen nach einer 20-wöchigen Semaglutid Behandlung, entweder zu je einer Gruppe mit weiteren Semaglutid- oder Placebo-Gaben randomisiert. In der STEP 1 trial extention Studie wurde Semaglutid nach 68 Wochen gestoppt. Es zeigte sich, dass es nach einem Wechsel auf Placebo oder nach Semaglutid-Stopp zu einem zügigen Wiederanstieg des Körpergewichts kam. Folglich sollte eine medikamentöse Adipositasbehandlung eine Dauertherapie darstellen, um langfristig erfolgreich zu sein.

Sowohl auf therapeutischer Seite als auch auf Patientenseite besteht jedoch oft noch die Vorstellung, dass man das Gewicht nur einfach reduzieren müsse und es dann ohne weitere pharmakologische oder chirurgische Massnahmen und ohne Ausübung einer dauerhaften, extrem ausgeprägten kognitiven Kontrolle auf dem reduzierten Niveau persistiere. Vor dem Hintergrund der wissenschaftlichen Evidenz ist diese Wunschvorstellung leider als veraltet und naiv zu bezeichnen. Vielmehr muss gerade vor diesem Hintergrund gefordert werden, dass vor Einleitung einer medikamentösen Adipositastherapie eine differenzierte Aufklärung über den zu erwartenden Wiederanstieg des Körpergewichts nach Beendigung der pharmakologischen Therapie erfolgen muss und für ein neues Krankheitsverständnis mit dauerhafter Behandlungsnotwendigkeit analog zur medikamentösen Therapie des Cholesterins oder des Blutdrucks geworben werden sollte.

Was sind die Schattenseiten?

Wie die meisten medikamentösen Therapien haben auch die beschriebenen Medikamente der Adipositastherapie Nebenwirkungen. Eine Übersicht der in den drei analysierten Studien vermehrt beobachteten Nebenwirkungen haben wir in Tabelle 2 zusammengefasst. Dabei stehen gastrointestinale Beschwerden klar im Vordergrund. Diese treten meist zu Beginn der Behandlung auf und lassen sich durch eine langsame Dosissteigerung oft limitieren. Im weiteren Verlauf verschwinden sie dann häufig oder reduzieren sich zumindest auf ein akzeptables Ausprägungsniveau. Es gibt jedoch auch Personen, welche die Medikamente schlichtweg nicht vertragen oder ein unzureichendes Ansprechen auf die Therapie zeigen. In dieser Situation sollte die Therapie frühzeitig beendet werden.

Als klinisch wohl relevanteste Nebenwirkungen ist die erhöhte Inzidenz von symptomatischen Gallensteinen zu erwähnen, welche auch zu einer erhöhten Rate an Cholecystektomien führt. Dabei ist die vermehrte Gallensteinbildung nicht als unmittelbare Folge der medikamentösen Therapie zu sehen, sondern als Folge der Gewichtsreduktion, da auch andere gewichtsreduzierende Behandlungen, wie die Durchführung einer sehr energierestriktiven Diät oder einer bariatrischen Operation, zu einer erhöhten Gallenstein-Inzidenz führen.

Sorge bereitet ein unkritischer Einsatz der Medikamente

Die oben beschriebenen Nebenwirkungen erachten wir insgesamt als unproblematisch und gehen davon aus, dass sie das Risiko-Nutzen-Verhältnis auch im Langzeitverlauf nicht wesentlich verschieben werden. Grössere Sorge macht uns der zunehmend unkritische Einsatz der Medikamente insbesondere im Selbstzahlerbereich, welcher keiner Regulation unterliegt. So können wir sowohl in unserem Umfeld als auch in den Massenmedien und auf Social-Media-Kanälen beobachten, dass es einen riesigen Hype um die beschriebenen Medikamente gibt. So werden sie offensichtlich nicht selten auch ohne eine medizinische Indikation unter der Motivation der subjektiven Selbstoptimierung des Körpergewichts eingesetzt. Während das Risiko-Nutzen-Verhältnis bei gegebener medizinischer Indikation aufgrund des übergewichts-bedingten, erhöhten gesundheitlichen Risikos zugunsten des Nutzens liegt, ist dies bei Personen mit nur geringem Übergewicht sowie damit fehlenden assoziierten Komorbiditäten oder gar bei Normalgewicht mit hoher Wahrscheinlichkeit nicht der Fall.

Potenziell problematisch ist auch der unreflektierte Einsatz der Medikamente bei Frauen im gebärfähigen Alter, welche keine konsequente Antikonzeption durchführen, und bei Frauen, die noch einen offenen Kinderwunsch hegen. Da bislang keine Daten hinsichtlich des Einsatzes der Medikamente während der Schwangerschaft vorliegen, muss die medikamentöse Therapie vor dem Eintritt einer Schwanger­schaft, spätestens jedoch mit Feststellen einer Schwangerschaft abgesetzt werden. Der dann zu erwartende, rapide Wiederanstieg des Gewichtes könnte den Schwangerschaftsverlauf erheblich komplizieren sowie auch langfristig die metabolische Entwicklung des heranwachsenden Kindes über epigenetische Mechanismen der fetalen Programmierung ungünstig beeinflussen. Aus unserer Sicht besteht diesbezüglich ein dringender wissenschaftlicher Klärungsbedarf, damit therapiebedürftige Frauen adäquat aufgeklärt und beraten werden können (18). Im Hinblick auf diese Problematik und der Unwahrscheinlichkeit von durchführbaren Anwendungsstudien in dieser Fragestellung ist es um so wichtiger, Schwangerschaften unter GLP-1-RA zu sammeln und wissenschaftlich auszuwerten. Wir möchten daher Kollegen und Kolleginnen, die Patientinnen mit eingetretener Schwangerschaft unter aktiver Therapie betreuen, ermuntern diese zu melden (19).

Wo liegt die Grenze zwischen Lifestyle und medizinischer Indikation?

Wir wissen heute sehr gut, dass das allein quantitative Ausmass des Übergewichtes gemessen am BMI wenig über die gesundheitliche Gefährdung der betroffenen Person aussagt. Fettverteilungsmuster, Fettzellvolumen, Ausmass der subklinischen Inflammation sowie der Insulinresistenz, genetische und epigenetische Prägung und viele weitere Faktoren entscheiden, ob und wann Übergewicht respektive Adipositas zu gesundheitlichen Problemen führt. Nicht vergessen werden sollten jedoch auch die funktionellen Einschränkungen sowie psychosozialen und sozioökonomischen Folgen der Adipositas, welche das Leben von betroffenen Menschen deutlich erschweren. In der klinischen Praxis ist es daher unerlässlich, eine sorgfältige Evaluation durchzuführen, bevor eine Behandlungsempfehlung abgegeben und gegebenenfalls eine Behandlung eingeleitet werden kann.
Die Limitatio der Spezialitätenliste definiert als Kriterium für eine Kostenübernahme einer Behandlung mit Saxenda® einen BMI von >28 (bis 35) kg/m2 verbunden mit dem Bestehen mindestens einer Übergewichts-assoziierten Komorbidität wie Prädiabetes, Dyslipidämie oder arterieller Hypertonie (Tab. 3). Einerseits macht die Konzentration der Finanzierung der Therapie auf Personen mit entsprechenden Komorbiditäten aus unserer Sicht Sinn, andererseits kann jedoch die explizite Einschränkung auf einzelne Komorbiditäten problematisch sein. Neben dieser BAG-seitig willkürlich definierten Komorbiditäten könnte man ebenso als finanzierungsbegründende Komorbiditäten das Schlafapnoesyndrom oder die Steatosis hepatis respektive Steatohepatitis aufführen. Ebenso sollten funktionelle Einschränkungen wie beispielsweise eine Gonarthrose sowie auch psychosoziale Beeinträchtigungen durch das Übergewicht Berücksichtigung finden. Letztlich ist es wie immer Aufgabe der ärztlichen Tätigkeit, eine differenzierte Abwägung hinsichtlich einer potenziellen Behandlungsindikation vorzunehmen.

Strukturierte Begleitung immer notwendig

Generell sollte der Einsatz der beschriebenen Anti-Adipositas-Medikamente strukturiert begleitet werden, so wie dies auch in den Zulassungsstudien immer der Fall war. Durch die Medikation wird das Essverhalten der behandelten Person erheblich beeinflusst, so dass es insbesondere darum geht, dass nicht nur eine quantitative Veränderung der Ernährung, sondern auch eine qualitative Anpassung stattfindet. Eine begleitende, qualifizierte Ernährungsberatung sowie ggf. auch Trainingstherapie kann hierbei unterstützend sehr wirksam sein (20).

Fehlende Finanzierung der Dauerbehandlung

Aktuell ist die Finanzierung der medikamentösen Adipositas­therapie zeitlich aktuell auf maximal 3 Jahre limitiert. Wir müssen leider davon ausgehen, dass sich dies zumindest kurzfristig auch nicht grundlegend ändern wird. Da es sich bei der Adipositas jedoch um eine chronische Erkrankung handelt und mit einem zügigen Wiederanstieg des Gewichts nach Absetzen der Medikation zu rechnen ist, macht eine zeitliche Begrenzung der Therapiefinanzierung medizinisch gesehen keinen Sinn. Eine Selbstfinanzierung der Therapie ist für viele betroffene Personen aufgrund ihrer sozioökonomischen Schlechterstellung nicht realistisch und aus unserer Sicht vor dem Hintergrund des Anspruchs auf soziale Gerechtigkeit auch nicht akzeptabel. Genau wie die bariatrisch-chirurgischen
Therapien sollte die Durchführbarkeit einer medikamentösen Therapie nicht von dem sozial-ökonomischen Status der betroffenen Person abhängig sein. Es kann nicht sein, dass es am Ende heisst: «Medikamente für Reiche, Operationen für Arme». Um eine solche Entwicklung zu verhindern, ist es dringend erforderlich, dass die Adipositas in der Gesellschaft, von Gesundheitsfachpersonen sowie insbesondere von regulatorischen Entscheidungsträgern endlich als chronische Erkrankung anerkannt wird.

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