La sexualité des personnes âgées – il est temps de briser un tabou

La sexualité est un facteur positif important de la qualité de vie jusqu’ à un âge avancé. Les personnes âgées pratiquent aussi régulièrement le sexe et sont majoritairement satisfaites de leur vie sexuelle. Les changements biologiques, les comorbidités existantes, les limitations fonctionnelles et les effets secondaires des médicaments sont des facteurs qui influencent négativement la satisfaction sexuelle. L’ optimisation de ces facteurs, comme les pertes fonctionnelles ou la réduction des médicaments, sont des mesures simples. Le passage d’ une forme d’ habitat autonome à une forme d’ habitat assisté peut modifier dramatiquement l’ expérience sexuelle. La qualité de vie dans de telles formes d’ habitat peut être améliorée de manière significative grâce à la détabouisation de la sexualité, à des conseils compétents et à l’ ouverture des institutions aux besoins sexuels des résidents.

Sexuality is an important contributor to quality of life even in advanced age. Older persons are regularly engaged in sexual activities and report a high level of satisfaction. Age associated biological changes, functional decline, comorbidities and medication side effects are common factors with negative impact upon sex life. Optimizing such factors and a thorough medication review are simple measures in daily practice.
Moving into a logterm care facility has the risk of a significant influence on sexual life in older persons. Thus, an open minded approach respecting privacy and sexual desire of older persons in such institution may improve quality of life.
Key Words: sexuality, older persons, geriatric patients

Les consultations « régulières » dans les cabinets médicaux se concentrent souvent sur des thèmes somatiques. Certains sujets tabous sont alors volontiers occultés. Même chez les jeunes patients, il est difficile d’ aborder le thème de la sexualité. Qui aime poser volontairement des questions sur la vie sexuelle d’ autrui, et qui plus est chez des personnes âgées ? Peut-on et doit-on aborder le thème de la sexualité des personnes âgées en consultation ? Nous pensons que oui et donnons dans l’ article suivant un bref aperçu des travaux récents sur ce thème souvent tabou.

Que signifie la sexualité dans le contexte du vieillissement en bonne santé ?

Le vieillissement en bonne santé a été défini en 2015 dans un document détaillé du Rapport mondial de l’ OMS sur le vieillissement et la santé (1). Il s’ agit d’ un processus qui, malgré la présence éventuelle de maladies chroniques, permet de développer ou de maintenir des capacités fonctionnelles qui vont de pair avec le bien-être. Dans cet ouvrage de plus de 200 pages, une page est consacrée à la sexualité des personnes âgées et regrette en premier lieu le peu de données disponibles, mais formule clairement que la fonction sexuelle représente un critère important de la qualité de vie des personnes âgées. Le même rapport présente des données qui montrent que jusqu’ à l’ âge de 64 ans, près des trois quarts des personnes ont encore des rapports sexuels au moins une fois par semaine et que la moitié des 65-74 ans sont également encore sexuellement actifs. Même un quart des 75-85 ans ont des relations sexuelles (avec pénétration) au moins une fois par semaine (1). Une étude récente décrit même des fréquences de 70 % chez les personnes de 75 ans et plus (2).

La société ne comprend souvent pas la vie sexuelle des personnes âgées, bien qu’ elles considèrent elles-mêmes que le sexe fait partie de leur qualité de vie personnelle. Dans une analyse récente sur le thème du sexe chez les personnes âgées, le groupe de recherche a pu identifier au total 5 thèmes importants pour l’ encadrement et le conseil des personnes âgées (3) (tab. 1).

Le fait que les personnes en Suisse aient aujourd’ hui des rapports sexuels plus tôt qu’ il y a 60 ans a été mis en évidence en 2009 par la Commission fédérale pour l’ enfance et la jeunesse. Alors qu’ en 1972, environ 20 % des hommes et 30 % des femmes avaient déjà eu des rapports sexuels à 17 ans, ces chiffres sont passés à 56 % et 66 % en 2007. A notre connaissance, il n’ existe pas d’ enquête sur la question de savoir si l’ activité sexuelle a également augmenté avec l’ âge. Une tendance dans ce sens est toutefois envisageable. Le statut de la relation (seul(e) ou avec un(e) partenaire) est un critère décisif. Une enquête de 2017 a examiné la fréquence de l’ activité sexuelle et des caresses en fonction de l’ âge, du sexe et du statut de la relation (2). Les personnes en couple étaient sexuellement actives dans plus de 80 % des cas, quel que soit leur sexe, alors que la fréquence tombait à environ 5 % pour les femmes et 18 % pour les hommes lorsqu’ ils n’ avaient pas de partenaire. L’ âge croissant est en outre corrélé positivement au dysfonctionnement sexuel et négativement au désir sexuel (4). Même avec l’ âge, la sexualité ne se réduit pas à l’ aspect physique. D’ autres facteurs au moins aussi importants sont l’ attitude personnelle et les expériences antérieures en matière de sexe, leur importance subjective pour la qualité des relations ainsi que les déterminants culturels (5). La sexualité des personnes âgées est souvent considérée comme une intimité vécue de la même manière par les deux sexes. En revanche, les hommes âgés font plus souvent état de pensées et d’ activités sexuelles que les femmes. 27 % des personnes âgées de 60 à 82 ans expriment plus souvent des pensées sexuelles que la moyenne d’ une population de référence de 22 à 36 ans (6). Cela montre que le sujet est tout à fait pertinent pour la pratique quotidienne.

Qu’ est-ce qui influence notre vie sexuelle avec l’ âge ?

Le plus grand «organe sexuel» est le système nerveux central (SNC). Les impulsions provenant de différentes zones du cerveau, des nerfs crâniens et du tronc cérébral régulent et contrôlent la libido, l’ excitation et, surtout, les processus physiologiques qui mènent finalement à l’ orgasme et à la satisfaction qui en découle (7). Des zones plus ou moins similaires sont impliquées chez les deux sexes. Seul le noyau sexuellement dimorphe du thalamus contrôle la sexualité de manière différente chez les femmes et les hommes (8). De nombreux neurotransmetteurs jouent un rôle dans ce processus ; la dopamine et la sérotonine, par exemple, sont des neurotransmetteurs de la sexualité.

Les médiateurs de la satisfaction sexuelle semblent être particulièrement importants (7). Mais d’ autres formes de sexualité, telles que les câlins, les caresses ou les embrassades, sont également appréciées jusqu’ à un âge avancé comme faisant partie d’ une bonne qualité de vie. Avec l’ âge, elles deviennent plus importantes que la sexualité associée au coït. Parallèlement, les organes sexuels de la femme et de l’ homme se modifient. Chez la femme, de nombreux changements sont déclenchés dans le cadre de la ménopause. Souvent, les femmes ménopausées souffrent d’ une diminution de la production de sécrétions vaginales, ce qui peut entraîner une pénétration douloureuse. L’ introïtus se rétrécit, la paroi vaginale s’ épaissit et se raccourcit. Les femmes subissent en outre une diminution de l’ excitabilité sexuelle (arousal). La diminution de la production endogène de testostérone chez les hommes, liée à l’ âge, est beaucoup plus lente que celle de la ménopause, mais elle est également liée à des modifications de la sexualité. Outre la diminution de l’ éveil et de la quantité de sécrétion de prostate, c’ est la dysfonction érectile avec ses effets sur la tumescence, la vidange du corps caverneux et le retard de la régénérescence qui est au premier plan.

Comorbidités et médicaments

Les comorbidités existantes ont un effet négatif sur les changements physiologiques mentionnés précédemment. Elles vont de l’ arthrose aux polyneuropathies, des douleurs chroniques aux troubles psychiques ou cognitifs (dépression, démence). A cela s’ ajoutent les effets des stimulants et des addictions comme l’ alcool, la nicotine et autres drogues. Un grand nombre de médicaments agissant sur le SNC (y compris la moelle épinière) influencent par leurs effets les deux neurotransmetteurs la dopamine et la sérotonine. C’ est pourquoi l’ indication de ces substances doit toujours être vérifiée de manière critique en cas de troubles. Une réduction de la dose peut déjà entraîner une amélioration des symptômes (tab. 2).

La sexualité dans les soins de base, un tabou ?

Dans la pratique, le thème de la sexualité semble tabou. Seuls un peu plus de 20 % des femmes et près de 40 % des hommes de plus de 50 ans en parlent. Plus la personne est âgée, plus souvent « les deux parties » se taisent. Les femmes semblent particulièrement désavantagées. Une grande enquête britannique a montré que seules 68 % des femmes de plus de 65 ans ont parlé de la sexualité des personnes âgées, alors que 97 % des personnes interrogées auraient aimé en parler et qu’ une grande partie (80 %) aurait même été prête à fixer un deuxième rendez-vous sur ce thème (10). Le résultat de la même enquête montre que tant les médecins que les femmes ont certains préjugés, connaissent peu la sexualité des personnes âgées, sont pressés par le temps et réduisent souvent la sexualité aux troubles de l’ érection. D’ autre part, les patients ont honte et espèrent que le sujet sera abordé par leur « vis-à-vis » (10).

Et dans le domaine du long terme ?

En Suisse, environ 90’ 000 personnes âgées vivent dans des institutions de long séjour, dont les trois quarts ont 80 ans et plus (11). Malheureusement, la pratique de la sexualité dans ces institutions est souvent perturbée, par exemple par une intimité insuffisante, le manque de partenaire, l’ attitude (négative) des propres membres de la famille, des soignants, mais aussi des médecins de famille, ainsi que des connaissances insuffisantes sur la sexualité des personnes âgées (12).

Conseils pour la vie quotidienne

Nous n’ apprenons certaines choses que si nous les demandons activement. Cela signifie toutefois que nous devons surmonter notre propre pudeur, saisir le « bon moment » et apprendre à lire entre les lignes. Il n’ est pas rare que le thème de la sexualité soit abordé à la fin d’ une conversation. Idéalement, il devrait faire partie d’ une anamnèse « typique », même chez les personnes âgées. Il est en outre décisif de savoir qui est la personne idéale pour aborder le sujet. Il faut être conscient de sa propre attitude et de ses propres valeurs (13). Une bonne option est également de « s’ entourer d’ une personne idéale » pour aborder le sujet. Les questions directes, claires et ouvertes constituent une bonne entrée en matière : « Comment va votre vie sexuelle » ? Êtes-vous encore sexuellement actif ? » Dans le contexte des troubles psychiques et de leur médication, on peut par exemple mentionner en introduction la maladie de base ou les effets secondaires potentiels des médicaments sur la sexualité. Chez les femmes en péri-ménopause, les questions sur les troubles de la ménopause sont une bonne introduction à la thématique (13). Des questions sur l’ orientation sexuelle (si elle n’ est pas déjà connue) ou des contacts avec des travailleuses du sexe (en particulier chez les hommes) peuvent en outre aider à comprendre le problème.

Comment continuer ?

En levant le tabou sur la sexualité lors d’ un entretien personnel et en réaffirmant que le sexe est un facteur important de la satisfaction de la vie, même à un âge avancé, on a déjà fait beaucoup sur le plan thérapeutique. Il est tout à fait possible que les femmes reçoivent des conseils sur l’ œstrogénisation de la muqueuse vaginale ou sur les lubrifiants. Selon les troubles, un suivi gynécologique est indiqué. Chez les hommes, la dysfonction érectile peut être au premier plan des plaintes, mais la sexualité des personnes âgées ne se résume pas au Viagra. La prudence est de mise avec les substances destinées à augmenter la libido, car les effets sont anecdotiques. Dans les cas d’ hyperactivité sexuelle, on utilise parfois des anti-androgènes chez les hommes souffrant de troubles cognitifs, dont les effets sur les taux de testostérone déjà physiologiquement bas sont très discutables.

Existe-t-il des centres de consultation ou des établissements modèles ?

Malgré des recherches intensives sur Internet, nous n’ avons pas trouvé de recueil spécifique à la thématique de la sexualité des personnes âgées. La page d’ accueil Santé sexuelle Suisse (www.sante-sexuelle.ch) contient toutefois une liste de centres de conseil régionaux et de thérapeutes actifs dans le domaine de la sexualité. Pour les personnes homosexuelles, le site de l’ association www.queerAltern.ch est tout indiqué. Tant Pro Senectute Suisse que l’ association suisse des homes Curaviva traitent de cette thématique en ligne. Les institutions modèles, qui sont considérées comme un exemple de concept sexuel vécu, ne sont toutefois pas répertoriées. Les facteurs suivants peuvent toutefois contribuer à la qualité de vie « sexuelle » dans les maisons de retraite et les établissements médico-sociaux (tab. 3).

Cet article est une traduction de « der informierte arzt » 02_2023

PD Dr méd. Thomas Münzer

Clinique gériatrique de Saint-Gall
Rorschacher Str. 94
9000 St. Gallen

Dre méd. Annette Ciurea

Age Medical – Zentrum Gesundheit im Alter
Hardturmstrasse 131
8005 Zürich

L’ auteur n’ a pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.

1. World Health O. World report on ageing and health. Geneva: World Health Organization; 2015 2015.
2. Freak-Poli R, Kirkman M, De Castro Lima G, Direk N, Franco OH, Tiemeier H. Sexual Activity and Physical Tenderness in Older Adults: Cross-Sectional Prevalence and Associated Characteristics. J Sex Med. 2017;14(7):918-27.
3. Bauer M, Haesler E, Fetherstonhaugh D. Let’s talk about sex: older people’s views on the recognition of sexuality and sexual health in the health-care setting. Health Expectations. 2016;19(6):1237-50.
4. Wang V, Depp CA, Ceglowski J, Thompson WK, Rock D, Jeste DV. Sexual health and function in later life: a population-based study of 606 older adults with a partner. Am J Geriatr Psychiatry. 2015;23(3):227-33.
5. Srinivasan S, Glover J, Tampi RR, Tampi DJ, Sewell DD. Sexuality and the Older Adult. Curr Psychiatry Rep. 2019;21(10):97.
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7. Calabrò RS, Cacciola A, Bruschetta D, Milardi D, Quattrini F, Sciarrone F, et al. Neuroanatomy and function of human sexual behavior: A neglected or unknown issue? Brain Behav. 2019;9(12):e01389.
8. He Z, Ferguson SA, Cui L, Greenfield LJ, Paule MG. Development of the sexually dimorphic nucleus of the preoptic area and the influence of estrogen-like compounds. Neural Regen Res. 2013;8(29):2763-74.
9. Faubion SS, Rullo JE. Sexual Dysfunction in Women: A Practical Approach. Am Fam Physician. 2015;92(4):281-8.
10. Morton L. Sexuality in the Older Adult. Prim Care. 2017;44(3):429-38.
11. (BAG) BfG. Sozialmedizinische Betreuung in Institutionen und zu Hause 2019 [Medienmitteilung]. 2019 https://www.bfs.admin.ch/bfs/de/home/statistiken/gesundheit/gesundheitswesen.assetdetail.14817268.html.
12. Richardson JP, Lazur A. Sexuality in the nursing home patient. Am Fam Physician. 1995;51(1):121-4.
13. Taylor A, Gosney MA. Sexuality in older age: essential considerations for healthcare professionals. Age Ageing. 2011;40(5):538-43.

https://doi.org/10.23785/GAZ.2023.02.001

27. März 2023

Diabète de type 2 et néphropathie 2022

Depuis le dernier article paru dans la Gazette Médicale en 2017 (01 _ 2017 _ la gazette médicale _ info@geriatrie), il y a eu un changement historique de la prise en charge de patients diabétiques de type 2 présentant une néphropathie diabétique albuminurique. En effet des études randomisées contrôlées de haute qualité ont été publiées entre 2019 et 2022 et ont changé l’ algorithme de prise en charge (1,2). Cet article a pour but de refaire le point par rapport à la néphropathie diabétique

Epidémiologie et dépistage

La prévalence de la néphropathie diabétique est en augmentation en raison du vieillissement de la population et de l’ augmentation de la prévalence du diabète de type 2. Le médecin de premier recours et le diabétologue restent en première ligne pour le dépistage de la néphropathie diabétique. Une évaluation annuelle avec une estimation de la filtration glomérulaire (eGFR selon CKD-EPI basé sur la créatinine) et un rapport albumine/créatinine urinaire sur un spot est recommandée chez tout adulte diabétique. Un stix ou sédiment urinaire sera fait pour compléter ce bilan et d’ autres causes d’ atteinte rénale seront recherchées en cas de sédiment pathologique. La fréquence des contrôles sera augmentée chez les personnes présentant déjà une néphropathie (Tab.1). On parle de maladie rénale chronique en cas d’ eGFR < 60ml/min/année et/ou lors d’ un stade A2-A3 de l’ albuminurie. Mais adapté à l’ âge, cette classification peut être affinée (si âge<40 ans <75ml/min/1.73 m2, si âge >65 ans <45ml/min/1.73 m2). Finalement tout patient avec un stade A3 de l’ albuminurie présente un déclin accéléré de la fonction rénale et nécessite une prise en charge multifactorialle intensive (contrôle glycémique, tensionnelle, lipidique, poids, tabac, adhésion au traitement…).

Algorithme de prise en charge

La prise en charge du patient avec une néphropathie diabétique est multiple et complexe. Un consensus suisse sur la néphropathie diabétique résume en détail les connaissances actuelles et la prise en charge thérapeutique (Fig.1) (2). Il y aura des objectifs chiffrés (glycémique, tensionnelle, lipidique) mais aussi des objectifs de protection rénale (IEC ou Sartan, SGLT2i, finérénone). Il sera important d’ exclure d’ autres causes d’ atteinte rénale (dans 20% des cas) et d’ adresser le patient au néphrologue en cas de doute. L’ objectif thérapeutique est d’ améliorer la qualité de vie tout en ralentissant le déclin de la fonction rénale et en diminuant le risque cardiovasculaire. La très grande majorité de patients diabétiques avec une néphropathie vont mourir de maladie cardiovasculaire avant d’ atteindre l’ insuffisance rénale terminale. La prise en charge multidisciplinaire s’ impose parfois avec un suivi médical, infirmier, diététique, pharmacien et podologique. L’ amélioration de l’ auto-soin et l’ adhésion au traitement sont aussi des facteurs qui peuvent avoir un impact positif sur le pronostic.

Médicaments néphroprotecteurs

IEC/Sartans: Le blocage du système rénine-angiotensine par les inhibiteurs de l’ enzyme de conversion ou les sartans sont en première ligne lors de néphropathie albuminurique. Les études qui remontent il y a plus de 20 ans montrent une diminution des événements rénaux. Par contre leur association (IEC, sartan, inhibiteur de la rénine) n’ est pas proposée car les études ont montré une augmentation des effets indésirables. Un dosage de la créatinine et de la kaliémie est proposé 1-2 semaines après le début du traitement qui sera mis en suspens en cas d’ élévation de la créatinine de plus de 30%. Une kaliémie élevée fera rechercher d’ autres causes favorisants comme les AINS, l’ acidose métabolique et l’ alimentation riche en potassium.

SGLT2 inhibiteurs (SGLT2i) (3,4,5,6) : Les SGLTi induisent une glucosurie en inhibant la réabsorption rénale de glucose/sodium. Ces médicaments améliorent le contrôle glycémique lors de eGFR>45ml/min/1.72 m2, diminuent le risque d’ hospitalisation pour insuffisance cardiaque (lors de eGFR > 20ml/min/1.73m2) et ralentissent le déclin de la fonction rénale et l’ albuminurie (lors de eGFR > 25ml/min/1.73m2). L’ introduction d’ un SGLT2i dès un stade KDIGO G2A3 de l’ albuminurie peut retarder la survenue de l’ insuffisance rénale terminale de plus de 10 ans. Ces médicaments de prix moyen sont pris en une prise orale par jour. La tolérance est le plus souvent bonne. Il est néanmoins important d’ informer le patient des effets secondaires, en particulier le risque de mycose génitale (5-10% de risque) et l’ importance d’ une bonne hydratation. Leur utilisation est contre-indiquée pour l’ instant chez les diabétiques de type 1 en raison du risque d’ acido-cétose. Ce risque est bas chez le diabétique de type 2 mais doit être recherché en cas de douleurs abdominales /nausées. Finalement, comme pour les bloqueurs du système rénine-angiotensine, un contrôle de la créatinine/kaliémie est recommandée 1-2 semaines après l’ introduction d’ un SGLT2i chez les personnes avec une atteinte rénale ou des antécédents d’ insuffisance rénale aigue. Il faut relever que les analyses récentes montrent une diminution du risque d’ insuffisance rénale aigue et d’ hyperkaliémie sous SGLT2i.

Finérénone (7-9) : La finérénone est un antagoniste non stéroïdien des récepteurs minéralocorticoïdes (MRA). Il se distingue des MRA stéroidiens (aldactone, eplérénone) par l’ absence d’ effets secondaires sexuels collatéraux. C’ est le premier MRA avec preuve de néphro- et cardio-protection des patients diabétiques de type 2 avec une néphropathie albuminurique. Le risque d’ hyperkaliémie est par contre un facteur limitant, ce traitement ne peut être introduit lors de kaliémie ≤4.8mmol/l et nécessite un monitoring fréquent avec retrait lors de kaliémie au dessus de 5.5mmol/l. Son utilisation chez des patients diabétiques avec une atteinte rénale (jusqu’ à 25ml/min/1.73m2) est reconnue par Swissmedic mais son prix est encore en négociation. En raison de l’ abondance d’ étude positives avec les SGLT2i, le recours à la finérénone se fera en 2ème intention, après l’ introduction des SGLT2i. Même si les études manquent, leur association pourrait être intéressante avec des effets synergiques et une diminution du risque d’ hyperkaliémie.

Cibles thérapeutiques

Contrôle glycémique : en prévention primaire de la néphropathie diabétique, une cible d’ HbA1C <6.5-7% est recommandée. Dès un eGFR<60ml/min, les cibles peuvent être assouplies, comme le risque d’ hypoglycémie augmente lors d’ atteinte rénale et de traitement d’ insuline, de sulfonyurées ou de glinides. Une personne âgée en dialyse avec une espérance de vie limitée aura une cible de <8.5%. Si les SGLT2i seront choisis en priorité chez les personnes avec une néphropathie albuminurique, ce traitement ne suffira pas toujours à obtenir un bon contrôle glycémique. En cas de BMI au-dessus de 28kg/m2, un GLP1a sera proposé comme il apporte une protection cardiovasculaire et ralentit la progression de l’ albuminurie. L’ association GLP1a et SGLT2i nécessite cependant un accord préalable de l’ assurance maladie.

Contrôle tensionnelle : chez la personne diabétique de 18-64 ans la cible est une pression artérielle systolique de 130mmHg au cabinet ou plus bas si cela est toléré. Pour les personnes de 65ans ou plus, la cible est une pression artérielle systolique de 130-139mmHg. En cas d’ atteinte rénale, la cible est de 130-139mmHg si toléré avec une cible pour la pression artérielle diastolique de 70-79mmHg.

Contrôle lipidique : lors de diabète et d’ atteinte rénale (non dialysé, selon KDIGO >G3b ou G3aA2 ou A3) le risque cardiovasculaire est considéré comme très élevé. Dans ce cas, la cible initiale est un Ldl cholesterol <1.8mmol/l avec 50% de réduction. Dans un deuxième temps, une cible <1.4mmol/l est proposée surtout en cas de maladie cardiovasculaire avérée. Les statines restent en première ligne thérapeutique lors de néphropathie diabétique.

Bilan des complications

Dès une atteinte rénale significative, un bilan plus étendu des complications est proposé, incluant le bilan de l’ anémie, l’ acidose métabolique, le bilan phosphocalcique. Une collaboration étroite avec le néphrologue est indiquée en cas d’ altérations.

Conclusions

De nouvelles thérapies efficaces dans la néphropathie diabétique albuminuriques sont à présent disponibles, comme les SGLT2i et la finérénone. Ces nouvelles thérapies diminuent le risque rénal et cardiaque chez ces patients à haut risque. La prise charge de ces patients est complexe, doit être multifactorielle et multidisciplinaire, avec un accompagnement thérapeutique pour améliorer l’ adhésion au traitement.

Dre Anne Zanchi Delacrétaz

Médecin adjoint, PD
Service d’endocrinologie, diabétologie et métabolisme
et Service de néphrologie
Centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV)
Rue du Bugnon 17
CH-1011 Lausanne

L’ auteur n’ a pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.

1. ElSayed NA, Aleppo G, Aroda VR, Bannuru RR, Brown FM, Bruemmer D,
Collins BS, Hilliard ME, Isaacs D, Johnson EL, et al. 11. Chronic Kidney Disease and Risk Management: Standards of Care in Diabetes-2023. Diabetes Care. 2023;46:S191-S202.
2. Zanchi A, Jehle AW, Lamine F, Vogt B, Czerlau C, Bilz S, Seeger H and de Seigneux S. Diabetic kidney disease in type 2 diabetes: a consensus statement from the Swiss Societies of Diabetes and Nephrology. Swiss Med Wkly. 2023;153:40004.
3. Perkovic V, Jardine MJ, Neal B, Bompoint S, Heerspink HJL, Charytan DM, Edwards R, Agarwal R, Bakris G, Bull S, et al. Canagliflozin and Renal Outcomes in Type 2 Diabetes and Nephropathy. N Engl J Med. 2019.
4. Heerspink HJL, Stefansson BV, Correa-Rotter R, Chertow GM, Greene T, Hou FF, Mann JFE, McMurray JJV, Lindberg M, Rossing P, et al. Dapagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2020;383:1436-1446.
5. The E-KCG, Herrington WG, Staplin N, Wanner C, Green JB, Hauske SJ, Emberson JR, Preiss D, Judge P, Mayne KJ, et al. Empagliflozin in Patients with Chronic Kidney Disease. N Engl J Med. 2023;388:117-127.
6. Nuffield Department of Population Health Renal Studies G and Consortium SiM-AC-RT. Impact of diabetes on the effects of sodium glucose co-transporter-2 inhibitors on kidney outcomes: collaborative meta-analysis of large placebo-controlled trials. Lancet. 2022;400:1788-1801.
7. Bakris GL, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Rossing P, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, Joseph A, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2020;383:2219-2229.
8. Rossing P, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Pitt B, Ruilope LM, Chan JCN, Kooy A, McCafferty K, Schernthaner G, et al. Finerenone in Predominantly Advanced CKD and Type 2 Diabetes With or Without Sodium-Glucose Cotransporter-2 Inhibitor Therapy. Kidney Int Rep. 2022;7:36-45.
9. Pitt B, Filippatos G, Agarwal R, Anker SD, Bakris GL, Rossing P, Joseph A, Kolkhof P, Nowack C, Schloemer P, et al. Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2021;385:2252-2263.

27. März 2023

L’enrouement chronique – quand faut-il investiguer ?

Questions :

1. Quelle est la cause de l’ enrouement ?
A. Polype des cordes vocales
B. Parésie des cordes vocales
C. Œdème de Reinke
D. Aucun diagnostic clinique ne peut être posé.

2. Quelles sont vos prochaines étapes ?
A. Pas de traitement, contrôle dans 3 semaines
B. Laryngoscopie ou orientation vers un médecin ORL ou un phoniatre
C. CT du larynx et du cou
D. IRM du larynx et du cou

Discussion

Nous avons devant nous une femme de 58 ans, fumeuse, présentant un enrouement chronique, sans autres symptômes. L’échelle GRB est utilisée pour décrire le type d’ enrouement (G = grade de la dysphonie, R = raucité, B = breathyness/souffle). Des valeurs de 0 à 3 sont attribuées. Une voix normale est évaluée avec G0R0B0, chez notre patiente avec une voix moyennement enrouée, modérément rauque et non voilée, le score sur l’échelle GRB est de G2R2B0.

Les causes d’un enrouement sont très variées, allant de l’ infection banale à la tumeur maligne. Un diagnostic peut être posé uniquement sur la base des résultats acoustiques de la voix. Quoique l’histoire et la durée de l’enrouement permettent quelques suppositions, une laryngoscopie par un médecin ORL ou un phoniatre est indispensable. Une laryngoscopie est généralement recommandée si un enrouement nouvellement apparu persiste pendant plus de 3 semaines sans s’améliorer. L’ urgence dépend également des circonstances concomitantes (stridor, hémoptysie) et des facteurs de risque (abus de nicotine et d’ alcool).

Chez notre patiente qui a une voix rauque depuis des mois, les diagnostics suivants sont les plus vraisemblables:

Laryngite chronique (Fig. 1) :
En cas de consommation chronique de nicotine (d’autres facteurs étiologiques à envisager sont le reflux gastro-œsophagien, les allergies, l’ irritation par un air sec et poussiéreux ou des fumées corrosives, la respiration buccale ou la mise au repos de la voix manquante après une laryngite aiguë).

Carcinome des cordes vocales (Fig. 2) :
Ici, on s’ attendrait plutôt à une durée plus courte des symptômes, de 2 à 4 mois. Cependant, une dégénérescence due à une laryngite chronique avec une anamnèse plus longue serait également possible. Dans le cas d’ un carcinome des cordes vocales, la détection précoce par une laryngoscopie est importante et également possible, car même les petits carcinomes des cordes vocales se manifestent en général rapidement par un enrouement. Aux stades précoces, un pronostic favorable peut être attendu suite à une résection microlaryngoscopique seule ou par une irradiation primaire ciblée.

Polype des cordes vocales (Fig. 3) :
Des facteurs mécaniques tels que la surcharge vocale et le tabagisme jouent un rôle causal.

L’ œdème de Reinke (Fig. 4):
Il s’agit d’un oedème des cordes vocales dans l’ espace étroit entre l’ épithélium des cordes vocales et le tissu conjonctif sous-jacent. L’ œdème de Reinke est facilement reconnaissable lors d’une laryngoscopie à la loupe comme tuméfaction vitreuse pour la plupart des deux cordes vocales (plis vocaux).

Papillomatose laryngée (Fig. 5) :
Cette maladie virale du larynx, causée par le papillomavirus humain (HPV), peut survenir à tout âge. On observe de petits papillomes ayant l’aspect d’une framboise sur les cordes vocales. Une biopsie est recommandée, d’ une part pour déterminer le type de virus (6 et 11 appartiennent au « groupe à faible risque » pour le potentiel de malignité, 16 et 18 en revanche appartiennent au « groupe à haut risque »), d’ autre part pour détecter des dysplasies déjà existantes. Les autres diagnostics différentiels sont la presbyphonie, la dysphonie fonctionnelle ou les kystes des cordes vocales.

Notre patiente avait les résultats laryngostroboscopiques suivants :
Cette tuméfaction translucide et lisse des deux cordes vocales permet clairement de diagnostiquer un œdème de Reinke. Les patients typiques sont des femmes fumeuses et communiquantes âgées de 50 à 60 ans. La dégénérescence maligne n’ est pas à craindre. Pour le pronostic, l’ arrêt de la consommation de nicotine est important. En cas de faible souffrance ou de stade initial, une certaine amélioration peut être obtenue avec la thérapie vocale logopédique et l’ arrêt de la nicotine, mais dans la plupart des cas, une ablation phonochirurgicale sous anesthésie de courte durée est nécessaire. L’ ablation est notamment indiquée lorsque de gros œdèmes entraînent déjà une dyspnée à l’effort.

Cet article est une traduction de « der informierte arzt » 07_2021

Dre Andrea Rambousek

Département d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie faciale
Hôpital cantonal de Lucerne, LUKS,
6000 Lucerne 16

Dr Seo Simon Ko

médecin cadre
Département d’oto-rhino-laryngologie et de chirurgie faciale
Hôpital cantonal de Lucerne, LUKS,
6000 Lucerne 16

Les auteurs n’ont pas déclaré de conflits d’ intérêts en rapport avec cet article.

◆ Un enrouement persistant pendant plus de 3 semaines sans amélioration devrait être investigué par laryngoscopie, de préférence par un médecin spécialiste en ORL / phoniatrie en particulier en présence de facteurs de risque tels que l’abus de nicotine et d’alcool.
◆ Les œdèmes de Reinke se trouvent typiquement chez des femmes fumeuses âgées de plus de 40 ans ayant une charge vocale importante et une voix grave et rauque. Selon la souffrance subjective causée par la dysphonie, ils peuvent être enlevés par microlaryngoscopie.

27. März 202327. März 2023

RETO KRAPFs Medical Voice

Dernières parutions :

Une « neuroprothèse » pour corriger les troubles de la parole

Il semble qu’ un grand progrès se dessine ici ! Les troubles dans le système moteur de la parole, par exemple dans le cas de maladies neurodégénératives telles que la sclérose latérale amyotrophique, les myopathies ou les AVC du tronc cérébral (dans le cas extrême d’ un syndrome d’ enfermement dit « locked-in » syndrome), peuvent contribuer de façon importante à l’ isolement et la solitude. Des électrodes implantées dans les aires du langage (intactes) peuvent enregistrer l’ activité électrique du cerveau lors d’ une tentative de parole et la transmettre à un capteur implanté sous la peau du patient. Via ce capteur, un ordinateur peut ensuite interpréter* les mots qui se forment dans le cerveau et les traduire visuellement ou vocalement via un smartphone ou un PC. La qualité de cette méthode s’ est considérablement améliorée : Il est désormais possible de prononcer environ 60 mots par minute avec un taux d’ erreur de seulement 10 % environ (1) ! Le système fonctionne indépendamment du fait que le patient essaie de prononcer un mot ou qu’ il le formule silencieusement – pour ainsi dire dans son imagination. Les nouvelles méthodes n’ utilisent plus l’ implantation transcrânienne d’ électrodes, mais – de manière moins invasive – l’ insertion d’ électrodes, qui se trouvent dans un maillage semblable à un stent, via les veines du cerveau (1). Sur le lien « youtube » indiqué ci-dessous, vous trouverez une vidéo instructive sur cette méthode fascinante (2).

*On parle de manière professionnelle d’ une interface cerveau-ordinateur dite « brain-computer-interface » ou BCI.

1. bioRxiv, 2023, doi.org/10.1101/2023.01.21.524489
2. https://www.youtube.com/watch?v=7Fiaew7nDmE

Acidose métabolique en cas d’ insuffisance rénale chronique ou après une transplantation rénale

En cas de maladie rénale chronique ou après transplantation de reins, ces derniers ont souvent une capacité très limitée à éliminer les acides produits par voies métaboliques. Il en résulte une acidité excessive dans le sang (acidose métabolique chronique, par définition une chute primaire de la concentration de bicarbonate dans le sang en dessous de 22 mmol/L, normalement étant autour de 25 mmol/L). Une acidose métabolique chronique en cas d’ insuffisance rénale semble accélérer la progression de la maladie, une correction de celle-ci (par le bicarbonate) peut ralentir cette progression. Malheureusement, cela ne s’ applique pas aux reins transplantés de patients adultes, selon une excellente étude multicentrique suisse. Malgré une correction documentée de l’ acidose en cas de fonction rénale réduite après transplantation rénale, l’ apport de bases n’ a pas réussi à stabiliser de manière significative le DFGe (Débit de Filtration Glomérulaire estimé) sur une période de deux ans. Donc pas d’ apport de base ? Les effets de l’ acidose sur la diminution de la masse musculaire et osseuse sont des arguments contre le renoncement, même si aucun effet sur l’ évolution du DFGe n’ a été trouvé. Le fait de se fier uniquement au DFGe, dont la précision n’ est pas parfaite, conduit à se demander si cette étude négative n’ était pas non plus biologiquement non significative. Une durée de traitement plus longue et des mesures de la clairance rénale plus précises pourraient-elles apporter d’ autres résultats ? La divergence inexpliquée par rapport à l’ effet en cas d’ insuffisance rénale chronique (sans ou avant transplantation) incite également à ne pas abandonner complètement la thérapie, mais à l’ étudier encore plus. Voir aussi ci-dessous : « Connaissances de base : En moins d’ une demi-minute… »

The Lancet 2023, doi.org/10.1016/S0140-6736(22)02606-X

Ralentissement de la démence et mode de vie

Quand on travaille depuis un certain temps dans le domaine de la médecine, on se rend compte de nombreuses découvertes plutôt éphémères. Ainsi, dans les années 90, il n’ y avait presque plus de contre-indication officielle, voire de recommandation universelle pour un remplacement des œstrogènes à la ménopause, et la consommation d’ alcool (dans des quantités difficiles à définir) était quasiment célébrée comme un facteur de longévité. Les discussions ont davantage porté sur les questions suivantes : bière, eau-de-vie ou vin, et pour ce dernier, plutôt rouge que blanc. En ce qui concerne le développement de la démence chez les personnes âgées, l’ alcool semble aujourd’ hui avoir un effet négatif. Selon une étude de cohorte chinoise prospective portant sur environ 29.000 participants âgés en moyenne de 72 ans et suivis pendant 10 ans, l’ absence ou l’ arrêt de la consommation de nicotine, en plus de l’ abstinence d’ alcool, a un effet protecteur contre l’ apparition d’ un déficit cognitif/d’ une démence. Comme on pouvait s’ y attendre, les 4 facteurs de mode de vie suivants étaient protecteurs : une alimentation « saine », des activités physiques régulières, des contacts sociaux plus actifs et des occupations cognitives initiées par l’ individu lui-même (par ex. la lecture de « medical voice »…). Il est intéressant de noter que les effets étaient également décelables en présence d’ un important facteur de risque de la maladie d’ Alzheimer (ApoE epsilon 4). L’ effet de l’ abstinence absolue d’ alcool est difficile à croire, mais c’ est ce que suggèrent les résultats sur cette population chinoise.

BMJ 2023, doi.org/10.1136/bmj-2022-072691

Le torasémide (Torem) ou le furosémide (Lasix) en cas d’ insuffisance cardiaque et l’ hydrochlorothiazide (Esidrex et dans différentes préparations combinées) ou la chlorthalidone (Hygroton) en cas d’ hypertension artérielle essentielle ?

Souvent, même pour des médicaments autorisés depuis longtemps, il n’ est pas clair pour les praticiens s’ il faut tenir compte des avantages ou des inconvénients des différentes substances dans la même classe. Les diurétiques de l’ anse (furosémide, torasémide) sont la base indispensable du traitement d’ une insuffisance cardiaque aiguë décompensée, tandis que les thiazides comme l’ hydrochlorothiazide ou les diurétiques apparentés aux thiazides comme la chlorthalidone (un sulfonamide) font ou devraient faire partie intégrante du traitement en cas de thérapie essentielle. Sont-ils comparables pour les indications mentionnées ou faut-il préférer l’ un à l’ autre ? Non, pour l’ indication « hypertension », les médicaments (la demi-vie d’ élimination pour l’ hydrochlorothiazide est de 6-12h et pour la chlorthalidone de 40-60 h) étaient identiques en termes de réduction des événements cardiovasculaires pendant presque 2 1⁄2 ans (1). Soulagement donc, car la chlorthalidone (Hygroton) a été retirée du marché en Suisse en 2014, sauf dans les préparations combinées. Il n’ y avait pas non plus de différence au niveau de la mortalité entre le furosémide, dont l’ action est plus courte, et le torasémide dans les 12 mois suivant une hospitalisation pour insuffisance cardiaque aiguë (2).

1. NEJM 2023, DOI: 10.1056/NEJMe2215744; 2. JAMA 2023, DOI: 10.1001/jama.2022.23924

Bon à savoir aussi

Le nouveau plan de vaccination suisse 2023 est publié

Le nouveau plan de vaccination a été publié fin janvier sur le site Internet de l’ OFSP (voir 1). Il peut être téléchargé en fichier PDF en allemand, français et italien. Les recommandations actuelles de vaccination contre le Covid-19 et la variole du singe doivent toutefois être consultées séparément sur les pages web correspondantes de l’ OFSP. Les vaccinations de base recommandées contre la varicelle (jeunes enfants de 9 à 12 mois, de préférence le vaccin combiné quadrivalent, ROR+varicelle – rougeole, oreillons, rubéole, varicelle) et les vaccinations de rappel (13 mois jusqu’ au 40e anniversaire) sont prises en charge par l’ assurance de base. La vaccination contre un sérotype supplémentaire de méningocoque (type B) peut/doit également être effectuée. La prise en charge est limitée à certains groupes à risque (voir chapitre 3g du document).

1. https://www.bag.admin.ch/bag/de/home/gesund-leben/gesundheitsfoerderung-und-praevention/impfungen-prophylaxe/schweizerischer-impfplan.html

Quel diagnostic différentiel de la migraine poseriez-vous dans les situations suivantes ?

A Première migraine après l’ âge de 50 ans
B Céphalées accompagnées d’ une vision double transitoire, d’ acouphènes pulsatiles ou d’ hypotension orthostatique
C Céphalées unilatérales battantes, nausées, phonophobie et photophobie – sans aura, mais avec incapacité de travail
D Céphalées bilatérales d’ une durée d’ une 1⁄2 h à plusieurs jours, non pulsatiles, sensation d’ être enserré autour du crâne, pas d’ aggravation par les activités physiques quotidiennes, pas en forme mais néanmoins apte au travail
E Céphalées sévères, strictement unilatérales, avec – du même côté – larmoiement, écoulement nasal, conjonctivite ou ptose
F Céphalées d’ apparition récente avec artères temporales douloureuses, taux élevé de la protéine C réactive et claudication de la mâchoire

1 Suspicion d’ une cause secondaire des céphalées
2 Céphalées de tension
3 Artérite temporale
4 Céphalées trigéminales autonomes, notamment les céphalées « en grappe »
5 Augmentation de la pression intracrânienne
6 « Migraine classique »

Les combinaisons correctes :
A1, B5, C6, D2, E4, F3

Annals of Internal Medicine 2023, doi.org/10.7326/AITC202301170

Connaissances de base : En moins d’ une demi-minute….

Comment l’ acidose métabolique peut-elle contribuer à la progression de l’ insuffisance rénale ?

La baisse progressive du taux de filtration glomérulaire et les lésions du tubule rénal qui y sont associées entraînent une limitation progressive de la capacité du rein à éliminer les acides. C’ est surtout l’ excrétion de NH3/NH4 (« ammoniaque ») qui est restreinte. En cas d’ apport ou de production d’ acides inchangés par le régime alimentaire et le métabolisme endogène, l’ excrétion d’ acide sera à un moment donné inférieure à la somme de l’ apport et de la production d’ acide. Les acides (protons) sont donc réabsorbés et « consomment » des bases, ce qui est enregistré par le taux (bas) de bicarbonate dans le sang.

La charge acide se produit naturellement aussi dans le tissu rénal et y stimule les hormones profibrotiques et vasoactives que sont l’ angiotensine II, l’ aldostérone et l’ endothéline. Il a été démontré que les quantités accrues d’ ammoniaque peuvent conduire à l’ activation du complément via la voie d’ activation alternative. En outre, l’ acidose métabolique entraîne une augmentation de toute une série de cytokines. Ensemble, l’ acidose métabolique chronique induit donc un milieu inflammatoire-profibrotique dans les reins, ce qui explique en partie la détérioration progressive de la fonction rénale (en l’ absence d’ apport de bases). On sait également que l’ acidose métabolique entraîne une hypertrophie du tissu rénal, mais son influence éventuelle sur la vitesse de progression n’ a pas encore été bien étudiée.

Pr Dr Reto Krapf

krapf@medinfo-verlag.ch

24. März 2023

Immuntherapie beim Mammakarzinom

Das Mammakarzinom ist die häufigste Krebserkrankung der Frau in der westlichen Welt und jede 10. Frau erkrankt im Laufe ihres Lebens daran. Dabei hat sich die Prognose in den letzten Dekaden deutlich verbessert und liegt heute bei einem 5-Jahres-Überleben von rund 85%. In der Schweiz erkranken pro Jahr rund 6000 Patientinnen am Mammakarzinom, dabei kommt es bei 900 Frauen zu einem Rückfall. Zu den prognostisch schlechten Subgruppen gehört immer noch das Tripel-negative Mammakarzinom (TNBC) mit einem Anteil von rund 15% an der Gesamtpopulation. Hier hat sich die Immuntherapie mit Immun-Checkpoint-Inhibitoren (ICI) in den letzten Jahren als eine Standardtherapie etabliert.

Breast cancer is the most common cancer in women in the western world and one in 10 women will develop the disease in the course of her life. The prognosis has improved significantly in the last decades and is now at a 5-year survival rate of about 85%. In Switzerland, approximately 6000 patients are diagnosed with breast carcinoma each year, with 900 women having a relapse. Among the prognostically poor subgroups is still the triple-negative breast carcinoma (TNBC) with a share of about 15% of the total population. Here, immunotherapy with immune checkpoint inhibitors (ICI) has established itself as a standard therapy in recent years.
Key Words: breast cancer, immunotherapy, checkpoint inhibitors (ICI)

Einführung

ICI sind monoklonale Antikörper gegen stimulierende oder inhibierende Checkpoints auf verschiedenen Immunzellen wie z.B. T-Zellen. Die beiden wichtigsten «Pathways», die in der Klinik bereits seit einigen Jahren «getargeted» werden, sind CTLA4 und PDL1/PD-1. Beide Checkpoints wirken inhibitorisch auf die T-Zelle und können durch Antikörper wie Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab, Durvalumab, Atezolizumab und Avelumab gehemmt werden. Dadurch kommt es zu einer Aktivierung der T-Zelle und zum Angriff auf Tumorzellen.

Die Anzahl an Mutationen im Tumorgenom korrelieren direkt mit dem Ansprechen auf eine moderne Immuntherapie. Paradebeispiel für sogenannte immunogene Tumore sind beispielsweise das Melanom, des Bronchuskarzinom oder das Nierenzellkarzinom. Bis vor wenigen Jahren ging man davon aus, dass die für eine Immuntherapie wichtige Immunogenität beim Mammakarzinom nicht ausreichend gegeben sei. Der Subtyp des TNBC weist im Vergleich zu den anderen Subtypen aber die höchste Rate an Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TILs), die höchste PD-L1 Expression sowie den höchsten Tumor mutational burden (TMB) auf (1). Seit einigen Jahren kommen deshalb bei dem Subtyp des TNBC ICI immer mehr zum Einsatz. Zuerst im metastasierten Setting, nun auch in der Neoadjuvanz. Mittlerweile sind zahlreiche Untersuchungen im Gange, welche Tumoreigenschaften zu einem deutlichen Ansprechen des Mammakarzinoms unter ICI führt und wie Resistenzmechanismen entstehen. Im Tonic trial wurde erstmalig untersucht welche Kombination von Therapie, einen «kalten» Tumor wie das Mammakarzinom in einen immunogenen «heissen» Tumor überführen kann (2). In diese Phase 2 Studie wurden 67 Patientinnen mit TNBC eingeschlossen. Alle Patientinnen erhielten eine Induktion mit Nivolumab, und anschliessend entweder: Radiotherapie (3x8Gy), Cyclophosphamid, Cisplatin oder Doxorubicin. Alle Patientinnen erhielten anschliessend eine Maintenance Therapie mit Nivolumab. Die Gesamtansprechrate lag bei 20% für alle Patientinnen. Ein erhöhtes Ansprechen fand sich bei Doxorubicin in Kombination mit Nivolumab mit 35%. Im translationalen Teil der Studie konnten die Autoren zeigen, dass Gene der Inflammation und für das JAK-STAT und TNF-α Signaling herauf reguliert wurden unter/nach Doxorubicin-Therapie.

Einsatz beim lokal fortgeschrittenen oder metastasierten TNBC

Beim metastasierten TNBC zeigten initiale Studien mit einer alleinigen Immuntherapie tiefe Ansprechraten, wobei einzelne Patientinnen einen länger anhaltenden Nutzen zeigten (3-5). Erstmals zeigte 2018 die IMpassion 130 Studie die Wirkung der Immuntherapie Atezolizumab in Kombination mit NabPaclitaxel (6). In der randomisierten Phase-III-Studie wurden 902 Patientinnen untersucht mit nicht behandeltem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC. Die Kombination mit Atezolizumab verbesserte das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie signifikant mit 7,2 Monaten versus 5,5 Monate in der ITT-Population (Hazard Ratio [HR] = 0,62; p < 0,001) und 7,5 Monaten versus 5,0 Monate in der PD-L1-positiven Gruppe (HR = 0,62; p < 0,001), während die PDL1-negative Gruppe nicht von der zusätzlichen Checkpoint-Blockade profitierte (5,6 Monate vs. 5,6 Monate, HR = 0,94; p = 0,52). In der PD-L1-positiven Gruppe zeigte sich zudem in der ersten OS-Interimsanalyse (OS = overall survival) eine klinisch relevante Verlängerung um 9,5 Monate (25,0 vs. 15,5 Monate; HR = 0,62; noch nicht formal getestet), während auch hier die PD-L1-negative Gruppe nicht profitierte (18,9 vs. 18,4 Monate; HR = 1,02). In den verschiedenen Biomarkeranalysen war das Vorhandensein von ≥ 1% PD-L1-positiver Immunzellen im Tumor der beste prädiktive Marker für die Wirksamkeit von Atezolizumab. Eine PD-L1-Expression auf den Tumorzellen hatte keinen zusätzlichen prädiktiven Wert. Die stromale TIL-Infiltration (sTIL) und der BRCA1-Status hatten keine unabhängige prädiktive Aussagekraft.

Da die Verfügbarkeit von NabPaclitaxel nicht überall gegeben war, wurde dieselbe Immuntherapie ein Jahr später in Kombination mit Paclitaxel in der IMpassion 131 Studie untersucht (7). Diese Studie hat zu aller Erstaunen keine Verbesserung des PFS durch die Hinzunahme von Atezolizumab in der ITT-Population (5.7 Monte versus 5.6 Monate; HR = 0.86; p = 0.86) ebenso wenig wie in der PD-L1 positiven Kohorte (6.0 Monate versus 5.6 Monate; HR = 0.86; p = 0.20) gezeigt.

Die Wirksamkeit des ICIs Pembrolizumab beim TNBC konnte in der KEYNOTE 355 Studie bestätigt werden (8). Diese randomisierte Phase III Studie untersuchte bei Patientinnen mit einem inoperablen oder metastasierten TNBC die Kombination Pembrolizumab und Chemotherapie (Gemcitabine mit Carboplatin oder Taxan mono). Die finalen OS-Daten nach 44.1 Monaten wurden am letztjährigen ESMO-Kongress präsentiert. Dabei zeigte sich bei der Subgruppe mit einem CPS ≥ 10 eine signifikante Verlängerung des OS von 16.1 Monate auf 23.0 Monate (HR = 0.73, p = 0.0093), ein PFS-Benefit von 5.6 Monate auf 9.7 Monate (HR 0.66) und eine um 12% höhere Ansprechrate.

Einsatz in der neo-adjuvanten Behandlung des TNBC

Zwischenzeitlich kommen die ICI auch zunehmend zum Einsatz in der neoadjuvanten Therapie des TNBC und stehen auch in der Schweiz kurz vor der Zulassung, wobei die Resultate der Studien z.T. unterschiedlich sind.

In der KEYNOTE 522 Studie wurden Patientinnen mit einem TNBC im Stadium II und III (T1c, N1-2 oder T2-4, N0-2) randomisiert und neo-adjuvant mit 4 Zyklen Carboplatin AUC 5 in Kombination mit wöchentlich Taxol gefolgt von 4 Zyklen Doxorubicin/Epirubicin in Kombination mit Cyclophosphamid behandelt +/- der Immuntherapie Pembrolizumab (9). Postoperativ wurde Pembrolizumab/Placebo für weitere 9 Zyklen fortgeführt. Dabei zeigte sich nach 39.1 Monaten Follow-up ein signifikant besseres Event-free-survival (EFS) von 84.5% gegenüber 76.8% mit der zusätzlichen Immun-Checkpoint-Blockade sowie eine Reduktion des Risikos für Tod um 37% (HR = 0.63). Die OS-Daten sind aktuell noch nicht reif. Bezüglich der pathologischen Komplettremission (pCR) zeigte sich ein Nutzen von 13.6% (51.2% versus 64.8%) unabhängig vom PD-L1 Status. Dass die pCR sich in das Gesamtüberleben übertragen lässt, wissen wir bereits aus früheren Studien. (10). In der KEYNOTE 522 Studie ist nun auch sehr schön zu sehen, dass die pathologische Komplettremission sowohl in der Patientengruppe mit ICI als auch in der Placebo-Gruppe, mit einem deutlich besseren EFS nach 3 Jahren assoziiert ist (Abb. 1).

Die Analyse des Gesamtüberlebens ist noch nicht final, allerdings ist Pembrolizumab in einigen Ländern bereits in dieser Indikation zugelassen, z.B. USA (FDA).

Die pCR bei der PD-L1 positiven Subgruppe war mit der zusätzlichen ICI mit 68.9% höher als mit Placebo 54.9%. Aber auch in der PD-L1 negativen Gruppe war ein Anstieg der pCR-Rate von 30.3% auf 45.3% zu sehen. Somit ist der Nutzen der ICI unabhängig vom PD-L1 Status. Es zeigt sich hier zudem, dass der PD-L1 Status prognostisch ist für den Outcome beim TNBC (Abb. 2).
Auch die IMpassion 031 Studie konnte 2020 ähnliche Resultate zeigen (11). Hier wurde Atezolizumab zur neoadjuvanten Chemotherapie dazugegeben, wobei im Vergleich zur vorgängigen Studie wöchentliches NabPaclitaxel anstelle von Carboplatin und Paclitaxel verwendet wurde. Auch hier wurden Patientinnen mit TNBC im Stadium II und III eingeschlossen. Nach einem Follow-Up von 20.6 Monaten zeigte sich ebenfalls ein Anstieg der pCR-Rate um 17%, von 41% mit Placebo auf 58 % mit Atezolizumab (p = 0.0044).

Die GeparNuevo Studie bestätigt 2019 den Nutzen der neoadjuvanten ICI beim TNBC (12). In dieser Phase II Studie wurden ebenfalls Patientinnen mit einem TNBC im Stadium II und III (cT1b-cT4a-d) eingeschlossen. Hier wurde die Immuntherapie Duvalumab kombiniert mit wöchentlichem NabPaclitaxel gefolgt von Epirubicin/Doxorubicin und Cyclophosphamid. Durvalumab wurde 2 Wochen vor Start der Chemotherapie begonnen. Die pCR-Rate mit Durvalumab war 53.4% im Vergleich zu 44.2% unter Placebo (p = 0.048). Vor Therapiestart wurden die sTILs, der PD-L1-Status sowie Ki67 bestimmt. sTILs und das Grading waren unabhängige Prädiktoren für das Erreichen einer pCR. Bei PD-L1 negativen Tumoren zeigte sich ein Anstieg der pCR Rate von 30.0% auf 54.3% (p = 0.061) und bei den PD-L1 positiven Tumoren von 44.4% auf 58.0% (p = 0.445). Es gab einen Trend für eine erhöhte Response-Rate bei der PD-L1 positiven Gruppe.

Im Februar 2022 wurde zudem die NeoTRIP Studie veröffentlich (13). Eine Phase III Studie, welche 3-wöchentliches Atezolizumab in Kombination mit Carboplatin AUC 2 und NabPaclitaxel (Tag 1 und 8) für 8 Zyklen neoadjuvant gefolgt von der Operation sowie adjuvant 4 Zyklen einer Anthrazyklin-haltigen Chemotherapie untersucht hat. Erstaunlicherweise zeigte sich hier zwar eine numerisch höhere Rate an pCR (44.4% versus 48.6%) mit der zusätzlichen ICI in allen Subgruppen, wobei dies aber keine statistische Signifikanz erreichte. Die Ursache für dieses nicht signifikante Resultat ist nicht abschliessend geklärt. Eine mögliche Erklärung sind die unterschiedlichen Chemotherapieregime und Chemotherapiesequenzen. Zudem wird auch der unterschiedliche Steroidbedarf unter der Chemotherapie diskutiert. Auch ist ein eventueller Wirksamkeitsunterschied zwischen dem PD1-Inhibitoren Pembrolizumab und den PD-L1-Inhibitoren Atezolizumab und Durvalumab eine mögliche Erklärung. Was die unterschiedlichen Resultate beim metastasierten TNBC sowie in der Neoadjuvanz sicherlich aussagen, ist die Notwendigkeit weiterer Untersuchungen, um die Patientengruppe, die von einer zusätzlichen Checkpoint-Blockade profitiert, besser bestimmen zu können.

Zusammenfassung und Diskussion

Im Bereich des TNBC ist die Immuntherapie mittlerweile vor allem im metastasierten Setting eine Standardtherapie, welche die Prognose deutlich verbessert hat. In der neo-adjuvanten Therapielinie ist die pCR Rate durch Atezolizumab und Pembrolizumab deutlich erhöht. Die Gesamtüberlebensrate war in der GeparNuevo Studie (Phase II) signifikant verbessert. Ob nach einem Erreichen einer pCR eine weitere Therapie mit ICI erforderlich ist, bleibt momentan Gegenstand der Forschung. Inwieweit die Wahl des Chemotherapie-Backbones, z.B. Nab-Paclitaxel, Paclitaxel, Carboplatin oder Gemcitabine, eine Rolle spielt bleibt noch zu beurteilen. Bezüglich der anderen Subtypen (Luminal und HER2-angereichert) bleiben grössere Studien abzuwarten. Single-Agent Studien mit Pembrolizumab oder Atezolizumab waren vom Ansprechverhalten eher enttäuschend. Auch hier wäre das Ziel das «Tumormikroenvironment» entsprechend zu einem inflammatorischen Zustand umzuwandeln, um ein Ansprechen auf ICI zu bewirken.

Zweitabdruck aus «info@onco-suisse» 04-2022

Dr. med. Angela Kohler

Abteilung für Onkologie und Hämatologie
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal

angela.kohler@ksbl.ch

PD Dr. med. Marcus Vetter

Zentrum Onkologie und Hämatologie
Tumorzentrum Baselland
Kantonsspital Baselland
Rheinstrasse 26
4410 Liestal
Schweiz

marcus.vetter@ksbl.ch

Die Autoren haben keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Beitrag deklariert.

◆ Beim TNBC spielt die Immuntherapie im frühen wie auch im
fortgeschrittenen Stadium eine wichtige Rolle.
◆ Beim frühen TNBC wird die pCR Rate deutlich verbessert, es findet sich auch eine signifikant günstigere «Event-free-Survival» Rate.
◆ Beim fortgeschrittenen PDL-1 /CPS>10 TNBC findet sich ein
signifikant verbessertes Überleben.
◆ Bei einem immunologisch «kalten» Tumor, wie dem luminalen Mammakarzinom, braucht es weitere Forschung. Hier könnte eine Kombinationstherapie z.B. mit CDK4/6 Inhibitor den Tumor in einen immunogenen «heissen» Tumor transformieren.
◆ Die Immun-Check-Point-Inhibitoren verbesserten die Prognose, haben aber neue immunvermittelte Nebenwirkungen.
◆ Wichtige Beispiele für die Immunvermittelten Nebenwirkungen sind: Dermatitis, Colitis, Thyreoiditis, Pneumonitis, Hepatitis und andere.
◆ Ein interdisziplinäres Management von solchen Nebenwirkungen ist wichtig, ebenso die kontinuierliche Schulung von Patienten und Gesundheitspersonal.

1. Tutt A et al. Immunotherapy and targeted therapy combinations in metastastic breast cancer. Lancet Oncol 2019;20:e175-86.
2. Voorwerk L et al. Immune induction strategies in metastatic triple-negative breast cancer to enhance the sensitivity to PD-1 blockade: the TONIC trial. Nat Med 2019 Jun;25(6):920-928.
3. Emens LA et al. Long-term clinical outcomes and biomarker analyses of Atezolizumab therapy for patients with metastatic triple-negative breast cancer: a phase 1 study. JAMA Oncol 2019;5:74-82
4. Dirix LY et al. Avelumab, an anti-PD-L1 antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: a phase 1B javelin solid tumor study. Breast Cancer Res Treat 2018;167:671-86
5. Nanda R et al. Pembrolizumab in patients with advanced triple-negative breast cancer: phase Ib KEYNOTE-012 study. J Clin Oncol 2016;34:2460-7
6. Schmid P et al. Atezolizumab and Nab-Paclitaxel in Advanced Triple-Negative Breast Cancer. N Engl J Med 2018 Nov 29; 379(22): 2108–2121
7. Miles D et al. Primary results from Impassion131, a double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of firstline paclitaxel with or without atezolizumab for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer. Ann Oncol 2021 Aug;32(8):994-1004.
8. Cortes J, et al. Pembrolizumab plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy for previously untreated locally recurrent inoperable or metastatic triple-negative breast cancer (KEYNOTE-355): a randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet 2020;396(10265):1817-1828.
9. Schmid P, et al. Pembrolizumab for Early Triple-Negative Breast Cancer. N Engl
J Med 2020 Feb 27;382(9):810-821.
10. Spring LM, et al. Pathologic Complete Response after Neoadjuvant Chemotherapy and Impact on Breast Cancer Recurrence and Survival: A Comprehensive
Meta-analysis. Clin Cancer Res 2020 Jun 15;26(12):2838-2848.
11. Mittendorf E., et al. Neoadjuvant atezolizumab in combination with sequential nab-
paclitaxel and anthracycline-based chemotherapy versus placebo and chemotherapy
in patients with early-stage triple-negative breast cancer (Impassion031): a randomized, double-blind phase 3 trial. Lancet 2020 Oct 10;396(10257):1090-1100.
12. Loibl S., et al. A randomized phase II study investigating durvalumab in addition to an anthracycline taxane-based neoadjuvant therapy in early triple-negative breast cancer: clinical results and biomarker analysis of GeparNuevo study. Ann Oncol 2019;30(8);1279-1288.
13. Gianni L, et al. Pathologic complete response (pCR) to neoadjuvant treatment with or without atezolizumab in triple-negative, early high-risk and locally advanced breast cancer: NeoTRIP Michelangelo randomized study. Ann Oncol 2022 May;33(5):534-543.

24. März 2023

Neues zu Diagnose und Therapie von Clusterkopfschmerzen

Auch wenn Clusterkopfschmerzen die dritthäufigsten primären Kopfschmerzen darstellen, werden sie fast ein bisschen vernachlässigt oder sind unbekannt. Dies erscheint manchmal unverständlich, da die Kopfschmerzen einen äusserst pathognomonischen Phänotyp sowie spezielle Muster aufweisen. Der Name kommt nämlich daher, dass die eher kurzdauernden Kopfschmerzattacken meist in Haufen – englisch «Cluster» – auftreten, nicht selten mit einem saisonalen Muster. Mit einer Prävalenz von 1 auf 1000 sind in der Schweiz praktisch gleich viele Bewohner betroffen, wie von der Multiplen Sklerose.

Even though cluster headaches are the third most common primary headache, they are almost a bit neglected or unknown. This seems sometimes incomprehensible, since the headaches have an extremely pathognomonic phenotype as well as specific patterns. Indeed, the name comes from the fact that the rather short-lasting headache attacks usually occur in clusters, not infrequently with a seasonal pattern. With a prevalence of 1 per 1000, virtually the same number of residents in Switzerland are affected as by multiple sclerosis.
Key Words: cluster headache, primary headache, headache diagnosis & treatment

Der durch Clusterkopfschmerzen verursachte Schmerz gilt als einer der stärksten überhaupt und erweckt in manchen Betroffenen sogar Suizidgedanken, weswegen im amerikanischen Sprachraum auch von «suicidal headache» gesprochen wird. Die deutliche Überrepräsentation bei Männern von 4-8 zu eins, wurde durch epidemiologische Studien der letzten Jahre etwas nach unten korrigiert. Ein bis heute nicht verstandenes Phänomen bleibt jedoch, dass nahezu 90% der Patienten rauchen oder geraucht haben.
Die Ursache ist nicht vollständig geklärt; sicherlich spielt eine Fehlfunktion des Hypothalamus, des parasympathischen Ganglion sphenopalatinum, resp. des trigeminovaskulären Systems eine Rolle. Wie bei der Migräne scheint auch der Botenstoff CGRP (Calcitonin Gene-Related Peptide) eine wichtige Rolle in der Schmerzentstehung zu spielen.

Diagnose

Die Diagnose von Clusterkopfschmerzen beruht wie bei allen (primären) Kopfschmerzen auf einer gründlichen Anamnese, der neurologischen körperlichen Untersuchung und allenfalls weiterer Ausschlussdiagnostik. Insbesondere bei erstmaligem Auftreten, bei atypischer Präsentation, resp. generell bei vorhandenen Warnsymptomen («Red Flags», 1) ist eine Bildgebung sicherlich vertretbar. In erster Linie bietet sich die Magnetresonanztomographie an.

Das Erscheinungsbild (Phänotyp) ist äusserst typisch und unterscheidet sich deutlich von Spannungstypkopfschmerz und Migräne (Tab. 1). Die Schmerzen sind streng einseitig, werden meistens ums Auge lokalisiert und weisen unbehandelt – oder unzureichend behandelt – durchschnittlich eine Dauer von ein bis zwei Stunden auf. Die Attacken selber können mehrmals täglich auftreten und sehr oft werden die Patienten nachts von den Schmerzen geweckt. In der Attacke treten ipsilateral trigeminoautonome Symptome auf: gerötetes, tränendes Auge (Lakrimation, konjunktivale Injektion), Lidschwellung, nasale Kongestion oder Rhinorrhöe. Im Vergleich zu den Migränepatienten, welche wegen der ausgeprägten Reizüberempfindlichkeit meistens Ruhe und Dunkelheit suchen, berichten die Clusterpatienten über Unruhe oder Agitation. Möglicherweise gibt es auch Mischformen, sicherlich Komorbidität oder überlappende Symptome (2).

Die International Headache Society (IHS, ICHD-3) hat spezifische Diagnosekriterien für Clusterkopfschmerzen festgelegt (Tab. 2). Zudem wird eine episodische und eine chronische Form unterschieden, je nachdem ob die Phasen mit Kopfschmerzattacken (Episoden, «bouts») nur einige Wochen oder Monate oder länger als 9 Monate ohne Unterbruch dauern.

Eine kürzliche Studie hat einen Screening-Fragebogen entwickelt, die sogenannte SMARTED-Scale, mit fünf Schlüsselfragen: SMoking, Awakening, Restlessness, TEaring, Duration. Wenn Patientinnen und Patienten geraucht hatten, nachts durch die Schmerzattacken geweckt wurden, eine Unruhe während den Schmerzen, ein tränendes Auge und eine Dauer von maximal drei Stunden berichteten, resultierte eine Sensitivität von 98% und eine Spezifität von 65% (3).

Behandlung

Die Behandlung von Clusterkopfschmerzen ist nicht immer einfach und erfordert eine individuelle Herangehensweise. Es gibt verschiedene Optionen, die in Abhängigkeit von der Schwere der Symptome, der Form (episodisch vs. chronisch) und dem Ansprechen des Patienten auf die Behandlung ausprobiert werden können. Im Folgenden wird auf die verschiedenen Therapiemöglichkeiten eingegangen, welche sich auch immer aktualisiert in den Therapieempfehlungen der Schweizerischen Kopfwehgesellschaft finden (4).

Akutbehandlung

Die Akutbehandlung zielt darauf ab, die Schmerzen möglichst rasch zu stoppen oder zu lindern. Für die hochdosierte Sauerstofftherapie (7-15 l/min für 10-15 min) wurde seit Kurzem der Clusterkopfschmerz als Indikation in die MiGeL aufgenommen. Leider übernehmen nicht mehr alle kantonalen Lungenligen die Patientenberatung und -versorgung. Eine mögliche Alternative bietet SOS Oxygène schweizweit.

Medikamentös sind rasch wirkende Triptane die erste Wahl: Sumatriptan* 10-20mg nasal oder 6mg s.c. oder Zolmitriptan 5mg nasal. Die neueren «small molecule» CGRP-Antagonisten wurden noch nicht ausreichend untersucht. Lokalanästhetika als Nasenspray oder lokale Tropfen bieten eine eher experimentelle Möglichkeit.

Für die transkutane Vagusnervstimulation gibt es positive Studien und in den USA bereits eine FDA-Zulassung. Entsprechende Stimulationsgeräte sind auch in der Schweiz teilweise erhältlich.

Prophylaxe

Eine kürzlich publizierte, aufwändige Studie aus Deutschland belegte den prophylaktischen Effekt von oralen Steroiden (5). Auch die lokale Infiltration des N. occpitalis major stellt eine wirksame und sichere Möglichkeit dar (6). Hauptproblem sind die Langzeitnebenwirkungen der Kortikoide, die eine Dauertherapie nicht zulassen.

Als längerfristige medikamentöse Prophylaxe werden verschiedene Medikamente empfohlen: Verapamil, Topiramat (100-200mg), Melatonin (10mg) oder Lithium können zum Einsatz kommen. Diese Medikamente haben unterschiedliche Wirkungsweisen und können je nach Schweregrad der Erkrankung und Verträglichkeit individuell ausgewählt werden. Bei Verapamil sind regelmässige EKG-Kontrollen empfohlen und es sind nicht selten recht hohe Dosen (>480mg/d) notwendig. Lithium soll nach Serumspiegel eingestellt werden.

Mit den neuen Antikörpern im CGRP-System wurden auch (erstmalig) grössere Medikamentenstudien bei episodischem und chronischem Clusterkopfschmerz durchgeführt. Nur eine der Studien zeigte positive Resultate, was bisher für die europäischen Zulassungsbehörden nicht ausreichte, diese Therapie als kassenzulässig einzustufen (7, 8). Für einige ausgewählte Patienten können diese Medikamente durchaus eine Behandlungsoption darstellen. Ein Ansprechen kann in der Regel rasch, d.h. bereits nach wenigen Wochen, beobachtet werden, was für eine Kostenübernahme nach Art. 71 KVV nutzdienlich sein kann.

Neuromodulative Verfahren

Die bereits erwähnte Vagusstimulation zeigte in den Studien auch präventive Effekte. Die Tiefenhirnstimulation (DBS) wird wegen der höheren Komplikationsrate praktisch nicht mehr angewendet. Eine Zeit lang bot die invasive Stimulation des Ganglion sphenopalatinum (SPG) eine gute Therapieoption, jedoch ist diese Therapie seit dem Konkurs der Firma nicht mehr erhältlich. Die okzipitale Nervenstimulation bleibt als Option bei therapierefraktären chronischen Clusterkopfschmerzen. In einer kürzlich veröffentlichten niederländischen Studie zeigten sich hierzu positive Langzeiteffekte und eine hohe Akzeptanz bei den Patienten, sodass die Intervention in die Krankenversicherung aufgenommen wurde (9). Es bleibt eine gewisse Unklarheit, da auch die Sham-Stimulation, welche als Kontrolle dienen sollte, eine Wirkung zeigte.

Andere Therapieformen

Wenn die Standardtherapien nicht wirken, ist es bei dieser schwerwiegenden Schmerzkrankheit naheliegend, dass Patienten auch zahlreiche anderen Therapien und «Strohhalme» ausprobieren. Es lohnt sich sicherlich die Patienten auch diesbezüglich zu beraten, nicht zuletzt um allfälligen schädigenden Nebenwirkungen vorzubeugen. Für alternative und komplementäre Medizin gibt es bisher keine wissenschaftlichen Belege. Hingegen finden sich vielversprechende, aber noch experimentelle Arbeiten zu halluzinogenen Substanzen wie Psilocybin oder LSD (10, 11). Es gibt erste Hinweise darauf, dass diese Substanzen in der Lage sind, Clusterkopfschmerzen zu lindern, indem sie das Gehirn beeinflussen und die Schmerzempfindlichkeit verringern. Es ist jedoch wichtig zu betonen, dass der Einsatz von halluzinogenen Substanzen aufgrund ihrer illegalen Natur und möglicher unerwünschter Wirkungen noch keine etablierte Therapieoption darstellt und weitere Forschung auf diesem Gebiet erforderlich ist.

*Indikation für Clusterkopfschmerzen in der Fachinformation nicht gegeben (red.).

Prof. Dr. med. Andreas R. Gantenbein

Facharzt Neurologie
Neurologie am Untertor
Erachfeldstrasse 2
8180 Bülach
www.neurologie-untertor.ch

andreas.gantenbein@zurzachcare.ch

Honorare für Beratung und/oder Referate von folgenden Firmen: AbbVie, Almirall, Biomed, Eli Lilly, Grünenthal, Lundbeck, Novartis, TEVA.

◆ Es gibt viele verschiedene Therapieansätze bei Clusterkopfschmerzen. Es bleibt wichtig, dass die Diagnose korrekt gestellt und die Behandlung individuell auf den Patienten abgestimmt wird, da jeder Patient anders auf die verschiedenen Optionen reagieren kann.
◆ Die Schweizerische Kopfwehgesellschaft (SKG) bereitet aktuell mit Unterstützung der Werner Dessauer Stiftung ein Register für Clusterkopfschmerzpatienten vor, was in Zukunft auch wichtige Einblicke in die Diagnose, den Umgang mit den Schmerzen und die therapeutischen Optionen geben kann.

1. Do TP, Remmers A, Schytz HW, Schankin C, Nelson SE, Obermann M, Hansen JM, Sinclair AJ, Gantenbein AR, Schoonman GG. Red and orange flags for secondary headaches in clinical practice: SNNOOP10 list. Neurology. 2019;92(3):134-44. doi: 10.1212/WNL.0000000000006697.
2. Chwolka M, Goadsby PJ, Gantenbein AR. Comorbidity or combination – more evidence for cluster-migraine? Cephalalgia. 2023;43(1):3331024221133383. doi: 10.1177/03331024221133383.
3. Pohl H, Joos M, Neumeier MS, Stattmann M, Gantenbein AR, Wegener S. 2023. „Screening for Cluster Headache-Introduction of the SMARTED Scale“ Clin Transl Neuroscience. 2023;7(1):1. doi: 10.3390/ctn7010001.
4. Gantenbein A, Palla A, Sturzenegger M. SKG-Therapieempfehlungen für primäre Kopfschmerzen. Swiss Med Forum. 2020;20(1112):182-3. doi: 10.4414/smf.2020.08466.
5. Obermann M, Nägel S, Ose C, Sonuc N, Scherag A, Storch P, Gaul C, Böger A, Kraya T, Jansen JP, Straube A, Freilinger T, Kaube H, Jürgens TP, Diener HC, Katsarava Z, Kleinschnitz C, Holle D. Safety and efficacy of prednisone versus placebo in short-term prevention of episodic cluster headache: a multicentre, double-blind, randomised controlled trial. Lancet Neurol. 2021;20(1):29-37. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30363-X.
6. Gantenbein AR, Lutz NJ, Riederer F, Sándor PS. Efficacy and safety of 121 injections of the greater occipital nerve in episodic and chronic cluster headache. Cephalalgia. 2012;32(8):630-4.
7. Dodick DW, Goadsby PJ, Spierings ELH, et al. Safety and efficacy of galcanezumab in patients with episodic cluster headache: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2019;18(6): 476-86. doi: 10.1016/S1474-4422(19)30048-3.
8. Pohl H, Holle-Lee D, Broicher SD, Schwerdtner I, Gantenbein AR, Gaul C. Galcanezumab bei episodischem und chronischem Clusterkopfschmerz [Galcanezumab for episodic and chronic cluster headache]. Schmerz. 2022. doi: 10.1007/s00482-022-00648-8.
9. Wilbrink LA, de Coo IF, Doesborg PGG, Mulleners WM, Teernstra OPM, Bartels EC, Burger K, Wille F, van Dongen RTM, Kurt E, Spincemaille GH, Haan J, van Zwet EW, Huygen FJPM, Ferrari MD; ICON study group. Safety and efficacy of occipital nerve stimulation for attack prevention in medically intractable chronic cluster headache (ICON): a randomised, double-blind, multicentre, phase 3, electrical dose-controlled trial. Lancet Neurol. 2021;20(7):515-25.
10. Schindler EA, Gottschling C, Weil MJ, Shapiro RE. Psilocybin for the treatment of cluster headaches. Neurol Sci. 2015;36(12): 2363-5. oi: 10.1007/s10072-015-2346-2.
11. Sewell RA, Halpern JH, Pope HG. Response of cluster headache to psilocybin and LSD. Neurology. 2006;66(12): 1920-2. doi: 10.1212/01.wnl.0000219761.05466.43.