Best of ASCO 2022

In diesem Jahr waren die Reihen im weitläufigen McCormick Place Convention Center doch auffällig gelichtet und viele Teilnehmer (geschätzt wohl die Hälfte) sind nun virtuell unterwegs: gut für die Umwelt und angenehm für die Teilnehmer vor Ort. Ansonsten wie immer sind die Räume unterkühlt. Hier hat es noch grosses Potential zum Energiesparen und Schonen der Teilnehmer vor steifem Nacken und Erkältung. Toll immer der weite Blick auf den rauen tiefblauen Lake Michigan und die vertraute grossartige Skyline von Chicago! Besonders wertvoll auch, dass man immer wieder geschätzte Kolleginnen und Kollegen antrifft und sich fachlich und persönlich austauschen kann.

In diesem Jahr war das Thema der repräsentativen Studieninklusion von verschiedenen Ethnien, Altersgruppen und Tumorstadien ein wichtiges Thema in vielen Sitzungen. Es wurde in vielen Studien nachgewiesen, dass nicht-weisse Patienten, ältere Patienten, Patienten von sozial deprivierten Schichten und auch Patienten mit Hirnmetastasen oder verschiedenen Morbiditäten nicht oder zu wenig repräsentiert sind. Häufig sind es nicht die Exklusions-Kriterien, sondern die behandelnden Ärzte selber, welche diesen Patienten eine Studienteilnahme gar nicht erst anbieten. Es wurde breit gefordert, dass Studien mehr die «real world» Situation abbilden müssen und entsprechende Ideen und Tools wurden vorgestellt. Viele Präsentationen hatten zudem das Thema der digitalen Kontakte zum Befinden der Patienten zum Thema. Es zeigt sich, dass dieser e-Kontakt geschätzt und auch zuverlässig eingesetzt wird, die Betreuung und Lebensqualität der Patienten signifikant verbessert, weniger ungeplante Hospitalisationen und Konsultationen verursacht und in einigen Studien auch positive Effekte auf Therapieresultate inklusive Overall Survival hat. Hier ist mit relativ wenig und kostengünstigem Aufwand vieles für die Betreuung von Patienten und ihre Familien zu gewinnen.

Viel Spass bei der Lektüre wünscht Ihnen

Prof. em. Dr. med. Thomas Cerny & Eleonore E. Droux

Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)

Brentuximab-Vedotin plus Chemotherapie verbessert das Überleben

Im Rahmen der ECHELON-1-Studie wurde bei Patienten mit einem cHL (Stadium III und IV) in der First line die zusätzliche Gabe des Antikörper-Wirkstoff-Konjugats Brentuximab-Vedotin (Adcetris®) zur Chemotherapie (A+AVD) mit der alleinigen Chemotherapie (ABVD) verglichen. Es zeigte sich ein Vorteil beim PFS für A+AVD. Jetzt wurden erstmals Daten zum OS bei einem medianen Follow up von fast sechs Jahren präsentiert.

Eingeschlossen in diese Studie wurden 1.334 Patienten mit einem cHL Stadium III/IV. Sie erhielten randomisiert sechs Zyklen A+AVD (Brentuximab-Vedotin, Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin) oder ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) an Tag 1 und Tag 15 alle 28 Tage. Das mediane Follow up betrug 73 Monate.

Unter A+AVD wurden 39 Todesfälle dokumentiert, unter ABVD 64. Es zeigte sich ein signifikanter Vorteil in der A+AVD-Gruppe beim OS. Die geschätzte 6-Jahres-Überlebensrate war bei A+AVD 93,9% vs. 89,4% in der ABVD-Gruppe. Mit A+AVD konnte somit das Sterberisiko um 41% reduziert werden. Bei der PFS-Rate standen 82,3% bei A+AVD 74,5% bei ABVD gegenüber. Bzgl. Sicherheit und Toxizität ergaben sich keine relevanten Unterschiede. Die Therapie-induzierte Neuropathie zeigte bei 72% in der A+AVD-Gruppe und bei 79% in der ABVD-Gruppe eine deutliche Besserung bzw. eine vollständige Rückbildung, «Angesichts dieser Daten empfiehlt sich in der First line bei cHL-Patienten im Stadium III und IV bevorzugt der Einsatz von A+AVD», so der Studienautor Dr. Stephen M. Ansell, Rochester.

PS
Abstract #7503

Metastasiertes Mammakarzinom

Bei niedriger HER2-Expression ist Enhertu® der neue Standard

Diese Aussage basiert auf den Ergebnissen der DESTINY-Breast04-Studie. Im Rahmen dieser Studie konnte erstmals gezeigt werden, dass Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom bei niedriger HER2-Expression von der gezielten Therapie mit Trastuzumab Deruxtecan (Enhertu®) mehr profitieren als von einer Chemotherapie.

«Solche Patientinnen galten bisher als HER2-negativ und deshalb stand für sie nur eine Chemotherapie zur Verfügung», so Professor Nadia Harbeck, München. Mit innovativen Tools, die eine höhere Sensitivität aufweisen, könnten heute Patientinnen mit einer niedrigen HER2-Expression zuverlässig detektiert werden. Deshalb gilt die herkömmliche Einteilung des Mammakarzinoms in HER2-positiv und HER2-negativ als überholt. Eine weitere für die Therapie entscheidende Tumorentität ist nach Meinung von Professor Giuseppe Viale, Mailand, dazugekommen, nämlich Tumore mit einem niedrigen HER2-Expressions-Level. Nach aktuellen Untersuchungen zeigt sich bei Anwendung von empfindlicheren Tools immunhistochemisch und bei der in situ Hybridisierung bei ca. 60% der primär als HER2-negativ eingeordneten Tumore eine niedrige HER2-Expression, was die Möglichkeit für eine Anti-HER2-gerichtete Therapie eröffnet und zwar als Alternative zu einer Chemotherapie. Dies sei, so Viale, ein bedeutender Fortschritt.

DESTINY-Breast04-Studie

Dies war die Rationale für die DESTINY-Breast04-Studie. Im Rahmen dieser Studie erhielten 557 Patientinnen mit einem metastasierten Mammakarzinom mit einer niedrigen HER2-Expression 2 : 1 randomisiert entweder Trastuzumab Deruxtecan oder eine Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (Capecitabin, Eribulin, Gemcitabin, Paclitaxel). Bei 88,7% war der Tumor Hormonrezeptor (HR) – positiv. Primärer Endpunkt war das PFS.

«Unter Trastuzumab Deruxtecan wurde dieses bei HR-positiven Frauen von 5,4 Monaten unter Chemotherapie auf 10,1 Monate verlängert, das Überleben stieg von 17,5 Monate auf 23,9 Monate» so William Jacot, Montpellier. Doch der Benefit war unabhängig vom Hormonrezeptor-Status. Im Gesamtkollektiv verlängerte das Antikörper-Arzneistoff-Konjugat das mediane PFS von 5,1 auf 9,9 Monate und das OS von 16,8 auf 24,4 Monate (p = 0,001). Die objektiven Ansprechraten betrugen bei HR-positiven Frauen 53%, bei HR-negativen 50% unter Trastuzumab Deruxtecan, unter der Chemotherapie waren es 16% bzw. 17%.

«Mit Trastuzumab Deruxtecan wurden die Patientinnen im Median 8,2 Monate, in der Vergleichsgruppe dagegen nur 3,5 Monate chemotherapeutisch behandelt», so Jacot. Schwere Nebenwirkungen vom Schweregrad ≥ 3 traten bei 28% in der Trastuzumab Deruxtecan-Gruppe und bei 25% in der Chemotherapie-Gruppe auf.

«Diese Ergebnisse sind ein grosser Fortschritt für betroffene Frauen und sie sollten deshalb möglichst schnell Eingang in den klinischen Alltag finden»; so Eva Schumacher Wulf, Köln, Chefredakteurin von Mamma Mia. Mit Trastuzumab Deruxtecan stehe jetzt ein neuer Standard zur Verfügung, der keiner Patientin vorenthalten werden sollte.

PS
Quelle: Virtual Press Briefing im Rahmen des ASCO 2022, 6.6.2022; Veranstalter: Fa. Daiichi Sankyo

Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom

Bei MRD geling mit PD-1-Blockade komplette Remission

Die neoadjuvante Radio-Chemotherapie ist die Standardtherapie beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom. Bei einem Teil der betroffenen Patienten findet sich bei der molekularen Analyse ein «mismatch repair deficient (MRD)». Dieser Biomarker erwies sich beim metastasierten kolorektalen Karzinom als zuverlässiger Prädiktor für ein Ansprechen auf eine Immuntherapie mit einem PD-1-Inhibitor.

Dies ist die Rationale für eine prospektive klinische Phase-2-Studie mit dem PD-1-Inhibitor Dostarlimab bei Patienten mit einem Lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom (Stadium II und III) mit MRD. Eingeschlossen wurden 12 Patienten. Das mediane Follow up betrug 6 Monate. Sie erhielten alle 3 Wochen über sechs Monate den PD-1-Inhibitor, bevor die Radio-Chemotherapie und Operation hätte durchgeführt werden können. Bei Patienten, die nach der Immuntherapie eine komplette Remission erreicht hatten, wurde auf eine weitere Therapie verzichtet.

Alle 12 Patienten erreichten eine komplette Remission, d.h. weder mittels MRI noch FDG-PET und Endoskopie incl. Biopsie konnten Tumorreste nachgewiesen werden. Bis jetzt musste kein Patient neoadjuvant und chirurgisch weiterbehandelt werden. Bei einem Follow up von bis zu 25 Monaten konnte kein Rezidiv dokumentiert werden. Schwerwiegende Nebenwirkungen > Grad 3 traten nicht auf. «Diese ersten Erfahrungen zeigen, dass bei Vorliegen von MRD ein Rektumkarzinom sehr sensitiv für eine PD-1-Blockade ist», so der Studienautorin Dr. Andrea Cercek, New York.

PS
LBA5

Uterusleiomyosarkom: Ein Schritt vorwärts

Sarcoma

Correlative results from NCI protocol 10250: A phase II study of temozolomide and olaparib for the treatment of advanced uterine leiomyosarcoma (uLMS).

Diese Studie nimmt Bezug auf die Tatsache, dass ca 18-25% der uLMS Defekte in den HR (homologous recombination) der DNA Reparatur Genen aufweisen. In einer Phase 2 Studie wurde die Kombination Olaparib und Temozolamid mit einer OR von 27% und einem PFS von 6.9 Monaten als aktiv Kombination dokumentiert und am ASCO 2021 (abstract 11506) vorgestellt. Die uLMS gelten als ein aggressiver Sarkomtyp mit insgesamt sehr unbefriedigendem Ansprechen auf Chemotherapie. Deshalb wurde versucht, ob sich molekulatgenetische prädiktive Marker für das Ansprechen finden lassen.

In dieser einarmigen multizentrischen Phase 2 Studie wurden Frauen mit uLMS nach Versagen mindestens einer oder auch mehrerer Therapien aufgenommen. Dabei wurden initiale Tumorbiopsien und beim Rezidiv erneute Tumorbiopsien von 22 Patientinnen mit verschiedenen aufwändigen im voraus festgelegten Methoden bezüglich der HR Gen-Alterationen mit zudem auch funktionalen Tests untersucht und in einem HRD-Score erfasst. Dabei fanden sich in 31% (5/16) der Patientinnen Mutationen oder Deletionen im HR Panel. Es wurden auch Gesamtgenom Sequenzierungen (WES) durchgeführt und es fanden sich dabei auch genetische Alterationen im TP53 (56%) and RB1 (19%). Insgesamt hatten die meisten Frauen mit uLMS HR-Defekte gemessen mit dem HRD Score. Eine Gruppe von Patientinnen, welche besser auf die Therapie mit Olaparip und Temozolamid ansprachen konnte damit identifiziert werden. Nun ist eine randomisierte Phase 3 Studie in Vorbereitung, welche diese Kombination gegenüber Best Choice vergleichen soll.

ThC
Abstract 11509

LBA7502 Mantelzell Lymphom mit Ibrutinib

Bereits parallel auch im NEJM erschienen ist diese grosse Placebo kontrollierte verblindete Phase 3 SHINE-Studie von 523 Patienten, alle >65 Jahre, in der Erstlinien Therapie mit dem Brutonkinase-Inhibitor Ibrutinib oral 560mg (4 Tbl täglich) plus die Standard Therapie i.v. Bendamustin/Rituximab versus Placebo (4 Tbl täglich) und die gleiche i.v. Standard Therapie. Alle Patienten erhielten zudem eine Rituximab Maintenance wenn sie eine CR/PR erreichten für total 12 Infusionen alle 2 Monate. Der primäre Endpunkt war PFS und das OS war ein weiterer Endpunkt. 261 Patienten erhielten Ibrutininb+Standard und 262 Patienten den Kontrollarm. Nach einem medianen Follow-up von 84.7 Monaten war das PFS im Verumarm 80.6 Monate versus 52.9 Monaten im Kontrollarm (HR für PFS, PD oder Tod wegen Progression: 0.75; 95% CI, 0.59 to 0.96; P=0.01). Eine CR erreichten 65.5.% Patienten im Verumarm versus 57.6% im Kontrollarm (P=0.06). Zum Zeitpunkt des Daten cut-off’s waren 116 (44.4%) der Patienten im Ibrutinib-Arm progredient oder verstorben und 152 (58%) im Kontrollarm. Das Gesamtüberleben war aber statistisch nicht unterschiedlich und die Inzidenz der Grad 3 und 4 Toxizität betrug 81.5% im Ibrutinib Arm und 77.3% im Placeboarm.

Weitere BKI’s wie Acalabrutinib und Zanubrutinib sind für Patienten mit Mantelzell Lymphom und Rezidiv bereits zugelassen und auch dort sind weitere Studien upfront unterwegs. Besonders interessant dürfte die englische ENRICH Studie werden, welche eine Chemotherapie-freie Kombination von Ibrutinib und Rituximab bei älteren Patienten untersucht oder auch die Kombination von Ibrutinib + Rituxiumab mit Venetoclax (OASIS-2 Studie) und nicht zuletzt natürlich auch die Optionen der zellulären Immuntherapie mit CART’s.

ThC

Eine negative Phase 3 (MITO23) bei Patientinnen mit rezidiviertem BRCA/ness+ Ovarialkarzinom

Trabectedin hat eine gut dokumentierte Aktivität als Monotherapie bei Frauen mit rezidiviertem platin-sensitivem Ovarialkarzinom mit einer Ansprechrate (ORR) von 26-43% und einem medianen PFS von 5 Monaten. Ebenso konnte gezeigt werden, dass Trabecitdin eine Ansprechrate von 39.4%, ein medianes PFS von 4.5 Monaten und ein OS von 18 Monaten bei Patientinnen mit rezidiviertem BRCA mutiertem (incl. BRCAness Phenotyp) Ovarialkarzinom erzielte.

In dieser randomisierten, offenen Phase 3 Studie wurden 244 Patientinnen (median 60 Jahre alt) mit rezidiviertem BRCA mutiertem (incl. BRCAness Phenotyp) Ovarialkarzinom nach mindestens 2 Platinhaltigen Vortherapien randomisiert. Verglichen wurde Trabectidin Monotherapie 1.3mg/m2 alle 3 Wochen versus Best-Choice (wie Carboplatin, Gemcitabine, wöchentlich Paclitaxel, pegyliertes liposomales Doxorubicine oder Topotecan) des behandelnden Teams. Der primäre Endpunkt war das OS. Sekundär wurden das PFS, ORR und DoR exploriert. Nach einem medianen Follow-up von 18.8. Monaten war das OS 15 Monate für den Verumarm mit Trabectidin versus 17.9. Monaten für den Kontrollarm (HR, 1.15; 95% CI, 0.88-1.51; P=.304). Das mediane PFs betrug 4.9. Monate für den Verumarm versus 4.4. Monate für den Kontrollarm. Die ORR betrug für Trabectidin 17.1.% und 21.4.% für den Kontrollarm. Die mediane DoR betrug 5.62 versus 5.66 und war praktisch identisch. Bezgl. der Nebenwirkungen Grad 3-4 war Trabectidin mit 71.1% versus 50% belastender als der Verumarm.

Somit ist Trabectidin in dieser Patientenpopulation mit rezidiviertem BRCA mutiertem (incl. BRCAness Phenotyp) Ovarialkarzinom nicht besser als die Kontrollgruppe mit Best Choice der Behandlungsteams aber toxischer.

ThC
Abstract LBA5504

Luminales Mammakarzinom

Nicht jede Patientin muss nachbestrahlt werden

Mit der LUMINA-Studie konnte erstmals in einem prospektiven Design gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit einem luminalen Mammakarzinom mit niedrigem Risiko für ein Rezidiv auf eine adjuvante Bestrahlung verzichtet werden kann.

In der Regel erfolgt bei Frauen mit einem Mammakarzinom nach einer brusterhaltenden Operation eine adjuvante Bestrahlung, um das Risiko für ein Lokalrezidiv zu minimieren. Eine solche geht bei den betroffenen Patientinnen mit einer nicht unerheblichen Beeinträchtigung des Allgemeinbefindens einher und es gibt auch lokale Komplikationen. Da stellt sich die Frage, ob eine Bestrahlung immer zwingend erforderlich ist. Gibt es Patientinnen, bei denen auf die Bestrahlung verzichtet werden kann, ohne dass dadurch die Prognose verschlechtert wird?

Dieser Frage ist man im Rahmen der LUMINA-Studie nachgegangen, einer prospektiven Studie. Randomisiert wurden 501 Patientinnen in einem Alter ab 55 Jahren (88% waren jünger als 75 Jahre) mit einem luminalen Mammakarzinom Typ A mit einem Grading 1-2 und einem Stadium T1N0 nach einer brusterhaltenden Operation, die alle eine adjuvante endokrine Therapie erhielten. Aus früheren retrospektiven Analysen weiss man, dass solche Frauen ein sehr geringes Risiko für eine Tumorprogression zeigen, d.h. die 5-Jahres-Rezidivrate lag bei 2,3%. Charakterisiert waren die Tumore durch E (Östrogen) R > 1%, P (Progesteron) R > 20% und HER2-. Der Biomarker Ki67 lag unter 13,25%. Die mediane Tumorgrösse lag bei 1,1 cm. Das Follow up betrug 5,5 Jahre.

Das Risiko für ein Lokalrezidiv betrug 2,3% und lag damit in einem Bereich wie für ein kontralaterales Mammakarzinom, das sich bei 1,9% entwickelte. Das Gesamtrisiko für ein Tumorrezidiv lag bei 2,7%. «Mit dieser Studie konnte erstmals prospektiv gezeigt werden, dass solchen Frauen mit einem sehr niedrigen Risiko eine postoperative Bestrahlung erspart werden kann», so der Studienautor Dr. Timothy J. Whelan, Hamilton/Kanada.

PS
LBA501

HR+/HER2-metastasiertes Mammakarzinom

Sacituzumab Govitecan (SG) verlängert das PFS

In der ersten Phase-3-Studie erwies sich SG bei Patientinnen mit einem HR+/HER- metastasierten Mammakarzinom einer Chemotherapie als überlegen. Das Risiko für Progression oder Tod wurde um 34% reduziert.

HR+/HER2- ist der häufigste Subtyp des metastasierten Mammakarzinoms. Die Therapie umfasst zunächst eine sequentielle endokrine Therapie gefolgt von einer zielgerichteten Therapie bevor eine singuläre Chemotherapie eingeleitet wird, wobei die Wirkdauer der einzelnen Schritte immer kürzer wird. Sacituzumab Govitecan (Trodelvy®)ist ein gegen Trop-2-gerichtetes Antikörper-Wirkstoff-Konjugat. Die Substanz enthält neben dem humanisierten monoklonale Antikörper Sacituzumab den Wirkstoff SN-38, der aktive Metabolit von Irinotecan, welches die Topoisomerase inhibiert auch noch einen hydrolysierbaren Linker.

In Phase 1/2-Studien konnte mit dieser innovativen Substanz bei Patientinnen mit einem HR+/HER2- metastasierten Mammakarzinom eine ORR von 31,5% erreicht werden bei einem PFS von 5,5 Monaten und einem OS von 12 Monaten und dies bei einem handhabbaren Sicherheitsprofil.

Die TROPiCS-02-Studie ist die erste Phase-3-Studie mit dieser Substanz. Eingeschlossen wurden 543 Patientinnen mit mindestens einer Vortherapie in einem nicht-adjuvanten Setting. Sie erhielten randomisiert entweder SG oder eine Mono-Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes (TBC). Das mediane PFS lag unter SG bei 5,5 Monaten im Vergleich mit 4,0 Monaten bei TPC. Die Vergleichswerte bezüglich PFS-Rate betrugen nach 12 Monaten 21,3% vs. 7,1%. Das Risiko für eine Progression oder Tod wurde mit SG um 34% gesenkt. «Diese Daten sprechen dafür, dass SG eine wichtige neue Behandlungsoption für Patientinnen mit einem HR+/HER2- metastasierten Mammakarzinom darstellt», so die Studienautorin Dr. Hope S. Rugo, San Francisco.

PS
LBA1001

Immuntherapie beim fortgeschrittenen NSCLC

Kombination mit Chemotherapie verbessert nicht die Prognose

Eine grosse Metaanalyse zeigt, dass bei Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCL, die eine Immuntherapie erhalten, durch eine zusätzliche Chemotherapie das Überleben nicht verbessert wird.

Ausgewertet wurden in dieser Beobachtungsstudie die Daten aus 12 Studien (KEYNOTE, IMPower, CheckMate) von 3.189 Patienten mit einem NSCLC und einem PD-L1 ≥ 50%. Das mediane OS betrug unter der Kombination 25,0 Monate vs. 20,9 Monate unter der Immun-Monotherapie. Beim PFS waren es 9,6 vs. 7,1 Monate. Das ORR war unter der Kombination allerdings höher (61% vs. 43%). Die Unterschiede waren nicht signifikant.

Bei älteren Patienten über 75 Jahren war das OS und PFS sogar günstiger, wenn sie nur die Immuntherapie erhielten. Eine zusätzliche Platin-basierte Chemotherapie verschlechterte in dieser Altersgruppe sogar die Prognose. «Auch wenn noch keine Daten aus randomisierten prospektiven Studien vorliegen, so sollten wir diese Ergebnisse im klinischen Alltag berücksichtigen und im Einzelfall bei entsprechender Nutzen-Risiko-Abwägung entscheiden, ob zusätzlich eine Chemotherapie durchgeführt werden sollte«, so der Studienautor Dr. Oladimeji Akinboro, Silver Spring.

PS
Abstract 9000

LBA2002 low grade Gliome Kinder LGG

Der häufigste Hirntumor bei den Kindern ist das low grade Gliom LGG. Die BRAF 600 Mutation wird in ca. 17% dieser Gliome nachgewiesen. Es konnte bei Kindern mit rezidivierendem LGG in einer Phase1/2 Studie mit Dab+Tram gezeigt werden, dass diese BRAF 600V gerichtete Therapie aktiv ist und somit eine grössere randomisierte up-front Studie gegen die bisherige Chemotherapie wie Carboplatin und Vincristin (C+V) gerechtfertigt ist.

Die Kinder und Jugendlichen im Alter von 2- >18Jahren mussten einen Karnofsky/Lansky von >50% aufweisen. Sie erhielten oral Dabafenib 2x täglich (<12, 5.25 mg/kg/d; ≥12 J, 4.5 mg/kg/d) + Trametnib einmal täglich (<6 J, 0.032 mg/kg/d; ≥6 J, 0.025 mg/kg/d) oder C+V (Standarddosis).

Die Studienanlage und die erfreulichen Resultate der 110 randomisierten Kinder mit einem medianen PFS von 20.1 versus 7.4. Monaten sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst.

Nach einem medianen Follow-up von 18.0 Monaten sind im Verumarm noch keine Kinder verstorben und im Kontrollarm mit Chemotherapie ist ein Kind an Progression verstorben. Die Nebenwirkungen und die Abbrechrate waren im Verumarm klar besser: Grad3 AE’s 47% vs 94% und Abbrechen der Therapie: 4% vs 18%. Hauptnebenwirkung der Dab+Tram im Vergleich zur Chemotherapie waren Fieber (68% vs 18%), Kopfweh (47% vs 27%), und Erbrechen (34% vs 48%). Somit kann diese zielgerichtet Dab+Tram Therapie als neue Erstlinientherapie bei Kindern mit BRAF V600 mutiertem LGG betrachtet werden.

ThC

Metastasiertes Mammakarzinom

Ribociclib plus ein Wechsel in der Hormontherapie verlängert das PFS

Wenn Patientinnen mit einem metastasierten HR+/HER2- Mammakarzinom, die unter einem CDK4/6-Inhibitor eine Progression entwickeln, auf Ribociclib zusammen mit einer anderen Hormontherapie umgestellt werden, so führt dies zu einer signifikanten Verlängerung des PFS.

Dies ist das Ergebnis der MAINTAIN-Studie, einer prospektiven Phase-2-Studie. Eingeschlossen in diese Studie wurden 120 Patientinnen mit einem metastasierten HR+/HER2- Mammakarzinom, die unter einem CDK4/6-Inhibitor plus Hormontherapie (Fulvestrant oder Exemestan) einen Progress zeigten. Bei ihnen wurde die Therapie umgestellt. Sie erhielten jetzt Placebo oder den CDK4/6-Inhibitor Ribociclib plus das Hormonpräparat, welches primär nicht eingesetzt wurde. Primär hatten 84% Palbociclib und 11% Ribociclib erhalten. 83% erhielten nach der Umstellung Fulvestrant.

Nach einem medianen Follow up von 18,2 Monaten lag das PFS in der Ribociclib-Gruppe bei 5,29 Monaten vs. 2,76 Monate unter Placebo. Der Unterschied war signifikant und unabhängig von der Art des Hormonpräparates. Dies entspricht einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod von 57%. «Dieser Benefit von fast sechzig Prozent ist durchaus klinisch relevant», so die Studienautorin Dr. Claudine Isaacs, Georgetown.

PS
LBA1004

KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom

Nimotuzumab plus Gemcitabin verlängert das Überleben

Bei Patienten mit einem fortgeschrittenen KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom wird das Überleben verlängert, wenn zusätzlich zu Gemcitabin der EGFR-Inhibitor Nimotuzumab gegeben wird.

Dies ist das Ergebnis der NOTABLE-Studie mit 92 Patienten. Das Gesamtüberleben stieg unter Nimotuzumab von 8,5 Monate auf 10,9 Monate bei alleiniger Gemcitabin-Therapie (HR: 0,5, p = 0,024). Die 1-Jahres-Überlebensrate stieg von 26,8% in der Vergleichsgruppe auf 43,6% unter dem monoklonalen Antikörper. Nach 3 Jahren lebten in der Nimotuzumab-Gruppe noch 13,9%, in der Vergleicsgruppe nur 2,7%. Der Benefit fand sich in allen Subgruppen. Besonders ausgeprägt war der Effekt bei Patienten, die nicht operiert waren. «Nimotuzumab ist ein deutlicher Fortschritt», so der Studienautor Dr. Shukui Qin, Nanjing.

PS
LBA4011

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Längeres Überleben mit Nivolumab plus Chemotherapie

Das Pankreaskarzinom gilt als ein nicht sehr immunogener Tumor. Doch in einer ersten kleinen Studie bei 34 Patienten erwies sich die Kombination des Checkpoint-Inhibitors Nivolumab, zusätzlich zur Chemotherapie-Doublette Gemcitabin plus nab-Paclitaxel gegeben, als durchaus wirksam. Die 1-Jahres-Überlebensrate betrug 57,7% und lag somit signifikant über der in einem historischen Kollektiv mit alleiniger Chemotherapie dokumentierten 1-Jahres-OS von 35%.

PS
#4010

Metastasiertes Hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Überlebensvorteil mit Enzalutamid auch nach mehr als fünf Jahren

Bei Patienten mit einem mHSPC wird mit Enzalutamid ein Überlebensvorteil erreicht und dieser ist auch noch nach fünf Jahren nachweisbar.

In der Phase-3-ENZAMET-Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten mit einem mHSPC von der antiandrogenen Therapie mit Enzalutamid prognostisch profitieren. Jetzt wurden erstmals Langzeitdaten für das OS, nämlich über mehr als fünf Jahre präsentiert. Eingeschlossen in diese Studie waren 1,125 Patienten mit einem mHSPC. Verglichen wurde randomisiert die Gabe von Enzalutamid mit der einer Standard Testosteron-Suppression. Bei einer Interimsanalyse im Jahr 2019 fand sich eine signifikante Abnahme des Sterberisikos unter Enzalutamid von 33% (p = 0,002) im Vergleich zur Standardtherapie.

Drei Jahre nach dieser Interimsanalyse, also nach insgesamt mehr als fünf Jahren (68 Monate), zeigte sich bei der Zweit-Analyse, dass der Überlebensvorteil anhält. Während in der Enzalutamid-Gruppe das OS noch nicht erreicht war, lag dieses in der Standardgruppe bei 73,2 Monaten. Die 5-Jahres-Überlebensrate lag unter Enzalutamid bei 67% vs. 57% unter dem Standard. Dabei ist zu berücksichtigen, dass 76% der Patienten im Kontroll-Arm im Verlauf der Studie auf Enzalutamid wechselten. Der Überlebensvorteil bei Enzalutamid zeigte sich in allen Subgruppen. «Diese Daten sind sehr robust», so der Studienautor Prof. Ian D. Davis, Australien. Doch für Patienten mit einem hohen Risiko, insbesondere bei einem grossen Tumorvolumen, sei eine Triple-Therapie aus Testosteron-Suppression, Enzalutamid und Docetaxel am effektivsten.

PS
LBA 5004

NSCLC mit KRAS-Mutation

KRAS-Inhibitor Adagrasip bewährt sich bei Hirnmetastasen

Patienten mit einem KRAS-mutierten NSCLC entwickeln in fast 50% ZNS-Metastasen und dies ist mit einer besonders schlechten Prognose assoziiert. Der neue KRAS-Inhibitor Adagrisip bindet irreversibel und selektiv an das mutierte KRAS.

Pharmakologische Daten konnten zeigen, dass die Substanz gut ins Gehirn penetriert. Auch zeigte sich in experimentellen Studien eine Regression der Hirnmetastasen. Im Rahmen der KRYSTAL-1-Studie, einer Phase 1/2 –Studie, wurde die Substanz jetzt bei NSCLC-Patienten mit Hirnmetastasen und einer KRAS-Mutation untersucht und zwar sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Anti-Tumor-Substanzen. Eingeschlossen wurden 25 Patienten ohne Vorbehandlung der Hirnmetastasen. Das mediane Follow up betrug 6,6 Monate.

Die ORR bzgl. Hirnmetastasen lag bei 31,6%, die Kontrollrate (DCR) bei 84,2%. Die mediane DOR war nicht erreicht. Das mediane PFS lag bei 4,2 Monaten. Liquor-Untersuchungen ergaben eine gute Penetration ins Gehirn. Das systemische ORR betrug 35%, das DCR 80,0%, das mediane DOR 9,6 Monate und das mediane PFS 5,6 Monate.

Was die Sicherheit betrifft, so ergaben sich keine neuen Gesichtspunkte. 96% der Patienten erlitten Nebenwirkungen, aber nur bei 36% waren diese vom Schweregrad 3. «Diese ersten Daten sind überzeugend dahingehend, dass mit Adagrasib eine neue Substanz bei Hirnmetastasen zur Verfügung steht», so der Studienautor Dr. Joshua K. Sabari, New York.

PS
LBA9009

N-803 und BCG-Instillation bei Patienten mit nicht muskelinvasivem Blasenkarzinom

Seit Jahrzehnten ist BCG ein Standard für die Blaseninstillation bei Patienten mit nicht muskelinvasivem Blasenkarzinom. Patienten, welche darauf nicht oder nicht mehr Ansprechen waren im Fokus dieser Studie (QUILT 3.032), welche einen neue Substanz N-803 zusammen mit BCG bei diesem Patientenkollektiv untersuchte. Letztlich geht es darum, die Zystektomie möglichst lange oder überhaupt vermeiden zu können. N-803 ist ein auf Interleukin-15 basierender Fusionsprotein-Komplex (IL-15RaFc) und es wird vermutet, dass diese Substanz zusammen mit BCG die NK-Zellen sowie durch BCG auch die T-Zell Rekrutierung stark induziert und damit vermehrt. Dies führt dann zu einem erhöhten klinischen Ansprechen und verlängert das DFS.

In dieser weiterhin offenen multizentrischen open-label QUILT 3.032 Studie wurden bisher 160 Patienten mit «non-muscle-invasive bladder carcinoma in situ» (cohort A, n = 84) oder papillärem Urotherkarzinom (cohort B, n = 77) welche auf BCG nicht angesprochen haben mit intravesikal N-803 400 µg plus BCG 50 mg wöchentlich für 6 Wochen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie für bis zu 2 Jahren behandelt.

Der primäre Endpunkt für die Kohorte A war die Inzidenz der CR rate (CR) vom carcinoma in situ zu jedem Zeitpunkt. Der primäre Endpunkt für die Kohorte B war das DFS nach12 Monaten. Sekundäre Endpunkte waren die Dauer der CR, die Vermeidung von Zystektomie und Zeit bis zur Zystektomie.

Das mediane Alter der vorwiegend männlichen Patienten (83%) war 72.3 Jahre. Die mediane Anzahl von transurethralen Tumorresektionen war 4, und die mediane Anzahl von BCG Behandlungen war 16.6 in Kohorte A und 12.3 in Kohorte B. Auch intravesikale Chemotherapien, Antibody-Drug Conjugates und Immunotherapien wurden als Vorbehandlungen dokumentiert. Patienten mit carcinoma in situ hatten eine CR Rate von 71% mit einer Response Duration von median 26.6 Monaten. Nach ≥ 24 Monaten waren noch 53.2% in anhaltendem Ansprechen. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 23.9 Monaten waren 84% der Patienten insgesamt und 91% der Responder ohne Zystektomie. 96.4% hatten nach 2 Jahren keine Zeichen einer muskelinvasiven Erkrankung. Das Urothelkarzinom spezifische OS war 100% in allen Gruppen.

Für Patienten mit papillarem Urothelkarzinom war das mediane DFS 19.3 Monate, 12-Monate DFS war 55%, und 24-Monate DFS war 48%. Nach einer Beobachtungszeit von 20.7 Monaten konnte eine Zystektomie in 94% vermieden werden. Bei den 4 Responders war die mediane Zeit bis zur Zystektomie 12.9 Monate und 7.8 Monate bei den 8 Nonresponders. Pharmacokinetische Daten zeigten keine Hinweise auf systemisch nachweisbares N-803. Die Nebenwirkungen waren mild mit Grade 1-2 Dysurie (22%), Pollakisurie (20%), Hämaturie (17%), Fatigue (16%), und Harndrang (12%). Grad >3 Toxizitäten oder Immun-bezogene Toxizitäten wurden nicht beobachtet. Nun braucht es Phase-3 Daten um den Stellenwert dieser aktiven Kombination auch gegenüber Pembrolizumab zu vergleichen.

ThC
4508

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

Im Vergleich mit Cabazitaxel ist LuPSMA überlegen

Lutetium-PSMA ist ein Radiotherapeutikum, bei dem radioaktives Lutetium mit einem Antikörper verbunden ist, der an das Prostata-spezifische Membran-Antigen (PSMA) bindet. Es wird so im Tumor angereichert und führt zum Zelltod.

Bereits in einer früheren Auswertung einer Studie (ANZUP 1603), in der LuPSMA mit Cabazitaxel verglichen wurde, konnte bei 219 Patienten mit einem mCRPC, die unter der Chemotherapie mit Docetaxel einen Progress entwickelt hatten, gezeigt werden, dass im Hinblick auf die PSA Response Rate, aber auch beim PFS LuPSMA der Chemotherapie mit Cabazitaxel überlegen ist. Jetzt wurden erstmals OS-Daten publiziert.

Nach einem medianen Follow up von 36 Monaten waren 70/101 Patienten in der Cabazitaxel-Gruppe und 77/99 Patienten in der LuPSMA-Gruppe verstorben. Eine Folgetherapie erhielten 21 Patienten in der Cabazitaxel-Gruppe und 20 Patienten in der LuPSMA-Gruppe. Das OS war in beiden Gruppen vergleichbar, nämlich 19,1 Monate unter LuPSMA vs. 19,6 Monate unter Cabazitaxel.
«LuPSMA ist eine geeignete Strategie für mCRPC Patienten mit einem Progress unter Docetaxel, es zeigt weniger Nebenwirkungen, ist also verträglicher und die Response-Rate ist höher», so der Studienautor Dr. Michael S. Hofman, Melbourne.

PS
Abstract 5000

Frühes triple-negatives Mammakarzinom

Metronomisches Capecitabine verlängert das DFS

Im Rahmen der SYSUCC-001-Studie konnte gezeigt werden, dass bei Patientinnen mit einem operierten triple-negativen Mammakarzinom eine metronomische Capecitabine-Therapie über 1 Jahr das DFS signifikant verlängert und dies ohne unerwartete schwerwiegende Nebenwirkungen.

Aufgenommen in diese Phase-3-Studie wurden 460 Frauen mit einem operablen triple-negativen Mammakarzinom im Stadium IB-IIIC. Sie erhielten postoperativ randomisiert Capecitabine (650 mg/m2 zweimal täglich) über 1 Jahr, metronomisch also in einem adjuvanten Setting. Verglichen wurde die Chemotherapie mit der Standardtherapie. Primärer Endpunkt war das DFS, sekundäre Endpunkte DDFS und OS und die Sicherheit.

Bei einem medianen Follow up von 57 Monaten lag die DFS-Rate in der Capecitabine-Gruppe bei 83% im Vergleich zu 73% in der Standard-Gruppe. Der Unterschied war statistisch signifikant (p = 0,027). Das DDFS, also die Rate an Fernmetastasen-freiem Überleben, betrug unter Capecitabine 85% vs. 76%. Bei der 5-Jahres-Überlebensrate gab es aber keinen signifikanten Unterschied (86% vs. 81%).
Capecitabine wurde gut vertragen und 91% führten die Therapie über 1 Jahr bis zum Ende der Studie durch. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Hanf-Fuss-Syndrom (45,2%), Leukopenie (23,5%), Bilirubinerhöhung (12,7%) und Abdominalbeschwerden (6.8%). Diese waren überwiegend Schweregrad 1/2. «Metronomisches Capecitabine entfaltet eine antitumoröse Wirkung, wobei im Hinblick auf die Verhinderung von Fernmetastasen die Hemmung der Angiogenese und die Immunstimulation eine Rolle spielen dürften», so die Studienautorin Dr. Xi Wang, Guangzhou.

PS
#507

LBA 5500 Athena Gynäkologie Rucaparib Studie

Diese grosse Phase 3 Studie untersuchte die Maintenance Erstlinien Mono-Therapie mit dem PARP-Inhibitor Rucaparib in der Erstlinientherapie für Ovarialkarzinom Patientinnen mit Stadium III-IV, high-grade Histologie, welche auf die Primärtherapie (operative Zytoreduktion und anschliessende Platinum-basierte 2er Kombinationstherapie) angesprochen haben (R0/komplete Resektion). Es wurden Patientinnen auch ohne BRCA1 und BRCA2 (BRCA) Mutationen, «homologous recombination deficiency» (HRD) oder Hochrisiko Charakteristika wie Resttumor nach Operation eingeschlossen. Die Randomisation erfolgte 4:1 mit oral Rucaparib 600 mg 2x/Tag versus Placebo. Stratifikation erfolgte nach HRD Status, «Residual Disease» nach Chemotherapie und Zeitpunkt der Operation. Der primäre Endpunkt war das PFS.

Bis März 2022 wurde 427 und 111 Patientinnen randomisiert für Rucaparib oder Placebo (HRD Population: 185 v 49). Das mediane PFS betrug 28.7 Monate für den Verumarm mit Rucaparib versus 11.3 Monate für Placebo in der HRD Population (HR, 0.47; 95% CI, 0.31 -0.72) und 12.1 Monate versus 9.2 Monate. In der HRD-negativen Population (HR, 0.65; 95% CI 0.45-0.95). Für die Intension to Treat Population waren die Resultate: 20.2 Monate (15.2 to 24.7) versus 9.2 Monate (8.3 to 12.2) mit P: 0.0001; (HR, 0.52; 95% CI, 0.40 to 0.68).

Grad 3 AES waren primär die Anämie (Rucaparib, 28.7% v Placebo, 0%) und Neutropenie (14.6% v 0.9%). Die Graphik zeigt die PFS-Kurve für die Intention-to-treat Population entsprechend der BICR (blinded independent central review). Die Arbeit wurde gleichzeitig zum ASCO im JCO 2022 am 8.6. von Monk et al. publiziert.

Zusammenfassend ist die Maintenance Mono-Therapie mit Rucaparib klinisch eindrücklich wirksam und es stellt sich die Frage, wie dieses Resultat in der Praxis umgesetzt wird, da zB auch Bevacizumab in der Erhaltungstherapie wirksam ist und weitere Substanzen zur Diskussion stehen. Hier wird es vergleichende Studien und Kombinationsstudien brauchen, um diese wichtigen Fragen anzugehen.

ThC

SAKK präsentiert die neoadjuvante Phase-2 Studie (SAKK 06/17) für Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom

Richard Cathomas stellte die Daten einer neoadjuvanten und adjuvanten Therapie des muskelinvasiven Blasenkarzinoms mit Studienendpunkt zweijährigem ereignisfreien Überleben (EFS) vor. Es wurden total 61 Patienten mit noch lokalisierten muskelinvasiven Blasenkarzinom (cT2-cT4a cN0-1) eingeschlossen. Die Patienten erhielten 4 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie mit Cisplatin/Gemcitabine in Kombination mit 4 Zyklen einer neoadjuvanten Therapie mit Durvalumab. Nach erfolgter kompletter chirurgischer Tumorentfernung erhielten die Patienten zusätzlich bis maximal 10 Zyklen mit adjuvant Durvalumab. Nach 2 Jahren erreichten 76.1% der Patienten ohne lokalen Tumorprogress und ohne Metastasierung das EFS. Ein pathologisches Ansprechen (<ypT2 ypN0) erreichten 55% und bei diesen Patienten lag das 2-Jahres-EFS bei 92,9% (ypT1/a/is) bzw. 100% (ypT0). Bezüglich der Nebenwirkungen wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt: Grad 3-4 Durvalumab assoziierte bekannte reversible immunologische Nebenwirkungen wurden in 19% bez. 7% dokumentiert. Das OS nach 2 Jahren betrug 87.3.%.

Diese Daten rechtfertigen nun eine randomisierte prospektive Studie der hier untersuchten neoadjuvanten und adjuvanten Kombinationstherapie mit zusätzlich Durvalumab gegenüber der bisherigen alleinigen neoadjuvanten Cisplatin-Kombinations-Chemotherapie.

ThC

Abstract 5506 Cervix Karzinom Pembrolizumab Subgruppen von KEYNOTE-826

Von dieser grossen bereits bekannten positiven Phase 3 Studie mit 617 randomisierten Patientinnen mit fortgeschrittenem Zervixkarzinom, mit persistierendem Tumor, Rezidiv oder Metastasen wurden nun die Subgruppen-Resultate präsentiert. Die positiven PFS und OS Resultate sind bereits publiziert und nun liegen reife klinisch interessante Auswertungen für die diversen Subgruppen vor. Die Patientinnen wurden 1:1 randomisiert in Pembro 200mg alle 3 Wochen versus Placebo für bis zu 35 Zyklen und erhielten als Chemotherapie Paclitaxel 175mg/m2 und Cisplatin 50mg/m2 oder Carboplatin AUC 5 und Bevacizumab 15mg/kg war als weitere Option freigestellt. Der primäre Endpunkt ist zweifach: PFS und OS für PD-L1 CPS >1, CPS ≥10 sowie die Gesamtpopulation.

Die hier interessierenden Subgruppen wurden definiert als: Bevacizumab Einsatz ja oder nein, Histologischer Typ Plattenepithel versus Adenokarzinom und Adenosquamöse Histologie, Cis-oder Carboplatin Einsatz und vorangehende Chemoradiotherapie ja oder nein. Mit einem medianen Follow-up von 22 Monaten mit Stichtag 3 Mai 2021 sind die Resultate für alle Subgruppen grundsätzlich positiv, aber in verschiedenem Ausmass. Dass auch der Einsatz von Bevacizumab relevant ist, wird aus diesen Daten ebenso ersichtlich. Die Resultate sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt:

Erfreulich ist auch, dass mit einer mittleren Beobachtungszeit im Verumarm verschiedene OS Daten noch nicht erreicht sind und wir im weiteren Verlauf noch weitere OS Verbesserungen erwarten dürfen. Somit ist nach vielen Jahren der Stagnation für viele Patientinnen mit rezidiviertem oder metastasiertem Zervixkarzinom die Prognose klar verbessert worden.

ThC

Second-line beim NSCLC

Ramucirumab durchbricht die Checkpoint-Inhibitor-Resistenz

Neue Daten beim fortgeschrittenen NSCLC sprechen dafür, dass bei einem Versagen der First line-Immuntherapie die zusätzliche Gabe von Ramucirumab effektiver ist als eine Chemotherapie

Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren hat die Therapie des fortgeschrittenen NSCLC revolutionär verbessert. Was aber tun, wenn unter dieser Therapie ein Progress eintritt? Wenn Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC, die in der First line einen Checkpoint-Inhibitor wie Pembrolizumab (Keytruda®) erhalten haben, im weiteren Verlauf eine Checkpoint-Inhibitor-Resistenz entwickeln, wird in Allgemeinen eine Chemotherapie mit Docetaxel plus dem Angiogenese-Hemmer Ramucirumab (Cyramza®), einem VEGF-Rezeptor-Inhibitor, eingeleitet.

Im Rahmen der Phase-2-Lung-MAP-Substudie (S1800A) wurde dieser Second line-Chemotherapie-basierte Standard mit der Kombination Pembrolizumab plus Ramucirumab verglichen. Eingeschlossen wurden 130 Patienten mit einem fortgeschrittenen NSCLC, die eine Resistenz gegenüber dem Checkpoint-Inhibitor entwickelt hatten. Sie erhielten entweder die Kombination Pembrolizumab plus Ramucirumab oder eine Chemotherapie nach Wahl des behandelnden Arztes evtl. in Kombination mit Ramucirumab.

Mit der Kombination Pembrolizumab plus Ramucirumab wurde eine signifikante Verbesserung des OS erreicht (14,5 Monate vs. 11,6 Monate) (p = 0,05). Doch beim PFS und ORR konnte dieser Benefit nicht dokumentiert werden. «Die Daten sprechen dafür, dass mit dieser Kombination die Checkpoint-Inhibitor-Resistenz durchbrochen werden könnte«, so die Studienautorin Dr. Christine Bestvina,
Chicago.

PS
Abstract 9004

Phase-3-Studie mit Lorlatinib bei behandlungsnaiven Patienten (Pts) mit ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC): Umfassende Plasma- und Tumorgenomanalysen.

Hintergrund:
Lorlatinib, ein ALK-Tyrosinkinase-Inhibitor der dritten Generation, hat eine allgemeine und intrakranielle Aktivität bei ALK + fortgeschrittenem NSCLC gezeigt. In der randomisierten, multizentrischen Phase-3-Studie in pts mit zuvor unbehandeltem ALK+ fortgeschrittenem NSCLC (CROWN; NCT03052608) zeigte Lorlatinib eine statistisch signifikante und klinisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens (PFS) gegenüber Crizotinib (Shaw AT, et al. N Engl J Med. 2020; 383: 2018-2029). Ein umfassendes molekulares Profiling der zirkulierenden Tumor-DNA (ctDNA) und des Tumorgewebes wurde durchgeführt, um molekulare Korrelate der Reaktion zu identifizieren.

Methodik:
Zu Studienbeginn (BL) waren Plasmaproben aus 134 bzw. 129 pt im Lorlatinib- bzw. Crizotinib-Arm verfügbar. Analysen lieferten Ergebnisse für Tumorgewebe (archivierte oder neue Biopsie) von 147 Punkten an beiden Armen. Plasma- und Tumor-DNA wurden mittels Next-Generation-Sequenzierung (NGS; Guardant360 bzw. TissueNext Guardant Health, Inc.). Die objektive Ansprechrate (ORR), die Dauer des Ansprechverhaltens und die PFS auf der Grundlage des Cutoffs vom 20. September 2021, die alle durch eine verblindete unabhängige zentrale Überprüfung bewertet wurden, wurden nach dem Status der Mutation und der Tumormutationslast (TMB) zusammengefasst.

Befund:
Bei BL hatten 22% der pts keine nachweisbare ctDNA. ALK-Missense-Mutationen (n=19) oder Deletion (n=1) wurden im Plasma von 12 pts (n=5 bzw. 7 in den Lorlatinib- bzw. Crizotinib-Armen) nachgewiesen. Die meisten Punkte beherbergten 1 Mutation, aber 3 Punkte beherbergten ≥3 Mutationen. In Tumorproben wurde keine somatische ALK-Mutation nachgewiesen. ALK-Fusionen wurden im Plasma von 48% der pts und im Tumor von 80% nachgewiesen. EML4-ALK-Variante (v)-Subtypen waren sehr konkordant zwischen ctDNA und Tumorgewebe. Basierend auf ctDNA waren die ORRs im Lorlatinib- und Crizotinib-Arm im Allgemeinen höher und erreichten 80% bzw. 72% für EML4-ALK v1 bzw. v3 im Lorlatinib-Arm und 50% bzw. 74% im Crizotinib-Arm. Das mediane PFS wurde für v1 im Lorlatinib-Arm nicht erreicht und betrug 7,4 mo im Crizotinib-Arm; für v3 betrug mPFS 33,3 bzw. 5,5 mo. TP53-Mutationen wurden in 42% der pts mit nachweisbarer ctDNA gefunden, und ihre Anwesenheit schien die Lorlatinib-Aktivität nicht zu beeinflussen. Im Crizotinib-Arm führte das Fehlen von TP53-Mutationen zu einem längeren progressionsfreien Überleben der Pest. Diese Befunde werden im Tumorgewebe verifiziert. Bei einem mit Lorlatinib behandelten PT mit einem anhaltenden partiellen Ansprechen auf Tumorläsionen zum Stichtag der Daten wurde eine KRAS G12V-Mutation und das Vorhandensein einer ALK-Fusion im Tumorgewebe festgestellt, bei BL wurde jedoch keine ctDNA nachgewiesen.

Schlüsse:
Pts mit unbehandeltem ALK+ fortgeschrittenem NSCLC hatten höhere ORRs und potenziell längere PFS in vordefinierten Biomarker-Untergruppen, wenn sie mit Lorlatinib behandelt wurden, verglichen mit Crizotinib in der Phase-3-Studie CROWN. Basierend auf ctDNA- und Tumorgewebeanalysen vor der Behandlung führte Lorlatinib zu einem starken klinischen Nutzen, unabhängig von der Art der ALK-Umlagerung oder dem Vorhandensein einer potenziellen Treiber-Co-Mutation. Informationen zur klinischen Studie: NCT03052608

Alessandra Bearz et al.

Checkpointinhibitoren auch bei BRAFV600 mutierten Melanompatienten mit Hirnmetastasen?

Patienten mit metastasiertem malignem Melanom und ZNS oder Lebermetastasen haben eine besonders schlechte Prognose. Gerade Patienten mit ZNS Metastasen werden zudem häufig von innovativen Studien ausgeschlossen. So besteht hier ein besonders dringender Bedarf klinische Studien mit neuen Medikamenten insbesondere auch Immuntherapien zu lancieren. In der Tricotel Studie, die R. Dummer präsentierte, wurde in der Kohorte 2 die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie A + C + V bei BRAFV600-mutierten Patienten mit ZNS Metastasen (auch symptomatische Patienten mit Kortikosteroiden) untersucht. Patienten ≥18 Jahre alt mit MRI-dokumentierten mindestens ≥5 mm Hirnmetastasen in ≥1 Dimension und keiner Vorbehandlung für das metastasierte Stadium erhielten A (840 mg Tag1 und 15 jeden 28 Tage Zyklus) + C (60 mg täglich Tag1- 21d und dann 7 Tage Pause) + V (720 mg 2x täglich), wobei im Zyklus 1 A nicht gegeben wurde.

Der primäre Studienendpunkt war die Ansprechrate ORR durch ein unabhängiges Review-Committee (IRC) und sekundär wurde die «investigator-assessed intracranial ORR», extrakraniale ORR, Gesamt ORR, DoR, disease control rate, PFS, OS und Sicherheit analysiert. Zudem wurden vordefinierte Subgruppen mit symptomatischen, steroidbehandelten und asymptomatischen Hirnmetastasen separat analysiert.

Es wurden insgesamt 65 Patienten aufgenommen (median 55 Jahre, 63% Männer): 37% erhielten Steroide und/oder waren symptomatisch und 49% hatten eine erhöhte LDH. Der mediane Follow-up für alle betrug 9.7 Monate.
Die intrakraniale ORR betrug 42% durch die IRC und 51% durch die Studienleiter selber. DoR und PFS sind in der Tabelle aufgeführt.
Patienten unter Steroiden oder mit Symptomen zeigten eine ORR von 58%, DoR von 10.2 Monaten und die PFS betrug 7.2 Monate. In asymptomatischen Patienten betrug die ORR 46%, DoR 5.7 Monate und das PFS 5.5 Monate.

Von 60 Patienten, welche A + C + V erhielten, wurden Grad 3-4 AEs in 70% der Patienten dokumentiert: vor allem erhöhte Lipase (27%) und erhöhte CPK (17%) sowie «Serious AEs» (30%). Ein Therapieabbruch erfolgte in 27%.

Zusammenfassend weisen diese Daten darauf hin, dass durch die Zugabe von Atezolizumab zu C + V eine verstärkte klinisch relevante intrakranielle Wirkung in dieser sehr schwierigen Population erwartet werden darf, insbesondere bei symptomatischen und Steroiden behandelten Melanompatienten mit Hirnmetastasen und dass auf dieser Grundlage weiterführende randomisierte Studien notwendig sind.

ThC
Abstrac t9515 Atezolizumab (A), cobimetinib (C), and vemurafenib (V) in patients (pts)
with BRAFV600 mutation–positive melanoma with central nervous system (CNS)
mestastases(mets): primary results from a phase 2 Tricotel study.

22. Oktober 202230. März 2023

Kongressausgabe der “info@gynäkologie”

Hier finden Sie das PDF der Kongresszeitung

22. Oktober 202215. Dezember 2022

Postpartale Hypertonie und das vierte Trimester

Das sogenannte vierte Trimester ist eine wichtige Phase der Schwangerschaft, die einen interdisziplinären medizinischen Ansatz erfordert. Die postpartale Hypertonie (PPHT) ist eine wichtige Erkrankung, die häufig ihren Ursprung schon in der Schwangerschaft hat, sich jedoch auch erst nach der Geburt manifestieren kann und bis zu 10% aller Schwangerschaften betrifft. Die PPHT wird durch eine Reihe von Ursachen begünstigt, die vor, während oder nach der Schwangerschaft auftreten können. Die PPHT ist eine der häufigsten Ursachen für Rehospitalisationen nach der Entbindung und stellt daher ein wichtiges Ziel für die Senkung der mütterlichen Mortalität und Morbidität dar. Nur 40 % der Frauen nehmen an den geplanten Gesundheitsuntersuchungen nach der Geburt teil, was zum Teil auf die Belastungen im Leben mit einem Neugeborenen, Schlafmangel, mangelndes Verständnis der Wichtigkeit der Untersuchungen und psychische Probleme zurückzuführen ist. Langfristig kann sich dies negativ auf die Gesundheit der Mütter auswirken, insbesondere im Falle einer anhaltend ungenügend kontrollierten oder persistierenden Hypertonie. Korrekte Diagnose, Überwachung, Behandlung und ein Patientinnen-freundliches Behandlungskonzept für die Zeit nach der Entlassung sind der Schlüssel zur Sicherung der künftigen kardiovaskulären Gesundheit dieser Frauen. In diesem Artikel beschreiben wir die Ursachen, die frühzeitige klinische und labortechnische Beurteilung und poststationäre Behandlungskonzepte der PPHT.

The so-called fourth trimester is an important phase of pregnancy that requires an interdisciplinary medical approach. Postpartum hypertension (PPHT) is an important disease that often originates during pregnancy, but may also manifest after birth, affecting up to 10% of all pregnancies. PPHT manifests from various etiologies that can occur before, during or after pregnancy. PPHT is one of the most common causes of re-hospitalization after delivery and therefore represents an important target for reducing maternal mortality and morbidity. Only 40% of women attend scheduled postpartum health checkups, due in part to the stresses of living with a newborn, sleep deprivation, lack of understanding of its importance, and mental health issues. This can have a long-term negative impact on maternal health, especially in the case of persistent inadequately controlled or persistent hypertension. Correct diagnosis, monitoring, treatment, and a patient-friendly approach to postdischarge care are key to ensuring the future cardiovascular health of these women. In this article, we describe the causes, early clinical and laboratory assessment, and postdischarge treatment concepts of PPHT.
Key Words: postpartale Hypertonie, viertes Trimester, hypertensive Störungen in der Schwangerschaft, kardiovaskuläre Gesundheit

Die postpartale Hypertonie (PPHT) ist definiert als erhöhter Blutdruck (systolischer Druck ≥ 140mmHg und/oder diastolischer Blutdruck von ≥ 90mmHg) nach der Entbindung. Die PPHT, die häufig aus den «hypertensive diseases of pregnancy» (HDP) hervorgeht, betrifft etwa 10 % aller Schwangerschaften und erfordert ein tieferes Verständnis und eine spezifische Behandlungsstrategie (1, 2). Wenn sie nicht angemessen behandelt wird, ist die PPHT kurzfristig eine der Hauptursachen für eine erneute Hospitalisierung nach der Entbindung (3). Langfristig haben diese Frauen ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Komplikationen wie Bluthochdruck, ischämische Herzkrankheiten und Schlaganfälle. Leider ist die tatsächliche Inzidenz der postpartalen Hypertonie nicht bekannt, da die Blutdruckerhöhung häufig asymptomatisch ist und unerkannt bleibt, die Mütter keine Vorsorgeuntersuchungen wahrnehmen, oder in manchen Fällen eine gestresste Mutter wichtige Symptome nicht korrekt wahrnimmt. Auch sind nicht immer entsprechende Programme zur Nachbehandlung vorhanden. In den National Institute for Health and Care Excellence (NICE)-Leitlinien wird eine strenge Kontrolle dieser Patientinnen empfohlen, was jedoch aufgrund der oben genannten Faktoren nicht immer eingehalten wird (4).

Blutdruck während der Schwangerschaft

Die Hämodynamik und damit auch der Blutdruck haben während der Schwangerschaft normale Schwankungen, die es zu kennen gilt. Das Blutvolumen nimmt während der Schwangerschaft um rund 40% zu, wobei der schnellste Anstieg im ersten Trimester zu verzeichnen ist. Auch das Herzzeitvolumen nimmt während der Schwangerschaft um bis zu 50% zu, wobei es im ersten Trimester stetig ansteigt und im fünften Monat einen Höchstwert erreicht. Im Allgemeinen sinkt der Blutdruck trotz des Anstiegs des Herzzeitvolumens im ersten Trimester um 5-10mmHg und sinkt dann bis zur Mitte der Schwangerschaft aufgrund der Progesteron-vermittelten Entspannung der glatten Muskulatur (5). Bei der Erstbewertung des Blutdrucks in der Schwangerschaft sollten die Blutdruckmessungen mit den Werten vor der Schwangerschaft verglichen werden, da bereits physiologische Veränderungen stattgefunden haben. Im dritten Trimester ist ein allmählicher Anstieg des Blutdrucks zu beobachten, der dann im Allgemeinen 3-6 Tage nach der Entbindung seinen Höhepunkt erreicht und dann wieder abfällt.

Ursachen für postpartale Hypertonie

In den meisten Fällen wird die postpartale Hypertonie durch eine zugrundeliegende HDP verursacht, aber es gibt auch immer wieder Patientinnen mit späten Präeklampsien oder auch Patientinnen mit einer unkomplizierten Schwangerschaft und erst postpartal erhöhten Blutdruckwerten. Die HDP umfassen fünf Situationen: chronische Hypertonie, Schwangerschaftshypertonie oder schwangerschaftsinduzierte Hypertonie, Präeklampsie, HELLP-Syndrom und Eklampsie (6). Neben der klassischen PPHT, die durch HDP verursacht wird, können Frauen eine vorübergehende postpartale Hypertonie haben, die z.B. durch Schmerzen, intravenöse Flüssigkeitszufuhr, generalisierte Ödeme aufgrund der Schwangerschaft und nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente ausgelöst wird. Sehr wichtig ist es späte Manifestationen einer Präeklampsie nicht zu verpassen.

All diese unterschiedlichen klinischen Situationen können zu einem anhaltend erhöhten Blutdruck nach der Geburt führen und erfordern eine besondere Überwachung auf der Entbindungsstation, eine geeignete Behandlung während der Stillzeit und eine gut geplante Überwachung nach der Entlassung, da die Normalisierung des Blutdrucks sich rasch einstellen kann und ggf. eingesetzte antihypertensive Medikamente schrittweise reduziert werden müssen.

Messung des Blutdrucks

Bei allen Frauen sollte spätestens 6 Stunden nach der Geburt der Blutdruck gemessen werden. Bei Frauen, die wiederholt Blutdruckwerte ≥ 140/90 oder einmal > 160/100mmHg haben, ist eine besondere Überwachung erforderlich (4, 6). Der Blutdruck sollte mindestens drei- bis viermal pro Tag mit einem automatischen Blutdruckmessgerät gemessen werden. Jede Messreihe sollte aus 3-5 Blutdruckmessungen im Abstand von mindestens 1 Minute bestehen. Die Messungen sollten mit einem kalibrierten und validierten Oberarm Blutdruckmessgerät in Höhe des Herzens durchgeführt werden. Obwohl Messungen im Krankenhaus nie die ideale Umgebung für Blutdruckmessungen sind, können und sollten einige der bekannten Störfaktoren minimiert werden. Wir schlagen vor, dass die Messungen nach Möglichkeit mit der Patientin allein im Zimmer durchgeführt werden, ohne dass sie redet, stillt oder ihr Baby hält. Automatisierte und unbeobachtete Messungen können dabei die Häufigkeit einer Weisskittelkomponente weiter reduzieren Auf diese Weise erhalten die behandelnden Ärzte genauere Messungen, um korrekte therapeutische Entscheidungen treffen zu können. Wenn die Diagnose einer postpartalen Hypertonie unklar ist, sollte eine 24-Stunden-Blutdruckmessung im Krankenhaus in Betracht gezogen werden.

Klinische und labortechnische Erstuntersuchung

Bei unklarer Ätiologie der PPHT empfehlen wir, falls vorhanden, die Histologie der Plazenta und die anschliessende Klassifizierung nach Amsterdam anzuschauen. Obwohl diese Klassifizierung komplex ist und im Zusammenhang mit dem Gestationsalter, der klinischen Vorgeschichte und dem Gewicht des Neugeborenen interpretiert werden muss, hat sie sich als wertvoll erwiesen (7). Die Informationen können dazu beitragen, die Ursache der PPHT zu klären, was Auswirkungen auf das Management in der aktuellen postpartalen Phase und bei zukünftigen Schwangerschaften haben kann.

Wir empfehlen ausserdem, vor der Entlassung das poststationäre Management der Patientin durch eine Überweisung an einen entsprechend erfahrenen Gynäkologen, Internisten oder Kardiologen zu organisieren. Bei dieser Konsultation sollte eine Anamnese erhoben werden, die sich auf das vorbestehende Präeklampsierisiko, die kardiovaskuläre und renale Vorgeschichte, kardiovaskuläre Risikofaktoren, die Familienanamnese und den aktuellen und ggf. früheren Schwangerschaftsverlauf konzentriert. Zu den zu erhebenden kardiovaskulären Risikofaktoren gehören: Rauchen, Adipositas, Diabetes, Dyslipidämie, Autoimmun- und rheumatoide Erkrankungen, Ernährung, Aktivitätsniveau und ggf. weitere Faktoren wie Umwelteinflüsse.

Eine körperliche Untersuchung mit Fokus auf dem kardiovaskulären, pulmonalen und neurologischen Status sollte durchgeführt werden. Bei Sehstörungen oder Kopfschmerzen, die nicht mit einem erhöhten Blutdruck korrelieren, wird auch eine neurologische Untersuchung empfohlen, um postdurale Kopfschmerzen (nach Periduralanästhesie) und ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom auszuschliessen (8).

Die Laboruntersuchung umfasst mindestens ein hämatologisches Panel, Leber- und Nierenfunktion sowie Elektrolyte, Urinanalyse mit Albumin/Kreatinin-Quotient und Protein/Kreatinin-Quotient (9). In unserer Institution erfolgt diese Erstuntersuchung im Hinblick auf die PPHT und die Transition in die ambulante Behandlung noch im stationären Setting, damit in diesem Rahmen mit den Frauen die verschiedenen Möglichkeiten des poststationären Managements inkl. Telemonitoring und telemedizinischer Betreuung diskutiert werden können.

Antihypertensive Behandlung

Sobald eine postpartale Hypertonie diagnostiziert wurde, ist eine medizinische Behandlung angezeigt und sollte nicht aufgeschoben werden (6). Dazu gehören das Absetzen von NSAR, die Beurteilung und konsequente Behandlung von Schmerzen und das Absetzen unnötiger intravenöser Flüssigkeiten (6). Die Patientinnen sollten beruhigt und darüber aufgeklärt werden, dass die eingesetzten Medikamente für Mutter und Kind sicher sind.

In Fällen, in denen Patientinnen während der Schwangerschaft blutdrucksenkende Medikamente wie Labetalol oder Methyldopa eingenommen haben, empfehlen wir, diese auf ein länger wirksames Medikament umzustellen (6). Leider gibt es nur wenige Daten zur blutdrucksenkenden Therapie bei PPHT und die Behandlung beruht weitgehend auf klinischen Erfahrungen. Im Allgemeinen ist es weniger wahrscheinlich, dass Medikamente mit hoher Proteinbindung und geringer Lipidlöslichkeit in relevanten Mengen in der Muttermilch vorhanden sind (4). Wir empfehlen bei Albuminurie, Proteinurie und/oder erhöhtem diastolischen Blutdruck mit Enalapril zu beginnen (9). Im Setting der Präeklampsie zeigte Enalapril in einer Pilotstudie einen kardioprotektiven Effekt (10, 11).

Metoprolol kann in Kombination mit Enalapril oder allein verwendet werden. Nifedipin sollte als Mittel der dritten Wahl oder als Notfallmedikament in Betracht gezogen werden, wenn die Blutdruckwerte ≥ 160/100mmHg sind oder wenn die maximale Dosierung von Enalapril und Metoprolol nicht ausreicht. Bei Frauen mit afrikanischer Herkunft sollte Nifedipin frühzeitig und als Basistherapie in Betracht gezogen werden, wenn der Blutdruck auf Enalapril oder Metoprolol nicht adäquat anspricht, da diese beiden pharmakologischen Klassen bei Frauen mit diesem Hintergrund einen geringeren Nutzen haben können. Mögliche Medikamente in der postpartalen Phase mit einem vertretbaren Sicherheitsprofil sind in Tabelle 1 aufgeführt (4, 6).

Nach der Entlassung/ambulante Behandlung der postpartalen Hypertonie

In der unmittelbaren postpartalen Periode ist der Blutdruck sehr dynamisch. Bei einigen Frauen steigt der Blutdruck unerwartet an, bei anderen normalisiert er sich schnell. In beiden Fällen besteht die Gefahr, dass der Blutdruck entweder nicht angemessen oder übermässig behandelt wird.

Um eine optimale Transition von der stationären zur ambulanten Behandlung zu ermöglichen, empfehlen wir, dass Frauen mit PPHT innerhalb einer Woche Kontakt mit ihrem nachbehandelnden Arzt aufnehmen. Im Allgemeinen kann in den nächsten Wochen die Medikation schrittweise reduziert und im günstigsten Fall abgesetzt werden. Üblicherweise bietet sich an zuerst den Betablocker schrittweise zu reduzieren und zu beenden und in einem weiteren Schritt das Enalapril zu reduzieren und wenn möglich zu stoppen. Durch dieses schrittweise Vorgehen erhält die Patientin eine längere Exposition des ACE-Hemmers, was aufgrund einer postulierten kardio-renalen Schutzwirkung von Vorteil sein kann (10).

Die medizinischen Kontakte, die eine Woche nach der Entlassung stattfinden sollten, können persönlich wahrgenommen werden. Alternativ können telemedizinische Methoden und Telemonitoring für das poststationäre Management verwendet werden. Dies gilt vor allem dann, wenn vor der Entlassung eine gute Kommunikation mit der Patientin und ein Verständnis für Warnzeichen des Bluthochdrucks erreicht werden kann (Abb. 1). Essentiell in diesem Fall sind technisch korrekte Heimblutdruckmessungen, um eine optimale Datengrundlage für Behandlungsentscheide zu haben. Hier empfehlen wir die Patientin entsprechend zu instruieren. Je nach Institution stehen auch Gesundheits-Applikationen zur Verfügung, die die Patientin anleiten, standardisierte Messungen durchzuführen. Aus unserer Erfahrung heraus kann durch den Einsatz von telemedizinischen Methoden die Anzahl von physischen Konsultationen im Spital minimiert werden.

Für Patientinnen mit grenzwertigen Blutdruckwerten, bei denen das Risiko besteht, dass sie eine postpartale Hypertonie entwickeln, empfehlen wir, diese mit einem Rezept für ein Oberarm-Blutdruckmessgerät und ggf. für Medikamente (Einnahme jedoch nur nach Rücksprache mit einem Arzt) zu entlassen. Gefährdet sind insbesondere Frauen, die während der Schwangerschaft eine Präeklampsie oder schwangerschaftsinduzierte Hypertonie hatten und direkt nach der Geburt wieder normotensive Werte aufweisen. Dies ist darauf zurückzuführen, dass grenzwertige Blutdruckwerte im Krankenhaus oft nicht wahrgenommen werden.
Drei Monate nach der Geburt empfehlen wir eine 24h-Blutdruckmessung, um zu dokumentieren, ob sich der Blutdruck wieder normalisiert hat, oder ob eine Hypertonie persistiert. Zu diesem Zeitpunkt sollte auch der Albumin-Kreatinin-Quotient im Urin bestimmt werden, um eine anhaltende Albuminurie zu überprüfen und eine Leberwerte Kontrolle, falls diese nach Geburt erhöht waren (4).
Wenn die postpartale Hypertonie 3 Monate nach der Entbindung persistiert, empfehlen wir eine Wiederholung der ambulanten 24-Stunden-Blutdruckmessung nach 6 Monaten. Sollte die Hypertonie sechs Monate nach der Geburt weiterhin vorhanden sein, so besteht bei der Patientin der Verdacht auf eine essenzielle oder sekundäre Hypertonie, und sekundäre Ursachen der Hypertonie sollten ausgeschlossen und die Medikation entsprechend umgestellt werden, sobald die Mutter nicht mehr stillt. Insbesondere auf die Abklärung von sekundären Hypertonieursachen sollte ein Hauptaugenmerk gelegt werden, da diese gemäss den NICE-Leitlinien häufig unterdiagnostiziert werden (4).

Patientinnen mit einer Perstistenz einer Albuminurie nach 6 Monaten sollten durch einen Neurologen mitbeurteilt werden.
Die COVID-19-Pandemie hat uns in unserem Behandlungsmanagement zu neuen Wegen gezwungen. Schon vor Beginn der Pandemie boten wir an unserer Institution den Patientinnen mit PPHT zunehmend an, klassische physische Konsultationen in der Hypertoniesprechstunde durch den Einsatz eines standardisierten, virtuellen Behandlungskonzeptes mit Telemonitoring und Telekonsultationen maximal zu reduzieren. Die ersten Ergebnisse der wissenschaftlichen Begleitung dieses virtuellen Behandlungsmanagements stimmen uns sehr positiv bei einer hohen Praktikabilität und Patientenakzeptanz (noch unpublizierte Daten). Unterstützt werden virtuelle Behandlungskonzepte der arteriellen Hypertonie auch durch aktuelle Empfehlungen verschiedener Fachgesellschaften, wobei es essentiell ist, dass durch die virtuelle Behandlung die Behandlungsqualität nicht leidet (12).

Änderung des Lebensstils in der Postpartum-Phase

Parallel zur Überwachung und medikamentösen Behandlung sollten Frauen im Wochenbett über einen gesunden Lebensstil und dessen positive Auswirkungen im Wochenbett aufgeklärt werden. Schlafen, wann immer es möglich ist, einschliesslich Nickerchen, wenn das Baby schläft, 10.000 Schritte Bewegung pro Tag und eine natriumarme und ballaststoffreiche Ernährung werden generell empfohlen. Das American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG) ermutigt Frauen im vierten Trimester jede verfügbare zusätzliche nicht-medizinische Hilfe in Anspruch zu nehmen, um diese komplexe Phase zu bewältigen. Dazu gehört z.B. die Unterstützung durch Hebammen, Schlaf-Doulas, Familie und Freunde (13).

Zukünftige Schwangerschaften und kardiovaskuläres Risiko

Der dreimonatige Kontrolltermin ist ein guter Zeitpunkt, um mit den Patientinnen über die PPHT und den Krankheitsverlauf zu sprechen. Die Patientinnen sollten über Ursachen der PPHT und die möglichen Auswirkungen auf das kardiovaskuläre Risiko aufgeklärt werden. Insbesondere über das erhöhte Risiko einer arteriellen Hypertonie sollte gesprochen werden, da 1 Jahr nach der Geburt rund 40% der Frauen eine essentielle Hypertonie entwickeln, selbst wenn sich die Werte initial schnell wieder auf einen normalen Blutdruck eingestellt haben (14). Insofern gilt es regelmässig und langfristig ein besonderes Augenmerk auf die kardiovaskulären Risikofaktoren und insbesondere die Blutdruckwerte zu haben.

Im Falle einer erneuten Schwangerschaft wird die frühzeitige Einnahme von Aspirin empfohlen, um das Risiko einer frühen Präeklampsie zu verringern.

Abkürzungen:
HDP hypertensive diseases of pregnancy, HELLP haemolysis, elevated liver enzyme levels, low platelet count, PPHT postpartale Hypertonie, ACOG American College of Obstetricians and Gynecologists

Dr. med. Thenral Socrates

Oberärztin Medizinische Poliklinik
Medizinische Poliklinik, Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

thenral.socrates@usb.ch

Dr. med. Thilo Burkard

Stv. Chefarzt medizinische Poliklinik
und Leiter Hypertoniesprechstunde
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

thilo.burkard@usb.ch

Dr. Socrates und Dr. Burkard haben von Roche Diagnostics einen Research Grant und Materialsupport (Laborkits) zur Unterstützung des Basel Postpartum Hypertension Registers erhalten

1. Giorgione V, Ridder A, Kalafat E, Khalil A, Thilaganathan B. Incidence of postpartum hypertension within 2 years of a pregnancy complicated by pre-eclampsia:
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22. Oktober 202230. Juni 2025

Malnutrition: existe-t-elle en Suisse chez les enfants et les adolescents?

La malnutrition peut être globale ou concerner des micronutriments critiques pour la croissance et le développement comme le fer, le zinc, et les vitamines B, C, A et D. Elle est présente en Suisse chez des enfants et des jeunes en lien avec une précarité économique croissante de leurs parents. Des habitudes alimentaires à risque (consommation de junk-food, ou évitements alimentaires) sont des facteurs de risque importants de carences. Globale ou partielle, la malnutrition des enfants et adolescents entraînera des conséquences potentiellement définitives sur leur développement physique et cognitif via l’ impact sur le développement cérébral. Le déficit en fer, très fréquent, pourra se manifester sous forme de dépression. Une attention médicale aux signes cliniques permettra le diagnostic et le traitement.

Malnutrition can be global or affect micronutrients critical for growth and development such as iron, zinc, and vitamins B, C, A and D. Malnutrition is present in children and young people in Switzerland in connection with the growing economic precarity of their parents. Risky eating habits such as junk food consumption or food avoidance behaviour are important risk factors for deficiencies. Global or partial, malnutrition in children and adolescents will have potentially permanent consequences on their physical and cognitive development via the impact on brain development. Iron deficiency, which is very common, can manifest itself in the form of depression. Medical attention to clinical signs will allow diagnosis and treatment.
Keywords: micronutrients, teenagers, deficiency, iron, diet quality

Introduction

Poser la question de l’ existence de la malnutrition en Suisse chez les jeunes, équivaut à briser un tabou et la question en choquera plus d’ un-e. Mais non voyons! Pas chez nous! Et pourtant c’ est le cas, elle existe, bien que les données suisses exactes manquent encore, mais celles publiées par Caritas et l’ Office Fédéral de la Statistique (OFS) sont inquiétantes.

Une particularité de la Suisse et de l’Allemagne est d’être les seuls pays du continent Européen (mais aussi d’Asie et des Amériques), dans lequel l’alimentation humaine n’est pas du ressort d’un ministère de la santé (OFSP Office Fédéral de la Santé Publique), mais d’être incluse dans l’Office fédéral de la sécurité alimentaire et des affaires Vétérinaires (OSAV). Cette séparation de la santé d’avec les aliments et la chaine alimentaire complique l’approche de la nutrition humaine qui n’est pas perçue avec l’importance requise comme participant à la santé (avis de l’autrice MMB). Cet article a pour but de sensibiliser à quelques signaux cliniques d’alerte d’une carence permettant un dépistage, un diagnostic et une éventuelle intervention.

Malnutrition – définitions

Avant d’ aller plus loin, voici quelques définitions. La malnutrition est un état pathologique dû à une alimentation mal équilibrée ou insuffisante. Sur son site, l’ OMS (1), la définit en date du 1 mars 2024 comme des carences, des excès ou des déséquilibres dans l’ apport énergétique et/ou nutritionnel d’ une personne. Ce terme couvre trois grands groupes d’ affections:
1. la dénutrition, qui comprend l’ émaciation (faible rapport poids/taille) qui peut être traitée, le retard de croissance (faible rapport taille/âge) provoqué par une sous-nutrition chronique ou récurrente liés à la précarité souvent définitif, et l’ insuffisance pondérale (faible rapport poids/âge). La dénutrition rend les enfants en particulier beaucoup plus vulnérables face à la maladie et au risque de décès.
2. la malnutrition liée à l’ apport en micronutriments (éléments traces et vitamines), que ce soit leur carence (manque de vitamines et de minéraux essentiels) ou leur excès. Les micronutriments permettent au corps de produire des enzymes, des hormones et d’ autres substances essentielles à une bonne croissance et un bon développement. Les guidelines pratiques de l’ ESPEN (Société européenne de nutrition) dédiées aux micronutriments permettent d’ approfondir ce sujet (2). Certains déficits sont directement associés à une malnutrition globale, mais d’ autres sont liés à des particularités de l’ alimentation individuelle et locale (cf. infra).
3. le surpoids et l’ obésité: En 2022, parmi les enfants âgés de 5 à 19 ans, 390 millions étaient en surpoids, dont 160 millions étaient obèses ; ils étaient 190 millions à être maigres (rapport indice de masse corporelle (IMC)/âge < 2 écarts types à la valeur médiane de référence). On estimait à 149 millions le nombre d’ enfants âgés de moins de 5 ans qui présentaient un retard de croissance, alors que 37 millions étaient en surpoids ou obèses (chiffres de l’ OMS).

Causes de malnutrition

La malnutrition a de nombreuses causes, principalement la pauvreté, une éducation souvent très insuffisante et une alimentation déséquilibrée, incomplète ou monotone, et ensuite des maladies affectants les capacités d’ ingestion et d’ absorption. Les chiffres Suisses sur l’ état de la nutrition de la population ne sont pas satisfaisants pour plusieurs raisons (3, 4). Plusieurs études chez les adultes ont montré un risque sérieux de déficit en vitamine D (risque élevé pour les femmes enceintes (5, 6)), en fer, en zinc (7), et en acides gras à longue chaîne (8).
La précarité croissante touche directement l’ alimentation des enfants. Or l’ enfance est une phase critique de croissance et de développement avec des besoins métaboliques élevés. La différence entre pauvreté et précarité est sémantique. Il n’ y a qu’ à constater l’ importance croissante des banques alimentaires en Suisse et les demandes insistantes de dons des organisations caritatives, pour comprendre que nombreuses sont les personnes devant y avoir recours pour compléter leur alimentation.

Le 31.03.2025, Caritas publiait une demande de mesures urgentes basées sur des données inquiétantes, résumée ci-après. En Suisse, 1,4 million de personnes sont touchées ou menacées par la pauvreté (9): 16.1 % de la population suisse n’ a aucune marge de manœuvre financière pour faire face à l’ augmentation des coûts, notamment des loyers et des assurances-maladie. 8.1 % de la population suisse vivait en dessous du seuil de pauvreté officiel en 2023. Cela représente 708 000 personnes, selon les derniers chiffres de l’ Office fédéral de la statistique (OFS). De nombreux ménages ne sont pas en mesure d’ assurer leur subsistance malgré le revenu de leur travail. Les enfants et les membres de la famille n’ exerçant pas d’ activité professionnelle et vivant sous le même toit sont également concernés. «Les salaires de ces personnes sont absorbés par l’ augmentation du coût de la vie. La marge de manœuvre se réduit de plus en plus».

Micronutriments à risque

L’ ensemble des 11 éléments traces et 13 vitamines essentielles sont justement «essentiels» au bon fonctionnement de l’ organisme et à la croissance: ils devraient donc être couverts par l’ alimentation (2). Certains micronutriments sont plus critiques que d’ autres, car peu stockés dans l’ organisme, et présents dans un nombre limité d’ aliments.

A l’ échelle mondiale (OMS), l’ iode, le fer et la vitamine A sont les déficits les plus importants pour la santé publique, et représentent une menace majeure pour la santé et le développement. Le déficit en vitamine A est la cause principale de cécité évitable chez les enfants (10), étant aussi associée à de la mortalité, généralement dans un contexte de malnutrition (11). En Suisse, deux de ces 3 micronutriments sont potentiellement déficitaires chez les adultes sur la base de menuCH et des données de l’ OSAV (12): l’ iode et le fer. Pour un apport adéquat en iode, nous dépendons en Suisse de la prise de sel iodé: l’ information est présente sur les paquets de sel, mais peu visible et souvent mal comprise. L’ étude menuCH-adultes avait montré des différences régionales, et des divergences importantes par rapport aux recommandations alimentaires (3, 4). Il n’ y a pas encore de données pour les enfants, mais une étude vient de se terminer qui devrait fournir des données précises sur les habitudes alimentaires des 6–17 ans: menuCH-Kids (1800 enfants inclus).

Dans sa Stratégie suisse de nutrition 2025–2032 pour une alimentation saine et durable «pour tous» publiée en avril de cette année, le Département fédéral de l’ intérieur met l’ accent sur la promotion de la santé et de la durabilité, l’ amélioration de l’ offre en aliments sains et l’ encouragement de la recherche dans le domaine de l’ alimentation et des denrées alimentaires (13). Cette publication ne traite pas l’ accessibilité à l’ alimentation. Or les aliments sains et de qualité à teneur élevée en micronutriments et acides gras critiques sont les plus chers (Tab. 1).

Risque spécifique chez les enfants et les adolescents

Les phases de croissance rapide (gestation, âge préscolaire et adolescence) sont les plus sensibles à d’éventuels déficits nutritionnels en raison des besoins métaboliques accrus. Le développement cérébral et corporel sont concernés au même titre (14). Le développement cérébral requiert particulièrement des apports suffisants de macronutriments comme les acides gras de type oméga-3, d’acide arachidonique, et de micronutriments comme le fer, l’iode, et le zinc: un apport insuffisant est associé à un retard de développement de la cognition et de l’attention, potentiellement définitifs. Le DHA (acide docosa-hexaénoique) est essentiel pour la neurogenèse et migration neuronale, la composition et fluidité des acides gras membranaires et synaptogenèse (15). Le déficit en iode impacte sévèrement son développement (16). Or la Suisse est une zone à risque élevé de déficit motivant l’iodation du sel dès 1922 (crétinisme des Alpes).

Retour du scorbut: plusieurs études récentes ont montré que cette vieille maladie a refait son apparition et affecte particulièrement les enfants dans un contexte de pauvreté (17). En effet, les fruits et produits frais sont chers, et sont parmi les premiers à être supprimés quand le budget est limité. Une étude française récente a montré une nette augmentation des hospitalisations causées par le scorbut dû au déficit en vitamine C depuis le COVID-19 (diagnostic ICD-10 code E54), avec une association nette avec la précarité (18). La recherche d’ une gingivite fait donc partie de l’ examen clinique des enfants à risque.

Alimentation végétarienne: Les jeunes pratiquent généralement l’ alimentation de leurs parents, mais il y a aussi des décisions individuelles d’ enfants très jeunes de refuser les aliments d’ origine animale. Les produits animaux peuvent aussi être exclus pour des raisons économiques, mais sans intégrer d’ autres sources de protéines ou consommer des légumes de manière équilibrée, car ils sont chers. L’ alimentation végétarienne est saine avec un effet protecteur sur les maladies chroniques (19): elle est pratiquée depuis des millénaires dans plusieurs régions du globe. Le risque dans nos régions est la fréquente absence de culture et de connaissances alimentaires suffisantes pour l’ équilibrer, mettant les sujets à risque de déficits en fer, zinc, iode et en vitamines B12 et D (20). Ce risque est systématique en cas de régime végétalien strict, qui requiert la prise permanente de compléments alimentaires contenant les micronutriments précités et des acides gras oméga-3.

Alimentation déséquilibrée par «choix»: Les adolescents sont particulièrement exposés à des déficits en micronutriments à cause d’ une consommation exclusive de junk-food, ou de pratiques d’ évitement d’ aliments. De nombreuses études internationales ont objectivé les déséquilibres alimentaires et les déficits dans cette catégorie d’ âge (18, 21). Il existe même plusieurs case reports de perte aiguë de la vision bien investigués, dont l’ unique étiologie est un déficit en vitamine A ou B12 (22–24), même chez des enfants apparemment en bonne santé (25).
Un comportement alimentaire déséquilibré peut se retrouver chez des jeunes adultes, comme observé par une étudiante en médecine. Lors de périodes de stress (examens, rendus de travaux), le sport, les relations sociales et la nutrition passeront au second plan. Sous prétexte de minimiser la charge mentale externe, nombreux étudiants vont considérer que planifier ou préparer des repas équilibrés constitue des pensées parasites. Les solutions minimalistes seront privilégiées: l’ alimentation comprendra principalement des glucides – pâtes et nouilles instantanées pendant plusieurs semaines (Tab. 2). La gravité est minimisée: «ce n’ est pas grave, j’ en mangerai quand je rentrerai chez mes parents». Pour ceux dont le budget le permet, les livraisons à domicile sont une option potentiellement «moins pire». S’ y ajoute la consommation frénétique de boissons énergisantes! Préoccupant quand on pense que ces étudiants devraient devenir des médecins.
La prévention par une éducation sur le rôle de la nourriture pour la santé pourrait devenir un rôle important des écoles, en enseignant une alimentation équilibrée dès l’école enfantine et primaire: cet enseignement n’est que très rarement présent.

Dépression: Elle est l’ une des principales causes de maladie et d’ invalidité chez les adolescents (26). Les problèmes de santé mentale sont très fréquents au niveau mondial chez les 10 à 19 ans. Or le lien avec la malnutrition et certains micronutriments est bien établi, mais peu considéré. Chez les adultes, plusieurs déficits vitamines (riboflavine, folate, B12, E et D) sont clairement associés à des états dépressifs et anxieux. La fatigue et dépression sont un signe clinique d’ anémie ferriprive comme l’ a bien montré une étude bernoise (27): des femmes avec une anémie ferriprive avaient d’ abord été traitées avec des antidépresseurs avant de corriger leur déficit en fer – le coût économique de la non-correction du déficit en fer pendant plusieurs mois avait été chiffré à plusieurs millions de francs. À noter que l’ anémie correspond à la phase tardive de déficit en fer: les réserves sont compromises en amont de son développement.

Les études chez les adolescents les études épidémiologiques et d’intervention se sont focalisées sur zinc, fer, sélénium, vitamine D, folate, and B12 , micronutriments impliqués dans les processus de neurotransmission, de réparation neuronale et de prévention de lésions oxydatives qui pourraient jouer un rôle dans la pathogenèse de la dépression (26). En cas d’état dépressif, avant de se lancer dans une psychothérapie (qu’il faudra de toute manière attendre), il vaudrait la peine de vérifier l’intégrité biologique, et au minimum réaliser un bilan martial, comme les perturbations nutritionnelles sont assez fréquentes. Le fer affecte directement l’endurance physique et la performance cognitive (2), avec des besoins accrus pendant cette phase de croissance rapide.

Que faire en cas de malnutrition avérée ou suspectée?

Le diagnostic est essentiel et inclut une anamnèse alimentaire précise, un examen clinique (critères OMS), mais aussi des analyses de laboratoire ciblées sur les micronutriments à risque. Le traitement se basera idéalement sur leur combinaison, mais en cas de précarité, les choses se compliquent dans le contexte de l’assurance de base: analyses non remboursées et si des déficits devaient nécessiter une correction avec des compléments alimentaires, les multi-micronutriments ne sont pas non plus remboursés , seules le sont les compléments de vitamine D, le fer et les vitamines B1, B3, B6, et B12. Là encore, la précarité préviendrait un traitement adapté. Pour les adolescents, en termes de dosages, les compléments adultes que l’on trouve dans de nombreux magasins peuvent être utilisés, mais les produits pour les enfants plus jeunes sont de qualité variable (28) (à noter l’existence d’un excellent produit suisse pour enfants).

Conclusion

En cette période de restrictions budgétaires, au vu de ce qui précède, il faudrait que nos politiciens soient sensibilisés à la progression des déficits nutritionnels en lien avec la précarité croissante, et ne coupent pas les fonds alloués à la précarité. Notre pays a ratifié la convention relative aux droits de l’ Enfant en 1997, qui inclut de pouvoir grandir en bonne santé, avec une alimentation adéquate. La malnutrition et les carences peuvent entraîner des répercussions durables sur la santé des enfants, compromettant leur développement physique, émotionnel et cognitif. Chez les étudiants, une alimentation déséquilibrée et carencée peut compromettre leur capacité d’ apprentissage ainsi que leur santé mentale. Or des statistiques de l’ OFS (16 nov. 2023c) sur les bénéficiaires de l’ aide sociale indiquent qu’ au moins 134 000 enfants seraient touchés par la pauvreté en Suisse, et donc par le risque de ne pas s’ alimenter en suffisance. En tant que médecins, nous devons être attentifs à ce risque de malnutrition, et contribuer à atténuer ses conséquences en diagnostiquant puis traitant les enfants et adolescents affectés.

Copyright
Aerzteverlag medinfo AG

Pre Mette M. Berger

Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 46
CH-1011 Lausanne

mette.berger@unil.ch

Noemy Zuchuat

Etudiante en médecine, Université de Fribourg

Les auteures n’ ont pas déclaré de conflit d’ intérêts en rapport avec cet article.

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22. Oktober 202230. Januar 2024

Aide à la décision algorithmique pour la prise en charge des embolies pulmonaires

Les embolies pulmonaires présentent un spectre clinique très large, ce qui nécessite une approche diagnostique et thérapeutique adaptée. Il est nécessaire d’ adopter une approche thérapeutique adaptée. Diverses aides ont été développées et testées à cet effet, comme par exemple des scores. Bien que validés, ils sont souvent mal utilisés ou ne profitent qu’ à des sous-groupes de patients. Une approche standardisée pour l’ évaluation et la thérapie est donc indispensable.

Pour le peu de temps et l’ abondance d’ informations et de scores, il s’ agit ici de présenter une procédure simple, basée sur des preuves afin d’ éviter des diagnostics inutiles, coûteux en temps et en argent.

The clinical pattern of pulmonary embolism shows a very broad clinical spectrum, on which the determination of diagnostics and therapies are oriented. There are various scores for this purpose, developed, tested and validated, but often not used correctly or giving benefit only to subgroups of patients. A standardized procedure for clarification and therapy is therefore essential.
Given the limited time and abundance of information and scores, we show an evidence-based, streamlined procedure in order to avoid possibly harmful as well as time- and cost-intensive diagnostics.
Key Words: embolie pulmonaire, pulmonary embolism, thrombembolie, thrombembolism, scores, estimation du risque, risk assessment

La plupart des lecteurs de cet article l’ auront déjà rencontrées, diagnostiqués et traitées à plusieurs reprises : Les embolies pulmonaires avec une incidence mondiale d’ environ 10 millions de cas par an, sont l’ une des principales maladies cardiovasculaires. C’ est la troisième maladie cardiovasculaire la plus fréquente après l’ infarctus du myocarde et l’ accident vasculaire cérébral, dont le risque augmenté est nettement plus élevé dès l’ âge de 40 ans et il augmente à partir de 60 ans et double à chaque décennie supplémentaire. Les embolies pulmonaires sont la cause probable de 8 à 13% des arrêts cardiaques inexpliqués (1) et l’ une des principales causes de décès chez les femmes enceintes dans le monde occidental (2).

La procédure en cas de suspicion d’ embolie pulmonaire est adaptée par étapes – en fonction du risque et de la clinique (3). Tout commence par évaluer le risque en fonction du tableau clinique. Un risque élevé se traduit par un choc, une chute de tension ou une nécessité de réanimation.

Non-high risk

Dans les cas (les plus fréquents dans les cabinets de médecins de famille) «stables», les constellations non à haut risque sont suivies d’ une évaluation du risque et immédiatement suivie de la détermination de la probabilité de pré-test (fig. 1). Le score de Wells simplifié (simplified Wells Score, qui comprend les signes cliniques TVP, EP plus probable qu’ un autre diagnostic, EP/TVP antérieurs, pouls, st. après opération/immobilisation, malignité, hémoptysie) ou le Geneva Score révisé simplifié (simplified revised Geneva score; celui-ci prend l’ âge en plus en compte). En outre, il faut toujours tenir compte de la présentation clinique pour déterminer la probabilité de pré-test. Cela peut déjà se faire par exemple au moyen de la simple question : « Une embolie pulmonaire est-elle possible pour moi sur la base de la présentation clinique? »; si la réponse est “oui”, (p. ex. en cas de jambe enflée), une embolie pulmonaire n’ est plus improbable!

Si l’ on parvient, au moyen des scores et de la clinique susmentionnés, à une faible probabilité pré-test de <15% (4) (et seulement dans ce cas !) on peut utiliser la règle PERC (qui comprend: l’âge, le pouls, la saturation en oxygène, le gonflement d’ un seul côté de la jambe, hémoptysie, le st. après trauma/ chirurgie, le st. après thromboembolie veineuse, hormonothérapie) pour les embolies pulmonaires (5). Il faut noter ici la prévalence plutôt faible des études de validation.

Dans le cas contraire, on procède à la détermination des D-dimères. En fonction du résultat et de l’ âge du patient (>50 ans cut off ajusté à l’ âge: âge x 0,01 μg/ml), la nécessité d’ une imagerie est impliquée (6). Il est toutefois important de noter ici que les D-dimères sont surtout significatifs en cas d’ événement aigu! Si l’ événement thrombotique remonte déjà à quelques jours, des taux négatifs des D-diméres ne permettent pas de prendre une décision, même dans les situations à faible risque (pour les situations à haut risque, la sensibilité n’ est de toute façon pas suffisante).
Comme outil de diagnostic simplifié, les critères de Years (2) peuvent éventuellement être pris en compte (comprend : clinique, hémoptysie, probabilité). Ceci surtout en cas de grossesse (fig. 2), ou pour gagner du temps dans d’ autres cas aussi pour obtenir une vue d’ ensemble. Ces critères nécessitent toutefois une évaluation en dehors d’ une grossesse (3).

Risque intermédiaire

En présence de facteurs de risque dans l’ évaluation initiale, respectivement d’ aucune probabilité de pré-test faible et si le diagnostic ultérieur n’ est pas immédiatement disponible, l’ administration d’ Héparine 5.000 UI i.v. doit être effectuée, afin d’ éviter la progression de l’ événement thromboembolique présumée.

Si une embolie pulmonaire est détectée lors de l’ imagerie suivante, et si l’ hémodynamique est stable, l’ interprétation se fait en tenant compte de la clinique et des comorbidités. Pour cela, il faut la répartition des degrés de gravité ou la classification des risques en termes de risque de mortalité en Low Risk, Intermediate-Low Risk, Intermediate-High Risk (et High Risk = instabilité, risque de mortalité élevé). Cela se fait par le calcul du score PESI (simplifié) à l’ aide de facteurs cliniques et anamnestiques (l’ âge, le sexe, les paramètres vitaux, les antécédents).

En plus du score PESI, la décision thérapeutique définitive nécessite la détermination de la troponine et du NT-proBNP et, en cas de biomarqueurs positifs, une échocardiographie transthoracique (ETT) avec la question de signes de stress cardiaque droit ou l’ évaluation de la tomodensitométrie (TDM) pour les signes indirects de charge cardiaque droite ou d’ une pneumonie par infarctus. Une visualisation directe du matériel thrombogène dans l’ ETT est aussi suffisante (3).

Risque élevé

Rapidité et fermeté caractérisent la procédure chez les patients à haut risque (nécessité de réanimation, choc) et l’ absence d’ autres diagnostics différentiels plus probables (fig. 3). Cette constellation plaide en faveur d’ une obstruction importante de la voie artérielle pulmonaire par un thrombus embolisé. En situation de réanimation et de suspicion d’ embolie pulmonaire, il faut immédiatement lyser sans autre diagnostic (50mg d’ altéplase i.v. en bolus sans interrompre la réanimation) afin d’ améliorer le résultat (rétablissement plus rapide d’ une circulation spontanée – ROSC), suivi d’ un bolus de 5.000 U d’ héparine i.v. (1).

Même le cas de dysfonctionnement endogène avec une pression systolique <90mmHg et/ou une hypotension passagère est déjà une situation à haut risque. En présence d’ une telle probabilité d’ une embolie pulmonaire à «haut risque”, mais sans nécessité de réanimation, il faut d’ abord administrer immédiatement de l’ héparine 5.000 UI i.v. Un scanner thoracique avec angiographie n’ est ensuite effectué que s’ il est disponible immédiatement et sans retard significatif par rapport à l’ ETT. Pour la décision thérapeutique, il faut, en plus de la preuve par imagerie médicale d’ une embolie pulmonaire, de signes d’ atteinte du cœur droit ou d’ une pneumonie par infarctus. Une visualisation directe du matériel thrombogène dans l’ ETT est aussi suffisante (3).

Si cela réussit, il faut, dans la situation “à haut risque”, prendre des mesures appropriées pour reperfuser la circulation pulmonaire doivent être envisagées. Dans tous les cas, il faut une surveillance appropriée, par exemple dans une unité de soins intensifs.

La thérapie

Pour la décision thérapeutique, la fragilité (par ex. Clinical Frailty Scale – CFS) doit être prise en compte.

Pour un traitement ambulatoire, outre l’ évaluation des risques, l’ information du patient avant la sortie est également importante (fig. 4).
En cas de PESI III et IV, une hospitalisation est nécessaire, le cas échéant dans une unité de surveillance continue. Le choix du traitement par lyse se décide en fonction de la stabilité et de la disponibilité des procédés (fig. 1). En cas d’ aggravation ou d’ absence d’ amélioration clinique une lyse peut et doit être réévaluée.

Le traitement initial (5-21 jours) est suivi d’ un traitement d’ entretien de 3 mois. En cas d’ embolie pulmonaire non provoquée une évaluation individuelle de l’ anticoagulation est effectuée après 3-6 mois (en tenant compte des avantages, des risques, de la situation du patient) ainsi qu’ un suivi annuel (récidive, hypertension pulmonaire, complications hémorragiques, tumeur maligne?).

Cet article est une traduction de «der informierte arzt» 09_2023.

Dr. med. Irena Straub

medStandards
Universitätsspital Basel
Petersgraben 4
4031 Basel

Les auteurs n’ ont aucun conflit d’ intérêts à declarer en relation avec cet article.

◆ Le but de cet article n’ est pas de présenter de nouvelles avancées diagnostiques ou de présenter des thérapies. Il vaut bien plus la peine, face à une véritable jungle de scores, une approche claire, conforme aux lignes directrices et pragmatique: évaluation du risque (lors du triage/premier contact), probabilité pré-test (dans les situations non à haut risque), degré de gravité et risque de mortalité (après le diagnostic). PERC-Rule et critères YEARS peuvent – mais seulement dans des situations spécifiques – raccourcir l’ algorithme.

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Abbildungen und Algorithmus aus https://medStandards.com. Dank an Dr. med. Lucas Dratz für die erste Version in medStandards.

https://doi.org/10.23785/Gazette.2023.07.001

22. Oktober 20222. Dezember 2022

Anticoagulants oraux directs : Sécurité de la prescription en pratique gériatrique.

L’ histoire des anticoagulants a bénéficié d’ un nouveau tournant au début des années 2000, avec l’ arrivée sur le marché des anticoagulants oraux directs (ACODs). Cette nouvelle classe médicamenteuse permet de palier à certains inconvénients des antivitamines K (AVK) et figure parmi les traitements de première ligne dans la prévention et le traitement de nombreuses maladies cardiovasculaires. Leur utilisation dans la population gériatrique souvent polymédiquée et polymorbide est toutefois susceptible d’ engendrer un risque accru d’ évènements indésirables nécessitant une évaluation attentive de la balance bénéfice/risque lors de la prescription de ces médicaments.

The history of anticoagulants took a new turn in the early 2000s with the arrival on the market of direct oral anticoagulants (DOACs). This new class of drugs overcomes some of the drawbacks of anti-vitamin K drugs (VKAs) and is one of the first-line treatments for the prevention and treatment of many cardiovascular diseases. However, their use in the geriatric population, which is often multi-mediated and polymorbid, is likely to result in an increased risk of adverse events, requiring a careful assessment of the benefit/risk balance when prescribing these drugs.
Key Words: Anticoagulants oraux directs – interactions médicamenteuses – polymédication – sécurité – Personnes âgées

Introduction

Les anticoagulants oraux directs, le dabigatran (inhibiteur de la thrombine), le rivaroxaban, l’ apixaban et l’ édoxaban (inhibiteurs du facteur Xa), sont largement utilisés dans la maladie thromboembolique veineuse (MTEV) et la fibrillation auriculaire non valvulaire (1, 2). L’ arrivée des anticoagulants oraux directs (ACOD) a été perçue comme une avancée en raison de l’ absence de nécessité de suivre l’ activité anticoagulante et des dosages fixes. Les larges études pivots et méta-analyses ont montré une efficacité au moins similaire aux AVK et une baisse de la mortalité liée au saignement en raison principalement d’ une diminution des évènements hémorragiques intracrâniens en comparaison aux coumariniques (3-9), ces avantages étant également préservés chez le patient gériatrique (10). A l’ inverse, les hémorragies gastro-intestinales seraient plus nombreuses sous ACODs par rapport à la warfarine, quoique ce risque pourrait être moindre pour l’ apixaban selon des données rétrospectives (11-13).

La variabilité des concentrations des ACODs, un enjeu de sécurité pour les patients âgés

Bien que ces médicaments bénéficient d’ une plus grande marge thérapeutique que les AVK, des évidences croissantes suggèrent une relation claire entre le niveau d’ exposition aux ACODs et la survenue d’ hémorragies (3, 7, 14). Une telle relation semble aussi exister pour les évènements ischémiques bien que les données soient moins nombreuses (3, 7). Il existe en effet une importante variabilité des concentrations des ACODs dans la population cible recevant ces médicaments, principalement expliquée par l’ insuffisance rénale, les interactions médicamenteuses, le poids et l’ âge (15-17).

D’ un point de vue pharmacologique, les ACODs se distinguent entre eux par leur métabolisme et leur élimination (Table 1) ; ils sont tous substrats de la P-glycoprotéine (PgP) qui impacte leur biodisponibilité (18, 19). Le principal facteur de risque de surdosage est l’ insuffisance rénale (11, 15, 20, 21). L’ âge avancé ou un poids extrême (<50 kg ou > 120 kg) sont des facteurs de risque dans une moindre mesure (3, 22-24). Une étude de simulation évaluant la contribution de différents facteurs sur les concentrations de médicament indique que chaque facteur pris séparément augmente modérément l’ exposition aux ACOD, et c’ est surtout le cumul de ces facteurs de risque qui peut considérablement augmenter l’ exposition à ces médicaments (23).

Polymédication et gestion des risques

Les interactions médicamenteuses sont un facteur important de variabilité des concentrations, et leur gestion dans une population âgée souvent polymédiquée et polymorbide peut être complexe. Il existe deux types d’ interactions médicamenteuses : les interactions pharmacodynamiques, occasionnées par tout médicament ayant un effet additif ou antagoniste à l’ anticoagulant et modifiant son effet (thérapeutique ou toxique), et les interactions pharmacocinétiques affectant les concentrations de médicament (19, 25). Ces interactions médicamenteuses peuvent provoquer un sur ou sous-dosage et engendrer un potentiel événement indésirable médicamenteux. Une étude de cohorte a démontré une augmentation proportionnelle du risque hémorragique avec le nombre d’ interactions médicamenteuses, indiquant un odds ratio de 1.55 [CI 95 % : 1.46-1.63] lors de la prise concomitante d’ un ACOD avec un seul inhibiteur, et de 2.60 [CI 95 % : 2.44-2.77] avec ≥ 2 inhibiteurs (26). A l’ heure actuelle et à l’ exception de l’ edoxaban, il n’ existe pas d’ adaptation de dose validée pour les ACOD en présence d’ une interaction médicamenteuse.

D’ un point de vue de l’ effet, toute co-médication influençant l’hémostase augmente le risque hémorragique ou thrombotique. Les classes médicamenteuses classiquement impliquées dans ce type d’ interactions dont le risque est considéré comme augmenté sont résumées dans le Tableau 1. De nombreuses situations cliniques justifient la prise simultanée de deux ou plusieurs traitements actifs sur l’ hémostase, pour autant que la balance bénéfice/risque soit favorable. Dans de tels cas, une surveillance rapprochée pour la détection précoce des effets indésirables est recommandée.

Les interactions pharmacocinétiques impliquent les médicaments modulateurs des cytochromes 3A4 (CYP3A4) et de la PgP. Ceux-ci sont catégorisés par la FDA en inhibiteurs/inducteurs forts, modérés ou faibles selon l’ augmentation ou la diminution de l’ exposition (aire sous la courbe AUC) en présence de l’ inhibiteur ou de l’ inducteur, respectivement (27). En raison de la sévérité des effets indésirables de ces médicaments, des marges plus faibles sont proposées en pratique pour les ACOD. La Table 2 présente quelques médicaments couramment utilisés ayant un risque d’ interaction pharmacocinétique modéré à majeur. D’ une façon générale, le risque d’ interaction est considéré comme majeur par la société européenne de rythmologie (28) et certains autres experts (29) lorsque l’ interaction médicamenteuse cause un doublement de l’ AUC d’ un ACOD dans le cas d’ un inhibiteur, et une diminution de plus de 20 % de l’ AUC dans le cas d’ un inducteur. De principe, il faudrait à chaque fois vérifier s’ il existe des données chez l’ humain (littérature, monographie du médicament) démontrant que de tels seuils sont atteints en présence d’ un inhibiteur/inducteur. Ceci concerne principalement les inhibiteurs/inducteurs puissants de la Pgp et les inducteurs/inhibiteurs modérés à la fois des CYP3A4 et de la PgP. Un inhibiteur puissant du CYP3A4 seul est considéré à risque majeur uniquement pour l’ apixaban et le rivaroxaban, plus largement éliminé par voie hépatique via les CYP.

D’ un point de vue pratique, lors d’ une interaction avec un inhibiteur ou inducteur fort à la fois de la PgP et des CYP3A4, un changement thérapeutique pour un AVK devrait être envisagé d’ autant plus en l’ absence d’ un monitoring sanguin applicable de routine pour les ACOD. En présence d’ une inhibition ou d’ une induction impliquant un inhibiteur/inducteur modéré, les recommandations d’ experts (28, 29) préconisent un changement thérapeutique en présence de deux ou plusieurs facteurs de risque supplémentaires tels qu’ une insuffisance rénale, un poids ou un âge extrême et/ou la présence d’ une autre interaction médicamenteuse.

Perspectives et conclusion

La littérature rapporte des concentrations moyennes populationnelles à cibler pour minimiser le risque de sur- ou sous dosage au travers du suivi thérapeutique des concentrations ; leur utilisation relève toutefois de la responsabilité du prescripteur et de la situation clinique (30). L’ utilisation des ACOD dans la population gériatrique reste sûre et efficace malgré l’ absence de monitoring sanguin validé. Cependant, tous les ACOD sont à risque d’ interaction médicamenteuse pouvant mener à un risque de sous ou surdosage sanguin et donc d’ évènements cliniques indésirables, spécialement dans le contexte de comorbidités telles que l’ insuffisance rénale, la polymédication, l’ âge et les poids extrême. Ceci est particulièrement vrai dans la population gériatrique où le cumul de ces facteurs de risques peut mener le prescripteur à envisager un traitement par AVK en présence d’ un inhibiteur/inducteur des CYP450 3A4 et de la Pgp.

Claire Coumau, Pharmacienne

Centre de Recherche et d’ Innovation en Sciences Pharmaceutiques
Cliniques
Centre Hospitalier Universitaire et Université de Lausanne
Rue du Bugnon 17
1011 Lausanne

Claire.Coumau@chuv.ch

Frederic Gaspar, Pharmacien

Centre de Recherche et d’ Innovation en Sciences Pharmaceutiques
Cliniques Centre Hospitalier Universitaire et Université de Lausanne
Suisse Rue du Bugnon 19
1011 Lausanne

Frederic.Gaspar@chuv.ch

PreChantal Csajka

Centre de Recherche et d’ Innovation en Sciences Pharmaceutiques
cliniques Centre Hospitalier Universitaire et Université de Lausanne
Suisse Rue du Bugnon 19
1011 Lausanne

Chantal.Csajka@chuv.ch

Jean Terrier, Pharmacien, Médecin, PhD

Division de médecine interne générale, Hôpitaux Universitaires de Genève/
Geneva Platelet Group, Faculté de Médecine, Université de Genève/
Service de pharmacologie et de toxicologie clinique, Service d’ anesthésiologie,
de pharmacologie et de soins intensifs, Hôpitaux Universitaires de Genève,
Suisse Centre Médical Universitaire
1211 Genève

Jean.Terrier@hcuge.ch

Les auteurs ont déclaré n’ avoir aucun conflit d’ intérêts en rapport avec cet article.

◆ Les ACOD figurent parmi le traitement de choix de nombreuses maladies cardiovasculaires et leur profil pharmacologique leur confèrent certains bénéfices en comparaison des AVK.
◆ Bien que commercialisé dans l’ esprit d’ une dose unique pour tous, la variabilité interindividuelle marquée des concentrations plasmatiques entraîne des risques hémorragiques et thrombo-emboliques en cas de sur ou sous-dosage chez certains patients.
◆ L’ insuffisance rénale principalement, les interactions médicamenteuses et la prise simultanée de médicaments modifiant l’ hémostase figurent parmi les facteurs les plus largement impliqués dans la survenue d’ effets indésirables de ces médicaments.
◆ Le cumul des facteurs de risque particulièrement présents dans la population gériatrique polymorbide et polymédiquée est susceptible de déplacer le rapport bénéfice / risque en faveur des AVK.

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Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)

Brentuximab-Vedotin plus Chemotherapie verbessert das Überleben

Metastasiertes Mammakarzinom

Bei niedriger HER2-Expression ist Enhertu® der neue Standard

Lokal fortgeschrittenes Rektumkarzinom

Bei MRD geling mit PD-1-Blockade komplette Remission

Uterusleiomyosarkom: Ein Schritt vorwärts

Sarcoma

LBA7502 Mantelzell Lymphom mit Ibrutinib

Eine negative Phase 3 (MITO23) bei Patientinnen mit rezidiviertem BRCA/ness+ Ovarialkarzinom

Luminales Mammakarzinom

Nicht jede Patientin muss nachbestrahlt werden

HR+/HER2-metastasiertes Mammakarzinom

Sacituzumab Govitecan (SG) verlängert das PFS

Immuntherapie beim fortgeschrittenen NSCLC

Kombination mit Chemotherapie verbessert nicht die Prognose

LBA2002 low grade Gliome Kinder LGG

Metastasiertes Mammakarzinom

Ribociclib plus ein Wechsel in der Hormontherapie verlängert das PFS

KRAS-Wildtyp-Pankreas­karzinom

Nimotuzumab plus Gemcitabin verlängert das Überleben

Fortgeschrittenes Pankreas­karzinom

Längeres Überleben mit Nivolumab plus Chemotherapie

Metastasiertes Hormon-sensitives Prostatakarzinom (mHSPC)

Überlebensvorteil mit Enzalutamid auch nach mehr als fünf Jahren

NSCLC mit KRAS-Mutation

KRAS-Inhibitor Adagrasip bewährt sich bei Hirnmetastasen

N-803 und BCG-Instillation bei Patienten mit nicht muskelinvasivem Blasenkarzinom

Metastasiertes kastrations­resistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

Im Vergleich mit Cabazitaxel ist LuPSMA überlegen

Frühes triple-negatives Mammakarzinom

Metronomisches Capecitabine verlängert das DFS

LBA 5500 Athena Gynäkologie Rucaparib Studie

SAKK präsentiert die neoadjuvante Phase-2 Studie (SAKK 06/17) für Patienten mit muskelinvasivem Blasenkarzinom

Abstract 5506 Cervix Karzinom Pembrolizumab Subgruppen von KEYNOTE-826

Second-line beim NSCLC

Ramucirumab durchbricht die Checkpoint-Inhibitor-Resistenz

Phase-3-Studie mit Lorlatinib bei behandlungsnaiven Patienten (Pts) mit ALK-positivem fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC): Umfassende Plasma- und Tumorgenomanalysen.

Checkpointinhibitoren auch bei BRAFV600 mutierten Melanompatienten mit Hirnmetastasen?

Hier finden Sie das PDF der Kongresszeitung

Blutdruck während der Schwangerschaft

Ursachen für postpartale Hypertonie

Messung des Blutdrucks

Klinische und labortechnische Erstuntersuchung

Antihypertensive Behandlung

Nach der Entlassung/ambulante Behandlung der postpartalen Hypertonie

Änderung des Lebensstils in der Postpartum-Phase

Zukünftige Schwangerschaften und kardiovaskuläres Risiko

Introduction

Malnutrition – définitions

Causes de malnutrition

Micronutriments à risque

Risque spécifique chez les enfants et les adolescents

Que faire en cas de malnutrition avérée ou ­suspectée?

Conclusion

Non-high risk

Risque intermédiaire

Risque élevé

La thérapie

Introduction

La variabilité des concentrations des ACODs, un enjeu de sécurité pour les patients âgés

Polymédication et gestion des risques

Perspectives et conclusion

KRAS-Wildtyp-Pankreaskarzinom

Fortgeschrittenes Pankreaskarzinom

Metastasiertes kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC)

Que faire en cas de malnutrition avérée ou suspectée?