Le syndrome sérotoninergique, également appelé toxicité sérotoninergique, associe des symptômes neurocognitifs, neuromusculaires et neurovégétatifs. La présentation clinique varie de formes très légères à des formes sévères et potentiellement létales. La toxicité sérotoninergique devient plus fréquente en raison de la prescription croissante de médicaments sérotoninergiques, principalement des antidépresseurs et des analgésiques. La prévention est essentielle. Elle passe par la formation des patients et des prescripteurs pour éviter ou détecter la toxicité sérotoninergique.
Serotonin syndrome, also named serotonin toxicity, associates neurocognitive, neuromuscular and neurovegetative symptoms. The clinical presentation varies from very mild to severe and potentially lethal forms. Serotonin toxicity is becoming more frequent due to the increasing prescription of serotonergic drugs, mainly antidepressants and analgesics. Prevention of serotonin toxicity is key. It involves training patients and prescribers to avoid or detect serotonin toxicity. Key Words: serotonin syndrome, serotonin toxicity, drug-drug interactions, antidepressants, analgesic drugs
Introduction
Décrit pour la première fois en 1960, le syndrome sérotoninergique (SS) devient plus fréquent du fait de la prescription grandissante de médicaments sérotoninergiques, principalement des antidépresseurs et des antalgiques, au cours des dernières décennies (1-2). Encore trop souvent peu connu des praticiens et donc sous-diagnostiqué, ce syndrome associe de façon variable des symptômes neurocognitifs, neuromusculaires et neurovégétatives. Le spectre clinique varie de formes très légères à des formes sévères potentiellement létales.
Physiopathologie
La sérotonine ou 5-hydroxytryptamine (5-HT) est un neurotransmetteur monoaminénergique dérivé du tryptophane qui intervient dans de nombreux systèmes. Dans le système nerveux central, elle exerce une action sur l’ humeur, l’ attention, l’ appétit, le cycle veille-sommeil, la perception de la douleur, la thermorégulation et le tonus musculaire. Au niveau périphérique, la sérotonine est principalement sécrétée dans le tube digestif dont elle module le péristaltisme. La sérotonine est également impliquée dans la vasoconstriction, la bronchoconstriction, la contraction utérine et l’ agrégation plaquettaire (3).
Le SS survient lors d’ une hyperstimulation des récepteurs sérotoninergiques (5-HT1a et 5-HT2a notamment) par différents mécanismes selon les molécules impliquées : inhibition de la recapture de la sérotonine ou de son métabolisme, stimulation directe des récepteurs, relargage de sérotonine ou plus rarement augmentation de sa synthèse.
Il s’ agit d’ un phénomène dose-dépendant et non idiosyncrasique, donc relativement prévisible. Dans un tiers des cas, il survient en monothérapie lors de l’ introduction du traitement, d’ une augmentation de dose ou en cas de surdosage. Il survient le plus souvent dans les 24 heures et n’ apparaît que rarement une fois que le traitement est stable (phénomène de tolérance).
Les molécules les plus à risque sont les IMAO A ou B (inhibiteur de la monoamine oxydase A ou B) antidépresseurs ou antiparkinsoniens. Le risque est modéré lors de l’ utilisation d’ un inhibiteur de la recapture de la sérotonine (IRS), d’ un inhibiteur de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) ou d’ antidépresseurs tricycliques, notamment la clomipramine et l’ imipramine. C’ est aussi le cas de l’ amitriptyline, mais plus faiblement. (tableau 1)
Dans les deux tiers des cas, le SS survient lorsqu’ on associe des traitements sérotoninergiques (4) L’ association d’ un IMAO avec un autre traitement sérotoninergique est déconseillée et il est recommandé de laisser un intervalle libre de 14 jours entre l’ arrêt d’ un IMAO et l’ introduction d’ un autre IMAO.
D’ autres molécules ont une activité sérotoninergique qui n’ est pas toujours identifiée et qui expose au risque de SS. Deux antibiotiques, le linézolide et l’ isoniazide, ont une activité de type IMAO qu’ il faut connaître. Certains opiacés ont une activité faible d’ inhibition de la recapture de la sérotonine (tramadol, fentanyl, mépéridine, méthadone, dextrométhorphane), ce qui n’ est pas le cas de la morphine et d’ autres opiacés (buprénorphine, codéine, oxycodone).
Enfin, des substances utilisées sur un mode récréatif comme les amphétamines, la cocaïne et l’ ecstasy (MDMA) exercent une action sérotoninergique et représentent une cause non négligeable de SS (4).
Le SS survient fréquemment lors d’ interactions médicamenteuses. En effet, une grande partie des antidépresseurs sérotoninergiques sont éliminés par l’ intermédiaire des cytochromes P450 de sous-type CYP2D6 et CYP3A4 notamment et sont sensibles aux molécules qui inhibent ces voies. De plus, certaines molécules comme la fluoxétine représentent un risque marqué de SS du fait de son activité inhibitrice au niveau du cytochrome P450 2D6 et de sa longue demi-vie (3).
Enfin, des SS ont été décrits lors de l’ association d’ une molécule sérotoninergique avec les antipsychotiques de 2e génération (rispéridone, quétiapine, clozapine olanzapine et aripiprazole) qui exercent notamment une activité agoniste sérotoninergique sur les récepteurs 5-HT1A (3).
Un diagnostic clinique
Il repose sur une triade de symptômes neuropsychiatriques (agitation, nervosité, insomnie, hypomanie et, pour les formes graves, confusion, troubles de la vigilance), de symptômes neurovégétatifs (fièvre, diaphorèse, tachycardie, tachypnée, diarrhée, hypertension artérielle et mydriase) et de troubles neuromusculaires souvent plus marqués aux membres inférieurs (tremblements, hyperréflexie, myoclonies, clonus, rigidité). Comme il s’ agit d’ un tableau protéiforme et qu’ il n’ existe pas de symptomatologie spécifique du SS, certains auteurs parlent plus volontiers de toxicité sérotoninergique. L’ algorithme diagnostique de Dunkley et al. pour identifier un SS est simple d’ utilisation, sensible (84%) et spécifique (97%). Il met l’ accent sur l’ introduction récente d’ un traitement sérotoninergique, une augmentation des doses ou une co-prescription à risque (tableau 2) (5).
Il existe un continuum en termes de gravité. Les formes légères sont les plus fréquentes et se manifestent par des tremblements, une nervosité, des troubles du sommeil qui peuvent être mises à tort sur le compte des troubles psychiatriques sous-jacents. Les formes modérées se présentent par une agitation, des clonies inductibles ou oculaires, une diaphorèse et une hyperréflexie. Elles peuvent être difficilement différenciable d’ un syndrome de sevrage alcoolique ou en benzodiazépine. Les formes sévères sont rares, elles se manifestent par des myoclonies soutenues, une rigidité musculaire, une hyperthermie au-dessus de 38.5°C, un état confusionnel ou encore une rhabdomyolyse. Le diagnostic différentiel est alors large et doit faire évoquer toutes les causes d’ un syndrome confusionnel aigu, notamment les causes infectieuses et toxico-métaboliques (6). Seuls une anamnèse et un examen clinique minutieux permettent de préciser le diagnostic de SS. Il n’ existe pas de marqueur biologique spécifique et le dosage de la molécule incriminée est souvent sans lien avec la gravité du tableau mais peut guider le clinicien (2).
En cas de co-prescription d’ un antipsychotique, il faut également évoquer un syndrome malin des neuroleptiques. Il se différencie notamment par la présence d’ une rigidité extrapyramidale et d’ une bradykinésie. Fréquemment évoqué dans la littérature comme diagnostic différentiel, le syndrome anticholinergique se différencie par une sécheresse muqueuse et cutanée, une diminution du transit intestinal et une rétention d’ urine, mais surtout par un tonus musculaire et des réflexes normaux (6, 7).
Épidémiologie
L’ incidence réelle du syndrome sérotoninergique reste inconnue, du fait d’ une grande variabilité clinique et de la sensibilisation insuffisante des médecins qui conduit à un sous-diagnostic. Il survient à tous les âges, et si on retrouve un pic de survenue entre 60 et 80 ans et une forte prédominance féminine (75%) cela tient davantage de la prescription d’ antidépresseurs plus importante dans ces populations (4) .
Prise en charge
En cas de suspicion d’ une toxicité sérotoninergique, toutes les molécules incriminées doivent être stoppées, éventuellement diminuées pour les formes légères. Le SS devra systématiquement faire l’ objet d’ une déclaration auprès de Swissmédic.
Les formes légères ne requièrent en général pas d’ hospitalisation. La symptomatologie s’ amende habituellement rapidement à l’ arrêt ou à la diminution de la posologie. Une fois les symptômes résolus, un traitement alternatif peut être instauré ou la même molécule réintroduite progressivement à dose inférieure.
Les patients qui ont des symptômes sévères ou qui reçoivent une association d’ un IMAO avec un IRS/IRSN doivent être hospitalisés. Les traitements suspects doivent être stoppés immédiatement. Dans les formes modérées ou graves, l’ agitation et la rigidité peuvent être traitées par des benzodiazépines. L’ hyperthermie qui résulte classiquement de l’ hyperactivité musculaire, n’ est pas sensible aux antipyrétiques habituels. Les mesures de refroidissement externe telles l’ hydratation et la glace peuvent ne pas suffire. Se justifie alors l’ utilisation off-label de la cryptoheptadine qui est un antihistaminique avec une activité antagoniste des récepteurs 5-HT2a ou la chlorpromazine, proposée en seconde intention du fait des risques d’ hypotension sévère (off-label) (7). Enfin, les formes graves et compliquées peuvent nécessiter une prise en charge en soins intensifs (2, 3). Dans la majorité des cas, le SS est résolutif dans les 24 à 72 heures. La résolution peut survenir plus tardivement dans des cas particuliers, par exemple en cas d’ intoxication avec la fluoxétine ou lors de l’ utilisation d’ IMAO irréversible (2).
Prévention
La prévention reste la meilleure stratégie à la survenue d’ un SS. Lors de l’ introduction d’ un traitement antidépresseur sérotoninergique, il est conseillé de viser la dose minimale efficace, de rester attentif dans les jours qui suivent l’ introduction et de rester très prudent lors de la co-prescription de deux molécules sérotoninergiques. Il convient de vérifier l’ absence de prise de molécules hors prescription ou la consommation de substances illicites (6).
Conclusion
Le syndrome sérotoninergique, ou toxicité sérotoninergique, est un phénomène probablement sous-diagnostiqué car insuffisamment connu. Les symptômes sont peu spécifiques, d’ intensité variable avec des formes légères à potentiellement mortelles. La prévention est primordiale et dépend de la bonne formation des prescripteurs et des patients.
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Dr méd. Samuel Périvier
Service de Gériatrie et Réadaptation
Département de réadaptation et gériatrie
Hôpitaux Universitaires de Genève
3, chemin du Pont-Bochet
1226 Thônex/Genève
Samuel.Perivier@hcuge.ch
Pr Dr méd. Philippe Huber
Service de Gériatrie et Réadaptation
Département de réadaptation et gériatrie
Hôpitaux Universitaires de Genève
3, chemin du Pont-Bochet
1226 Thônex/Genève
Philippe.Huber@hcuge.ch
SP aucun conflit d’intérêt en rapport avec cet article, PH honoraires de conférencier Médecine interne Update Refresher, FomF.
◆ Le syndrome sérotoninergique, ou toxicité sérotoninergique, est une pathologie d’origine médicamenteuse d’intensité légère à potentiellement mortelle causée par un excès de sérotonine dans les synapses nerveuses.
◆ Les patients se présentent avec une combinaison de symptômes neurocognitifs, neuromusculaires et neurovégétatifs dont le diagnostic différentiel est large et inclut les manifestations de la maladie de base.
◆ La majorité des cas surviennent lorsque qu’on associe deux molécules sérotoninergiques ou en cas de surdosage d’une molécule.
◆ La prise en charge varie en fonction de la sévérité. La prévention est primordiale et passe par la formation des prescripteurs et des patients pour éviter ou détecter cette toxicité médicamenteuse.
1. Oates JA, S.A., Neurologic effects of tryptophan in patients receiving a monoamine oxidase inhibitor. Neurology, 1960. 10:1076-8.
2. Jurek, L., et al., [The serotonin syndrome: An updated literature review]. Rev Med Interne, 2019. 40(2): p. 98-104.
3. Scotton, W.J., et al., Serotonin Syndrome: Pathophysiology, Clinical Features, Management, and Potential Future Directions. Int J Tryptophan Res, 2019. 12: p. 1178646919873925.
4. Chassot M, M., Livio F, BuclinT. , Syndrome sérotoninergique : mise au point et revue des cas annoncés en Suisse. Rev Med Suisse. 2012;8(360):2086-2090.
5. Dunkley, E.J., et al., The Hunter Serotonin Toxicity Criteria: simple and accurate diagnostic decision rules for serotonin toxicity. QJM, 2003. 96(9): p. 635-42.
7. Foong AL., et al., Demystifying serotonin syndrome (or serotonin toxicity). Can Fam Physician. 2018 Oct;64(10):720-727.
8. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005 Mar 17;352(11):1112-20.
Johann Wolfgang Goethes Übergang auf dem alten Pilgerweg von Einsiedeln nach Schwyz war von einiger Unbill begleitet und zwang den Dichter und Forscher zur Übernachtung in der Herberge auf der unwirtlichen Haggenegg. Der kleine Übergang zwischen dem Alptal und dem Talkessel von Schwyz kann auch heute noch seine Tücken haben bei garstigem Sommer- oder Winterwetter. Als unvergesslich ist mir die nächtliche Überquerung des Passes als Begleitung der Primarschulklasse unserer Tochter Julia geblieben. Zu Beginn waren die Fünftklässler kaum zu bremsen, drei laut schnatternde Schulklassen verliessen den Flecken Schwyz, als wären sie Wothans wilde Schar.
Beim kleinen Schulhaus Haggen, das nun allem Widerstand zum Trotz geschlossen wurde, gab es eine stärkende Suppe. Dennoch hatte ich danach zwei müde Buben an der Hand, die ich mit Erzählen von Geschichten bis zum Pass hochschwatzte, wo sie sich artig bei mir bedankt hatten mit dem Hinweis, den Abstieg ins Tal würden sie nun selber schaffen. Ich bewunderte die Kinder, die eisern bis Einsiedeln durchhielten und erst dort beim Frühstück mehrheitlich den Kopf auf die Tischplatte legten zu einem kurzen Nickerchen, um anschliessend wieder fit zu sein für die Besichtigung des Klosters. Eine weitere unvergessliche Erinnerung ist an eine Vollmondnacht im Winter geknüpft, in der ich mit Schneeschuhen vom Mostelberg aus nach Schwyz gewandert bin.
Heute wählen wir das Tageslicht und die Luftseilbahn von Sattel auf den Mostelberg, weil dieser Aufstieg wenig bietet. Bei der Bergstation wenden wir uns gegen Südosten Richtung Herrenboden. Wir durchwandern ein Feuchtgebiet, in dem im Frühjahr ungezählte Orchideen blühen. Im Herrenboden lädt das gleichnamige Gasthaus die bereits Durstigen zu einer Stärkung ein. Bis zur Mostelegg im Süden folgen wir dem Natursträsschen. Auf diesem Übergang öffnet sich der weite Blick auf den Talkessel Schwyz bis hin zum Vierwaldstätter See zwischen dem Rigimassiv und Niederbauen, Oberbauenstock sowie Uri Rotstock (Abb. 1). Hier zweigt gegen Osten auch der Fussweg zur Haggenegg ab, die den Südhang des Hochstuckli quert. Neben dem Gasthaus steht noch die frisch renovierte Kapelle am Pilgerweg, zu Beginn des stotzigen Abstiegs nach Schwyz. Wir folgen diesem nur ein kurzes Stück, bevor wir in südlicher Richtung zum Stockwald und zur Lichtung von Schwändi auf der Westseite des Kleinen Mythen queren. Das Quellgebiet des Nietenbachs unterhalb des Haggen liegt in einem nie zur Ruhe kommenden Rutschgebiet mit Verwerfungen und sumpfigen Tümpeln (Abb. 2). Es fällt nicht schwer sich vorzustellen, dass dieser Abstieg dem um sein Gepäck besorgten Goethe kaum gefallen hat, bei Regen sowie ausgerüstet mit Schuhwerk und Kleidern, die alles andere als wetter- und trittfest waren.
Unser bequemer Weg, den wohl auch Goethe vorgezogen hätte, verlässt die Lichtung von Schwändi an ihrer Südwestecke (Abb. 3). Er windet sich, gut mit Bruchsteinmauern befestigt, aber kaum begangen in wenigen Kehren durch den Brändliwald zum Bauernhof von Dietental hinunter. Wir meiden dabei das in der ersten Kehre abgehende Forststrässchen, das in den weiter südlich gelegenen Mythenwald am Fuss des Grossen Mythen hinüberquert. Ab Waldrand führt eine asphaltierte Fahrstrasse über das steil am Hang liegende Quartier Loo nach Schwyz hinunter. Bei gemähten Wiesen sind viele kreative Abkürzungen möglich, die wir gerne jedem Einzelnen überlassen.
Am oberen Dorfrand zwischen dem Hinterdorf und der Mangelegg wenden wir uns durch das Einfamlienhausquartier Richtung der Kirche St. Martin von Schwyz und gelangen so zu den Herrenhäusern im Feldli unweit der noch herrschaftlicheren Ital Reding Hofstatt. Diese Herrenhäuser sind beredte historische Zeugen des Reisläuferwesens, an dem Schwyzer Offiziere in fremden Diensten gut verdient haben. Sie verdingten die auf den Höfen überzähligen Männer an die verschiedensten Herrscherhäuser Europas, sodass es nicht selten vorkam, dass sich auf den zahlreichen Schlachtfeldern Vater und Sohn oder Brüder gegenüber standen. Die zu Wohlstand und lokaler Macht gelangten Schwyzer Offiziere stellten auch, neben den anderen Ständen der alten Eidgenossenschaft die Landvögte im Tessin, die nicht nur über die strategisch wichtigen Passwege zu wachen hatten, sondern sich an dem mausarmen Landstrich zusätzlich bereicherten – ein Thema, das man noch heute im Flecken Schwyz besser nicht anspricht. Erst im Rahmen der napoleonischen Kriege vermochte sich das Tessin vom Joch der fremden Herren von jenseits des Gotthards zu befreien.
Unterhalb der Dorfkirche liegt der leider nicht verkehrsfreie Hauptplatz von Schwyz mit dem schmucken Rathaus, auf dessen Westfassade die Schlacht von Morgarten in kräftiger Bildersprache dargestellt ist. Platz und Kirche werden überragt vom mächtigen Klotz des Grossen Mythen, dem Meinrad Inglin in seinem Roman «Die Welt in Ingoldau» den Namen Rothorn gegeben hat. Wer dem Wesen dieses Ortes näher kommen möchte, dem sei dieses Werk bestens zur Lektüre empfohlen. Es hat Inglin seines treffenden Inhalts wegen nicht nur Freunde eingebracht. Westlich des Hauptplatzes liegt der Busbahnhof, wo die Linie 507 nach Sattel abgeht (Abb. 4).
Die ADHS ist eine neurobiologische Störung mit einer Prävalenz von mehr als 5%. Sie persistiert, v.a. unerkannt und unbehandelt, bei mehr als der Hälfte der Betroffenen auch im Erwachsenenalter. Bei einer ADHS funktionieren Aufmerksamkeit, Selbstorganisation, Impuls- und Emotionsregulation nicht gleich gut. Schwerer Betroffene werden typischerweise infolge schlechter schulischer Leistungen oder Verhaltensauffälligkeit früher diagnostiziert. Leichter Betroffene können die Defizite häufig mit Intelligenz, «Zwanghaftigkeit» oder viel Sport gut kompensieren, aber die grosse Anstrengung kann auch zu Scheitern im Laufe der Karriere führen. ADHS-Betroffene haben eine höhere Neigung zu riskantem Verhalten im Strassenverkehr, konflikthaften Partnerschaften, Misserfolgen in Ausbildung und Beruf und auch zu mehr Delinquenz. Die heute hohen Ansprüche an Leistungsfähigkeit und Arbeitstempo bei gleichzeitig vielen Ablenkungen sind für sie eine kaum zu bewältigende Herausforderung. Unerkannt oder nicht behandelt führt die ADHS zu Selbstwertproblemen, Ängsten und Depressionen, Essstörungen, Persönlichkeitsstörungen und Abhängigkeitserkrankungen.
ADHD is a neurobiological disorder with a prevalence of more than 5%. Esp. unrecognized and untreated, it persists in more than half of the affected persons in adulthood. In ADHD, attention, self-organization, impulse and emotion regulation do not function equally well. More severely affected individuals are typically diagnosed earlier, as a result of poor school achievements or behavioral problems. Mildly affected individuals can often compensate well for the deficits with intelligence, «compulsivity», or lots of sports, but the great effort can also lead to failure over the course of a career. ADHD affected persons have a higher tendency to risky behavior in traffic, conflictual partnerships, failures in education and job and also to more delinquency. Today’s high demands on performance and work pace, with many distractions at the same time, are a challenge for them that is almost impossible to overcome. Unrecognized or untreated, ADHD leads to self-esteem problems, anxiety and depression, eating disorders, personality disorders and addiction disorders.
Die Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung (ADHS) wird in der ICD-10 als ‘Einfache Aktivitäts- und Aufmerksamkeitsstörung’ (ICD-10 F90.0) bezeichnet und im Kapitel Hyperkinetische Störungen aufgeführt (ICD-10 F90.-). Um die Diagnose gemäss ICD-10 stellen zu können, muss schon vor dem 7. Lebensjahr situationsübergreifend (bei Erwachsenen also z.B. Arbeit und Partnerschaft) eine Unaufmerksamkeit, Überaktivität und Impulsivität während mindestens sechs Monaten vorliegen und deutliches Leiden oder Beeinträchtigung verursachen. Bei allen drei Kernsymptomen muss eine Mindestzahl an Kriterien erfüllt sein (Tabelle 1).
Die Diagnose kann nicht gestellt werden, wenn eine tiefgreifende Entwicklungsstörung (F84.-), eine manische Episode (F30.-), eine depressive Episode (F32.-) oder eine Angststörung (F41.-) vorliegt. Die ICD-10-Klassifizierung hat im Gegensatz zum DSM-5 Nachteile, die die Diagnostik im klinischen Alltag erschweren. So werden die drei klinischen Subtypen ‘unaufmerksamer Typus’, ‘hyperaktiv-impulsiver Typus’ und ‘gemischter Typus’ nicht unterschieden. Will man eine ‘Aufmerksamkeitsstörung ohne Hyperaktivität’ (ADS) codieren, so muss man F98.8 verwenden. Der ‘hyperaktiv-impulsive Typus einer ADHS’ muss als ‘Hyperkinetische Störung des Sozialverhaltens’ F90.1 codiert werden. Gerade bei hoher Intelligenz und dem Schwerpunkt der Störung bei der Unaufmerksamkeit sind die Betroffenen vor und in der Primarschule noch nicht sehr auffällig, so dass die Kriterien vor dem 7. Lebensjahr formal nicht erfüllt sind. Auch hier ist es anders im DSM-5, welches die Symptomatik vor dem 12. Lebensjahr verlangt.
Eine rigide Auslegung im Sinne von «Ausschluss einer ADHS» ist problematisch, wenn z.B. die Diagnose nicht gestellt wird, weil in einem Fragebogen der Cut-off um einzelne Punkte nicht erreicht wird. Diagnosen sind die Schlüssel zur Therapie, welche allenfalls lebensverändernd sein könnte und diese Chance nicht genutzt werden kann. Es ist deshalb sinnvoll, gerade bei grenzwertigen Fragebogenbefunden (typisch bei ADS) auch Befunde aus Zusatzuntersuchungen mit einfliessen zu lassen.
Diagnostik
Noch immer erfolgt die Diagnosestellung primär klinisch, d.h. aufgrund der Anamnese und des psychopathologischen Befundes. Die Exploration sollte neben der aktuellen Symptomatik auch die Familienanamnese, die frühkindliche und die intellektuelle Entwicklung, somatische und psychiatrische Erkrankungen und die aktuelle Lebenssituation erfassen.
Die Exploration kann durch strukturierte Interviews wie das DIVA 2.0 (Diagnostisches Interview für ADHS bei Erwachsenen) (28), das CAADID (Conners’ Adult ADHD Diagnostic Interview for DSM-IV) (29) oder auch das WRI (Wender-Reimherr-Interview) erfolgen. Sind Primarschulzeugnisse noch vorhanden, so können diese mit Einträgen zu Verhalten oder Lernschwierigkeiten weitere wichtige Hinweise liefern.
Erleichtert wird die Diagnostik zudem durch Fragebogen. Analog zum CAADID existiert die CAARS (Conners Skalen zu Aufmerksamkeit und Verhalten für Erwachsene) (30). Die WURS-k (Wender Utah Rating Scale – deutsche Kurzform) fragt nach Symptomen in der Kindheit und die ADHS-SB (ADHS-Selbstbeurteilungsskala) nach Symptomen in der Gegenwart; beide sind Teile des erwähnten HASE (Homburger ADHS-Skalen für Erwachsene) (31).
Neuropsychologie
Es gibt keine neuropsychologischen Tests, die eine ADHS beweisen oder ausschliessen könnten. ADHS-Betroffene können sich durchaus für eine kurze Zeit gut konzentrieren, insbesondere, wenn die Tests als spannende Herausforderung wahrgenommen werden. Zudem treten die Konzentrationsstörungen auch mehr bei Routinetätigkeiten auf oder aber es sind mehr exekutive Funktionen betroffen, welche die Bewältigung des Alltags, nicht aber einen strukturierten Test beeinflussen (geringe ökologische Validität der 1:1-Testsituation mit wenig Ablenkung).
Fällt eine neuropsychologische Testung unauffällig aus, so schliesst dies eine ADHS also nicht aus. Finden sich Defizite, so handelt es sich typischerweise um eine erhöhte Fehler- und Auslassungsquote und eine erhöhte Reaktionszeitvariabilität bei Konzentrationsverlaufstests. Auch bei Aufgaben zum Arbeitsgedächtnis und bei Problemlösungs- und Planungsaufgaben kommt es zu vermehrten Fehlern. Häufig findet sich auch eine intraindividuelle Diskrepanz zwischen der Aufmerksamkeit auf der einen und dem Gedächtnis auf der anderen Seite.
Neben den eigentlichen Leistungsresultaten ist häufig die Verhaltensbeobachtung geradeso wichtig: Besteht eine Ablenkbarkeit, muss schon bei der Instruktion wiederholt nachgefragt werden, gerät die Patientin schnell unter Druck oder ist der Patient umständlich und langsam?
Elektrophysiologie
Im Elektroenzephalogramm (EEG) finden sich bei einer ADHS keine Abweichungen. Eine EEG-Untersuchung ermöglicht es aber, wichtige Differentialdiagnosen auszuschliessen (Enzephalopathie, Absence-Epilepsie).
Im quantitativen EEG wird das Spektrum berechnet, d.h. es wird berechnet, welche Frequenzen welchen Anteil am EEG-Signal haben. Diese Spektren können dann mit einer Datenbank verglichen oder auch einzelne Frequenzen im Verhältnis zu anderen dargestellt werden. Ein klassisches solches Verhältnis ist die Theta-Beta-Ratio (TBR). Ältere Studien zeigten für eine erhöhte TBR eine Sensitivität von bis zu 86% und eine Spezifität von bis zu 98% für das Vorliegen einer ADHS bei 6- bis 30-jährigen (32). Jüngere Studien zeigen eine geringere Spezifität und Sensitivität, jedoch nach wie vor so hoch, dass die Verwendung der TBR von der Amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als Unterstützung in der ADHS-Diagnostik anerkannt ist (33).
Mentale Störungen werden immer besser als Ausdruck einer Fehlfunktion neuronaler Netzwerke verstanden. Diese Fehlfunktionen können als veränderte Konnektivität von Hirnregionen nachgewiesen werden. So gelang es Kiiski et al. nachzuweisen, dass sowohl die Unaufmerksamkeit als auch die Hyperaktivität durch die Konnektivität der verschiedenen Frequenzbänder vorausgesagt werden konnte (34).
Neben dem quantitativen EEG können auch ereigniskorrelierte Potentiale (insbesondere verminderte P300-Welle in GO-/NoGO-Tests) Hinweise auf eine verminderte kognitive Kontrolle geben (35) (36).
Wie man erkennt, können bei einer ADHS verschiedene elektrophysiologische Parameter von der Norm abweichen, so dass kaum je ein einzelner Test die Heterogenität der Störung wird abbilden können (37). Für die Therapieplanung erlangen solche Biomarker aber zunehmend Bedeutung: Behandlungen werden nicht aufgrund der ICD-10-Diagnosen, sondern aufgrund der individuellen physiologischen Abweichungen gewählt (38).
Bildgebung
Können elektrophysiologische Untersuchungen mit EEG und evozierten Potentialen bereits heute auch im klinischen Alltag zur Anwendung kommen, so haben bildgebende Verfahren – ausser dem Ausschluss einer organischen psychischen Störung – weiterhin nur eine Bedeutung in der Forschung.
Differentialdiagnose
Verschiedene psychiatrische Störungen, neurologische und auch internistische Krankheiten können zu Konzentrationsproblemen, Nervosität und Impulsivität führen und damit wie eine ADHS aussehen.
Bei einer ADHS-Erstabklärung im jungen Erwachsenenalter muss deshalb sorgfältig evaluiert werden, ob sich nicht die erste Episode einer affektiven Störung oder einer Psychose-Erkrankung abzeichnet oder ob z.B. eine Absence-Epilepsie vorliegt.
Im Erwachsenenalter tritt eine ADHS jedoch selten isoliert auf, sodass neben neurologischen und internistischen Erkrankungen auch Komorbiditäten evaluiert werden müssen. Dabei stellen diese häufig Folgeerkrankungen einer in der Kindheit/Jugend nicht diagnostizierten und damit nicht behandelten ADHS dar.
Therapie
Die Therapie sollte nicht einfach als ein Wegbehandeln der Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität verstanden werden. Das Ziel der Betroffenen – und auch von Angehörigen, Lehrern, Chefs und Freunden – ist es, geordnet, ruhig und entspannt den Anforderungen des Lebens (Alltag, Beziehungen, Beruf) zu gerecht zu werden. Dazu bedarf es der Rückschau, der Weitsicht, der Planung, der Initiative, der Einteilung der Kräfte (Selbstmanagement) und der Überprüfung der Resultate.
Wie bei allen psychischen Störungen sollte die Behandlung multimodal erfolgen, d.h. aus Psychoedukation, Coaching (Selbstbeobachtung, Selbstmanagement Selbstinstruktion), Medikation und allenfalls auch Psychotherapie und psychosozialen Massnahmen bestehen. Auch von Seiten der Versicherer wird als Bedingung zur Kostenerstattung gefordert, dass eine integrierte psychiatrisch-psychotherapeutische Behandlung erfolgt.
Medikation
Bei einer starken Beeinträchtigung in einem Lebensbereich, einer mässigen Beeinträchtigung in mindestens zwei Bereichen und Komorbiditäten wie Depressionen, Angststörungen und auch Abhängigkeitserkrankungen ist die Behandlung mit einem Psychostimulans als erste Wahl anzusehen (39). Neben der Milderung der Kernsymptome Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität stellt die Stimmungsstabilisierung ein wichtiges Therapieziel dar. Zudem ist die Stimulantien-Behandlung einer ADHS im Erwachsenenalter mit einer signifikanten Reduktion von Verkehrsunfällen assoziiert (40).
Für den Einsatz mit Psychostimulantien spricht auch die jahrzehntelange Erfahrung. Bereits 1937 wurde der positive Effekt von Amphetaminsulfat auf die motorische Unruhe von Kindern beschrieben (41), als ‘Benzedrin’ kam es aber erst ab 1948 auf den Markt. Ab 1954 wurde das von Leandro Panizzon entwickelte Methylphenidat von Ciba-Geigy und später von Novartis unter dem Namen ‘Ritalin’ vermarktet. Neben dem Methylphenidat stehen Lisdexamfetamin und Atoxometin zur Verfügung, wobei letzteres kein Psychostimulans im engeren Sinne, sondern ein hochselektiver und potenter Hemmstoff des präsynaptischen Noradrenalin-Transporters ist. Alle drei zeigen gute Effektstärken und gehören damit neben Lithium (Behandlung der bipolaren affektiven Störung) zu den besten Medikamenten, die man in der Psychiatrie kennt (42) (43).
Im Gegensatz zur Behandlung von Kindern kann bei Erwachsenen nicht vom Körpergewicht auf die notwendige Dosierung geschlossen werden (44), wenn die Dosierungen auch meist zwischen 0.5 und 1.2 mg/kg Körpergewicht liegen. Es zählt der Effekt. Frauen brauchen häufig eine höhere Dosis als Männer, um dieselben Plasmaspiegel zu erreichen.
Für Erwachsene sind nur retardierte Präparate zugelassen. Obwohl die Wirkung nicht verzögert einsetzt wie bei Antidepressiva, bewährt sich ein langsames Herantasten durch Steigerung der Dosis alle paar Tage. Dies einerseits, um ein gutes Gefühl der Wirkung unabhängig von der Tagesform zu erhalten und andererseits, um mögliche Nebenwirkungen gut monitorisieren zu können. Letztere sind in erster Linien Kopfschmerzen, Appetitmangel, Puls- und Blutdruckerhöhungen. Meist sind diese passager. Es kann zu Schlafstörungen kommen. Häufig wird aber von einem besseren Schlaf berichtet, was auf die Beruhigung der Hyperaktivität zurückgeführt werden dürfte. Nicht selten kommt es aber gegen Abend mit dem Nachlassen der Wirkung zu Rebound-Phänomenen mit stärker wahrgenommenen ADHS-Symptomen. Dem kann häufig durch die Einnahme einer kleinen Dosis am Mittag entgegengewirkt werden.
Als psychiatrische Nebenwirkungen sind die Verstärkung von Tics und das Auslösen depressiver oder auch psychotischer Symptome zu nennen. In beiden Fällen muss die Behandlung sistiert oder zumindest unterbrochen werden, bis flankierende Massnahmen etabliert sind.
Wie oben ausgeführt, ist die Komorbiditätsrate sehr hoch, so dass eine Kombinationstherapie häufig notwendig wird. Zum Einsatz können je nach Komorbidität alle Substanzklassen kommen (45). Gerade die noradrenergen und/oder dopaminergen Antidepressiva stellen eine gute Option dar, da sie auch allein die Kernsymptomatik der ADHS bessern können (Tab. 4). Bei Ängsten kann Pregabalin, bei Stimmungsschwankungen Lamotrigin, Quetiapin oder auch Lithium zum Einsatz kommen.
Neurofeedback
Das Neurofeedback (EEG-Biofeedback) hat eine lange Tradition in der Behandlung der ADHS. Es handelt sich um ein computergestütztes Mentaltraining zur Verbesserung der Selbstregulation, mit dem Ziel, einen konzentrierten und gleichzeitig entspannten Zustand zu erreichen und diesen dann auch im Alltag abrufen zu können. Von verschiedener Seite wird diese Behandlung sehr kritisch gesehen, was angesichts von Protokollen mit wenig Evidenz auch gerechtfertigt ist. Gleichzeitig erlebt das Neurofeedback (häufig auch als ‘closed-loop brain training’ bezeichnet) dank besserer Hard- und Software ein Revival und es werden multizentrische und gute kontrollierte Studien (46) sowie Reviews in guten Journals publiziert (47). Richtig und gezielt angewendet, können gute Resultate erzielt und Medikamente eingespart werden.
Psychotherapie
Bei den komorbid häufig chronifizierten Depressionen und Angststörungen oder Selbstwertproblemen mit Persönlichkeitsakzentuierungen/-störungen sollte ergänzend eine kognitive Verhaltenstherapie zum Einsatz kommen (48).
Prognose
Folgeuntersuchungen von Kindern mit einer ADHS legen nahe, dass die Symptomatik bei deutlich mehr als 50% der Betroffenen bis ins Erwachsenenalter persistiert (49). Bei den wenigsten zeigt sich allerdings das Vollbild mit Unaufmerksamkeit, Hyperaktivität und Impulsivität. Letztere schwächen sich typischerweise ab, nicht aber die Unaufmerksamkeit, so dass weiterhin bestehende funktionale Einschränkungen zu Desorganisation, beruflichem Versagen, Beziehungsproblemen und auch Unfällen führen. Wurde die Diagnose in der Kindheit nicht gestellt, so wird die ADHS auch im Erwachsenenalter häufig lange verpasst, da die Betroffenen selbst die Symptome als normal zu sich gehörend wahrnehmen (Betriebsblindheit) und keine medizinische Hilfe suchen. Typischerweise führen erst die zunehmenden Komorbiditäten zur psychiatrischen Abklärung und Behandlung.
Wird die Diagnose gestellt und erfolgt die Behandlung unter Berücksichtigung der Komorbiditäten, so kann die Symptomatik kontrolliert und die Zufriedenheit verbessert werden.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
Dr. med. MSc ETH Michael Fischer
Praxis für Neuropsychiatrie
Einkaufszentrum Glatt
Neue Winterthurerstrasse 99
8304 Wallisellen
michael.fischer@neuropsychiater.ch
Der Autor hat keine Interessenkonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
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Das Risiko für osteoporotische Frakturen steigt unter Therapie mit Glukokortikoiden (GC) kurz nach Beginn (3-6 Monaten) um 30-50% an. Das erhöhte Risiko ist unabhängig der zugrunde liegenden Erkrankung, des Geschlechts und des Alters. Bald nach Therapiestopp zeigt sich die Regeneration des Knochens, d.h. das erhöhte Risiko nimmt wieder ab. Aus diesen Gründen ist bei einer Langzeit-GC-Therapie, eine frühe Risikoabklärung einer glukokortikoid-induzierten Osteoporose (GIOP), ab einer Dosis von 5mg Prednisolonäquivalent zur rechtzeitigen Prävention und/oder Behandlung nötig (1)
The risk of osteoporotic fractures increases by 30-50 % with glucocorticoid (GC) therapy shortly after initiation (3-6 months). The increased risk is independent of underlying disease, gender, and age. Soon after therapy is stopped, bone regeneration is evident, i.e., the increased risk decreases again. For these reasons, with long-term GC therapy, early risk assessment of glucocorticoid-induced osteoporosis (GIOP), starting at a dose of 5 mg prednisolone equivalent, is necessary for timely prevention and/or treatment (1). Key Words: Osteoporosis, GIOP
Wer hat ein Risiko für eine GIOP?
Bei ca. 0.5 Prozent aller Patienten und bei ca. 1.4 % der über 55-Jährigen, wird in einer allgemeinärztlichen Praxis eine GC-Therapie für über 3 Monate verschrieben (2). In den vergangenen 20 Jahren wurde eine Zunahme um 34 % festgestellt (von 0.59 auf 0.79 %). Eine Zunahme fand sich bei Patienten mit Rheumatoider Arthritis (13.6 %) und Polymyalgia Rheumatika, respektive einer Riesenzellartheriitis (62 %), stabil blieb sie bei Colitis Ulzerosa, eine Abnahme der GC-Verschreibung zeigte sich bei Asthma, Chronisch Obstruktiver Pneumopathie und Morbus Crohn (3).
Wie zeigt sich eine steroid-induzierte Osteoporose
In Bezug auf, nach dem Alter ausgeglichenen, gesunden Kontrollen, fand sich unter einer GC-Therapie in der iliakalen Knochenbiopsie von Patienten histomorphologisch eine Abnahme des Knochenvolumens und der Trabekelkonnektivität (4).
Im Vergleich zur postmenopausalen Osteoporose, fand sich in der iliacalen Knochenbiopsie bereits bei niedriger GC-Dosierung von 2.7 mg Prednisolonäquivalent pro Tag, eine verminderte Knochen-neubildung und erhöhte Resorption. Bei höheren GC-Dosen von 23.7 mg Prednisolonäquivalent pro Tag, ein dramatisch verstärkter Verlust an Knochengewebe, widergespiegelt im Verlust der Trabekelkonnektivität (5).
Einfluss der GC-Dosis auf die Frakturrate der GIOP
Unter einer GC-Langzeittherapie (länger als 3 Monate) besteht ein erhöhtes relatives Frakturrisiko (rFR) für vertebrale Frakturen von 2.60 (Konfidenz Intervall (CI) 2.31-2.92), für nicht vertebrale Frakturen von 1.33 (CI 1.29-1.38), für Hüftfrakturen 1.61 (CI 1.47-1.76) und für Radiusfrakturen von 1.09 (CI 1.01-1.17) (6).
Das rFR für vertebrale und Hüftfrakturen ist dabei abhängig von der verschriebenen GC-Tagesdosis, im Gegensatz dazu, kaum bei Radiusfrakturen. Bei unter 2.5mg Prednisolonäquivalent pro Tag, liegt das rFR für vertebrale Frakturen bei 1.55 (1.20-2.01) und steigt bei 2.5-7.5mg Prädnisolonäquivalent pro Tag auf 2.59 (2.16-3.10) und bei über 7.5mg Prednisolonäquivalent pro Tag auf 5.18 (4.25-6.31). Die entsprechenden Dosis-rFR-Zunahme bei Hüftfrakturen sind, 0.99 (CI 0.82-1.20), 1.77 (CI 1.55-2.02) und 2.27 (CI 1.94-2.66) (6). Mit diesen Zahlen, wird das GC-Dosis bezogene Frakturrisiko nur partiell abgebildet, denn bei Therapien mit sehr hohen täglichen GC-Dosen (>=30 mg Prednisolon-Äquivalent, Kumulative Dosis >=5 Gramm), steigt das Frakturrisiko, sowohl für vertebrale, als auch Hüftfrakturen, überproportional weiter an (7). Es konnte gezeigt werden, dass mit steigender GC-Tagesdosis und kumulativer GC-Dosis, das Frakturrisiko sowohl für vertebrale Frakturen, als auch für Hüftfrakturen, ansteigt und bei der höchsten untersuchten Dosis (>=15 mg pro Tag, kumulative Dosis >=1Gramm) am höchsten war. Bei kumulativen GC-Dosen von 5-9.9 Gramm, blieb das rFR für vertebralen Frakturen weiter ansteigend, nicht aber so für Hüftfrakturen (8). Beiden Studien gemeinsam war die Beobachtung, dass das rFR von Radiusfrakturen durch eine GC-Therapie nicht beeinflusst wird, weder durch die Höhe der kumulativen, noch durch die Höhe der Tagesdosis (6, 8).
Verlauf der Knochendichte und der absoluten Frakturrate (aFR) unter GC-Therapie
Für die richtige Einschätzung einer GIOP im klinischen Alltag, ist es wichtig zu wissen, dass ein Paradoxon zwischen Knochendichte (also der Bone Mineral Density BMD) und der Frakturanfälligkeit des Knochens besteht. Unter einer GC-Therapie wird die Frakturanfälligkeit für vertebrale Frakturen erhöht, ohne Änderung der BMD. Das histomorphologische Korrelat ist eine stark beschleunigte Apoptose der Osteozyten, welche eine Störung der ossären, v.a. trabekulären Mikroarchitektur des Knochens zur Folge hat (9, 10).
Verstanden werden muss auch der zeitliche Aspekt der Wirkung der GC-Therapie auf den Knochen. Eine GC-Therapie mit einer mittleren Dosierung von 7.5mg Prednisolonäquivalenz, zeigte nach 20 Wochen eine Abnahme des trabekulären Knochens der LWS von 8.2 % im Dual-Energy-CT. 24 Wochen nach Beendigung der GC-Therapie, findet sich eine Remission um 5.3 %. Der kortikale Knochen zeigt die gleiche Dynamik, aber in sehr abgeschwächter Ausprägung. Es findet sich eine Abnahme um 2.1 % und ein Wiedergewinn nach Therapiestopp um 0.7 % (11).
Ein weiterer wesentlicher Aspekt ist die Abnahme der generell erhöhten Frakturinzidenz im Verlauf einer GC-Therapie. Ein Vergleich der Frakturen in den ersten 6 Monaten, mit derjenigen einer chronischen GC-Therapie (> 6 Monate), zeigte eine höhere jährliche Inzidenz für vertebrale und nicht vertebrale Frakturen von 5.1 % pro Jahr, in den ersten 6 Therapiemonaten, gegenüber 3.2 % bei der chronischen Therapie (12).
Die individuelle Risikoabschätzung für osteoporotische Frakturen unter GC-Therapie
Um eine zutreffende Risikoabschätzung für osteoporotische Frakturen während einer GC-Therapie zu erreichen, kann nicht oft genug wiederholt werden, dass die Bestimmung des absoluten Frakturrisikos, basierend nur auf dem Messwert einer Dual-Energy X-Ray-Absorptiometry (DXA), das Frakturrisiko unterschätzt (9,10). Zwingend muss die Risikoevaluation in dieser Situation mittels eines Risikorechners erfolgen. Zur Verfügung stehen beispielsweise das TOP (Tool Osteoporose Plattform SGR) oder das FRAX®-Tool. Beim FRAX® muss das 10-Jahres-Frakturrisiko bei GC-Dosen über 7.5 mg angepasst werden. Für das 10-Jahres-Risiko für osteoporotische Frakturen um relative15 %, bei Schenkelhalsfrakturen um 20 % (z.B. bei 2.0 % auf 2.4 %) (13). Wie zutreffend diese Adaptation beim FRAX Rechner das Frakturrisiko für GC Dosen über 15 mg/Tag einschätzt muss offengelassen werden, bei fehlender Validierung. Beim TOP Tool kann die entsprechende GC Dosis präzis eingegeben werden, die Beeinflussung des absoluten 10-Jahres-Frakturrisikos ist aber ebenfalls noch nicht validiert.
Für Kinder und Erwachsene unter 40 Jahren, gibt es keine Risikorechner. Gemäss den aktuellsten ACR-Guidelines von 2017, besteht bei diesen PatientInnen per Definition eine Hochrisikosituation, nach dem Erleiden einer osteoporotischen Fraktur. Ein moderaten Risikos wird definiert bei einer GC-Therapie von mehr als 6 Monaten mit einer Prednisonäquivalentsdosis von >= 7.5 mg pro Tag und/oder einem Z-Score im Bereich der Hüfte von kleiner -3, im Bereich der Wirbelsäule von kleiner -2, sowie bei einem BMD-Verlust von >10 % in einem Jahr (LWS und oder Hüfte) (14).
Wirkung der Glukokortikoide auf den Knochen und direkter therapeutischer Ansatz
Glukokortikoide üben einen direkten toxischen Effekt auf die Knochenzellen aus. Über regulatorische Gene wird die Proteinsynthese beschädigt und es kommt zu Fehlregulationen. Ein Polymorphismus in der Hydroxysteroid-dehydrogenase (Enzym zur Umwandlung des aktiven in die inaktive Hormonform) ist die Ursache für eine individuelle Empfindlichkeit auf Glukokortikoide (15).
Die Hemmung der Knochenneubildung funktioniert über verschiedene Signalwege. Einer davon ist die verstärkte Bildung von Wnt-Antagonisten, z.B. Sclerostin. Über diesen Signalweg setzen in der Therapie der GIOP, das Alendronat (ALN) und das Parathormon (PTH) an, beide regulieren Wnt-Antagonisten herunter. Das Romosozumab (Monoklonaler Antikörper gegen Sclerostin) antagonisiert direkt das Sclerostin (16). Glukokortikoide erhöhen die Produktion des Rezeptor-Aktivators des nukleären Faktors Kappa Ligand (RANKL) und vermindern die Produktion von Osteoprotegrin (OPG). Damit wird die Knochenresorption verstärkt (17). Über diesen Signalweg wirkt das Denosumab (Monoklonaler Antikörper gegen RANKL), mit direkter Hemmung des RANKL. Mit einer reduzierten Ausschüttung von Osteoblasten stimulierenden Hormonen (Growth Hormone (GH), Insulin-like Growth Factor (IGF 1)) und Zytokinen (IL-6, Interferon-Beta), erklärt sich der frühe Verlust an Knochensubstanz während einer GC-Therapie (18–20). Die früh im Verlauf der GC-Therapie erhöhte Frakturrate bei unverändertem T-Score, wird mit einer durch das Glukokortikoid verursachten Apoptose der Osteozyten und der damit verbundenen Verschlechterung der trabekulären Mikroarchitektur des Knochens begründet (9, 10).
Therapie der GIOP
Grundsätzlich gilt es hier zu erwähnen, dass die der Therapieempfehlungen zugrundeliegende Datenlage dünn ist und oft die klinische Erfahrung und die pathophysiologischen Kenntnisse des Klinikers über die Wirkung der Glukokortikoide am Knochen die Prävention und/oder die Therapie der GIOP mitbeeinflussen.
Der direkte Einfluss der GC-Therapie auf die Knochendichte, die Knochenqualität und die schädlichen Wirkung der GC-Therapie vor allem auf den trabekulären Knochen, sind die Grundlagen der effektiven Prävention/Therapie einer GIOP (11). Darum ist der umgehende Therapiebeginn zum Schutz der Knochendichte und zur Verhinderung des überproportionalen Anstiegs der Frakturrate bei den vorwiegend trabekulären Wirbelkörpern wichtig (6, 11, 21).
Bei einem Vitamin D-Mangel kann mit der Vitamin D Substitution die Knochendichte erhalten werden; ebenso unter einer GC-Therapie, mit zusätzlicher Reduktion der Frakturrate für osteoporotische Frakturen (vertebral und nicht-vertebral), unbeeinflusst, des Vorliegens einer Osteoporose oder einer zusätzlichen Kalziumsubstitution (22,23). Die Wirkung der Vitamin D Substitution ist der Bisphosphonattherapie unterlegen (23). Standard zur Verhinderung des Knochendichteverlustes und vertebraler Frakturen im Rahmen einer GIOP ist die Bisphosphonat-Therapie (24).
Während einer GC-Therapie in der Höhe von 7.5 mg Prädnisolonäquivalt, wurde mit Alendronat (ALN) (oral 35/70 mg pro Woche nach 48 Wochen) und Risedronat (RIS) (oral 17.5/35 mg pro Woche über 12 Monate) eine Knochendichtezunahme an allen drei gemessenen Lokalisationen (LWS, Total Hüfte, Schenkelhals) erreicht (25,26). Unter RIS konnte diese Wirkung sowohl bei Therapie-Start (Prävention der GIOP) wie bei laufender GC-Langzeit-Therapie (Therapie einer GIOP) gezeigt werden (27). Die Therapie einer GIOP mit intravenös verabreichtem Ibandronat (IBN) (2mg alle 3 Monate über 3 Jahre) zeigte bei beiden Geschlechtern einen Knochendichtezuwachs im Bereich der LWS und dem Schenkelhals (28). Ebenso in einer speziellen Therapiegruppe, nach Herztransplantation (29). Die orale Verabreichung von IBN (oral 150mg alle 4 Wochen über 48 Wochen) unter GC-Therapie zeigte bei osteopenen, asiatischen Patientinnen mit rheumatoider Arthritis an allen drei gemessenen Lokalisationen (LWS, Totale Hüfte, Schenkelhals) einen signifikanten Gewinn an Knochendichte im Vergleich zur Kontrollgruppe (30).
Intravenös verabreichtes Zoledronat (ZOL) (5mg pro Jahr über ein Jahr) verbesserte die Knochendichte im Bereich der LWS präventiv (GC-Therapie unter 3 Monate) und therapeutisch (GC-Therapie über 3 Monate) und war dabei RIS (oral 35mg pro Woche) nicht unterlegen, möglicherweise aber effektiver. In diesem Vergleich fielen die kurzfristigen Nebenwirkung der Zoledronatinfusion in den ersten 3 Tagen nach der Infusion negativ auf (31).
Der Wirkungsvergleich von ALN (70 mg pro Woche) mit Teriparatid (20ug pro Tag) während einer GC-Therapie (>=5mg Prädnisolonäquivalent) zeigte unter Teriparatid eine ausgeprägtere Knochendichtezunahme an allen drei gemessenen Lokalisationen (LWS, Totale Hüfte, Schenkelhals) (32). Die Zunahme der Knochendichte in der LWS schwächte sich bei beiden Therapien, mit zunehmender GC-Dosis (5 mg, 10 mg respektive 15mg Prednisolonäquivalent) ab, ohne Signifikanz zu erreichen (Abb. 1). Im Bereich der Hüfte (Totale Hüfte, Schenkelhals) fand sich keine GC-Dosis abhängige Veränderung der Wirkung unter Teriparatid und ALN (33). In Abbildung 2 wurde eine Übersicht der BMD-Veränderung unter unterschiedlichen GIOP Therapien bei Patienten mit einer GIOP und einer Langzeit-GC-Therapie zusammengestellt.
Es gibt Studien, welche eine Risikoreduktion für vertebrale Frakturen zeigen konnten, für ALN (25, 34), RIS (28, 35) und IBN (28, 29), nicht aber für ZOL. Teriparatid senkt das Risiko für vertebrale Frakturen signifikant im Vergleich zu Alendronat (32, 36).
Gemäss den vorhandenen Studien, müssen etwa 31 Personen mit Bisphosphonaten behandelt werden, um neue Wirbelfrakturen zu verhindern (24). Aufgrund kleiner Teilnehmerzahlen, mit wenig Frakturen, sind diese Frakturdaten vorsichtig zu betrachten.
Die Anwendung der Bisphosphonate wird als relativ sicher bewertet, trotz Hinweisen eines vermehrten Auftretens von Kieferosteonekrosen unter hohen GC-Dosen über längere Zeit bei 18-49-jährigen PatientInnen mit chronisch entzündlichen Erkrankungen (37).
In der Schweiz sind für die Behandlung der GIOP ALN (70 mg pro Woche) und RIS (35 mg pro Woche) zugelassen, ab einem T-Score unter -2,0 in einer der gemessenen Lokalisation (LWS, Totale Hüfte, Schenkelhals und Radius). ZOL intravenös 5 mg/Jahr ist zugelassen, ab einem T-Score von <= -2,5 in einer der gemessenen Lokalisation (LWS, Totale Hüfte, Schenkelhals und Radius) oder nach einer osteoporotischen Fraktur. Denosumab besitzt in der Therapie der GIOP keine Kassenpflicht in der Schweiz und ist mit einem relevanten Verlust an Knochendichte (Rebound) nach Absetzen, wenig geeignet bei zeitlich limitiertem Einsatz während einer GC-Therapie (38). Teriparatid ist in der Schweiz zugelassen für den Einsatz bei Versagen der initialen Therapie (Bisphosphonate) oder deren Unverträglichkeit.
Zusammenfassend die Therapierichtlinien nach ACR 2017 (14):
Niedriges Frakturrisiko, Therapie mit Vitamin D und Calcium
Moderates bis Hohes Frakturrisiko, Therapie mit BP (oral bevorzugt)
Wechsel von oBP zu einer anderen Therapie der Osteoporose (in der Schweiz Teriparatid) wenn oBP ungeeignet oder die GC-Therapie über die Dauer eines BP-Therapiezyklus hinausgeht.
Abkürzungen:ALN Alendronat; BMD Knochendichte (Bone Mineral Densitiy); BP Bisphosphonate; oBP orale Bisphosphonate; CI Konfidenz Intervall; DXA Dual-energy X-ray absorptiometry; aFR absolute Fraktturrate; rFR relatives Frakturrisiko; GC Glukokortikoid; GIOP Glukokortikoid-induzierte Osteoporose; IBN Ibandronat; PMOP Postmenopausale Osteoporose; RANK/ RANKL Rezeptoraktivator des nukleären Faktors Kappa B/Ligand; OPG Osteoprotegrin; OR Odds Ratio; SGR Schweizerische Gesellschaft für Rheumatologie; TOP Tool Osteoporose Plattform der SGR; TPTD Teriparatid; TVT tiefe Venenthrombose; ZOL Zoledronat
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Dr. med. Sven Oser
Zentrum für Rheuma- und Knochenerkrankungen
Klinik Hirslanden
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S.O. deklariert Honorare für Beratung/Gutachten für Amgen; Wissenschaftliche Tätigkeit für Rheumaliga CH, Osteoporose-Plattform SGR; Fortbildung/Kongress-Kostenerstattung von IBSA, Amgen.
◆ Alle Patienten unter einer GC-Therapie über 3 Monate müssen auf das Risiko für osteoporotische Frakturen geprüft werden, ungeachtet der GC-Dosis, des Alters, des Geschlechts oder der zugrundeliegenden Erkrankung.
◆ Eine Prävention und/oder Therapie der Glukokortikoid-induzierten Osteoporose, muss umgehend nach Beginn der GC-Therapie begonnen werden. Die Prävention kann mit Beendigung der Glukokortikoid Therapie gestoppt werden, vorausgesetzt, dass PatientInnen im Verlauf der letzten 12 Monate keinen Knochendichteverlust von >= 10%, bzw. keine Fraktur während der GC-Therapie erlitten.
◆ Unter einer GC-Therapie ist die Substitution von Vitamin D und Kalzium zum Schutz der Knochen generell indiziert, ausser in Einzelfällen (z.B. Hyperkalzämie, Sarkoidose).
◆ Die Glukokortikoid-induzierte Osteoporose wird in erster Linie mit Bisphosphonaten behandelt unter Beachtung der Zulassung gemäss der Spezialitäten-Liste des Bundesamtes für Gesundheit oder mittels Kostengutsprache bei der Krankenkasse. Zweitlinientherapie ist das Teriparatid, mit überlegenem Anstieg der Knochendichte und einer Reduktion von vertebralen Frakturen gegenüber oralen Bisphosphonaten.
◆ Der Kliniker muss immer im Auge behalten, ob das individuelle Frakturrisko den Einsatz einer der BP Therapie überlegenen osteoanabolen Therapie (Teriparatid) rechtfertigt (39). In der Schweiz muss er den bevorzugten Einsatz von Teriparatid durch eine Kostengutsprache bei der Krankenkasse begründen.
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Mit zunehmendem Alter steigt die Zahl chronischer Erkrankungen. In der Schweizer Grundversorgung leiden rund 50% der Patientinnen und Patienten an mindestens zwei und rund 35% an drei und mehr chronischen Krankheiten. Die Behandlung chronischer Erkrankungen geht oft mit Polypharmazie einher. Polypharmazie führt gerade im Langzeitbereich zu einer Vielzahl an teils schweren unerwünschten Nebenwirkungen. Um die Behandlungsqualität in Pflegeheimen zu gewährleisten, hat das Bundesamt für Gesundheit neue Qualitätsindikatoren definiert. Einer dieser Indikatoren betrifft die regelmässige Überprüfung der Medikation. Die Schweizerische Fachgesellschaft für Geriatrie hat zwei gut in der Praxis anwendbare Instrumente empfohlen. Eines davon, das NO TEARS Instrument, soll hier näher vorgestellt werden.
Aging is associated with an increased number of chronic conditions that are mostly treated pharmacologically. In Switzerland, roughly 50% of patients in primary care suffer from more than two and about 35% from three, and more chronic conditions. This often triggers polypharmacy. Polypharmacy is highly prevalent in longterm care settings and can lead to a number of serious adverse events. To assure the quality of treatment and care in nursing homes the Swiss Federal Office of Public Health has issued new mandatory quality indicators. One of these indicators covers medication review. The Swiss Geriatric Society has recommended the use of tools to establish a practical medication review in nursing homes. Here, we introduce the NO TEARS TOOL as one option. Key Words: quality indicators, nursing home, polypharmacy, medication review
Mit zunehmendem Alter steigt die Zahl der Personen, die an einer oder mehrere chronischen Erkrankungen leiden und in der Folge eine medikamentöse Behandlung benötigen. In der Praxis wird Multimorbidität als die Präsenz mehrerer chronischer und/oder akuter Erkrankungen / Probleme bei einer Person definiert. Durchschnittlich leiden in der Schweizer Grundversorgung geschlechtsunabhängig 52% an ≥ 2 und 35% ≥ 3 chronischen Erkrankungen (1). Dies Zahlen spiegeln sich auch indirekt in den Markanteilen der Medikamente nach Indikationsgebiet: Substanzen zur Behandlung von Malignomen lagen im Jahr 2020 mit 19% an der Spitze, gefolgt von Medikamenten gegen Erkrankungen des Nervensystems (inklusive Analgetika, Antiepileptika und Psychopharmaka), die 15% des Umsatzes ausmachten. Auf Platz drei lagen mit 10% Medikamente gegen Infektionskrankheiten gefolgt von Therapeutika zur Behandlung von Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems, der Blutbildung, der Atemwege, des Verdauungstraktes und des Muskel-Skelettsystems (von 8 bis 4%) (2). So gesehen gehen die (altersassoziierte) Multimorbidität und die Einnahme Medikamenten oft sehr eng einher und sind ein wesentlicher Kostenfaktor im Gesundheitswesen. Der Begriff Polypharmazie leitet sich ursprünglich von der Zahl der eingenommenen Medikamente und einem exzessiven Medikamentenkonsum ab (3). Leider finden sich in der Literatur mehrere Definitionen des Begriffes, darum soll hier noch einmal zum besseren Verständnis eine gängige Variante vorgestellt werden: Polypharmazie ist definiert als die Einnahme von mehr als 5 unterschiedlichen pharmakologischen Substanzen, wobei hier noch indirekt zwischen einer inadäquaten und nichtadäquaten Therapie unterschieden werden kann. Der Einfachheit halber wird Polypharmazie im Weiteren als die Einnahme von nicht-adäquaten Medikamenten bei älteren Personen definiert (4).
Negative Folgen der Polypharmazie im Alter
Die Einnahme verschiedener Pharmaka im Alter kann zu unerwünschten Effekten für die Patientinnen und Patienten einerseits aber auch für das Gesundheitswesen führen. Eine grössere Metaanalyse geht davon aus, dass eine von zehn Hospitalisationen bei älteren Personen auf das Konto der Polypharmazie geht. Interessanterweise handelt es sich bei den meisten der beschriebenen Pharmaka um «Klassiker» wie nicht-steroidale Antirheumatika, Betablocker oder Antidiabetika (5). Diese Studie zeigt auch, dass wichtige Aspekte der medikamentösen Therapie aus Sicht der Altersmedizin in der Praxis selten berücksichtigt werden. Eine ausschliesslich auf die jeweilige chronische Krankheit fokussierte, wenn auch guidelinegerechte medikamentöse Therapie kann zu einer unübersichtlichen und im schlimmsten Fall auch gefährlichen Pharmakotherapie führen [Boyd, 2005 #16].
Multidimensionale Erkrankung
Im Gegensatz zur klassischen Multimorbidität kommen bei «typisch» geriatrischen Patientinnen und Patienten noch weitere Faktoren dazu, die die Pharmakotherapie im Alter beeinflussen. Vereinfacht ausgedrückt leiden solche Personen an somatischen Problemen, die von anderen Faktoren zusätzlich und leider manchmal auch negativ beeinflusst wird. Ein einfaches Beispiel ist das Vorliegen einer arteriellen Hypertonie mit hypertensiver Kardiopathie und einem Diabetes mellitus Typ 2. Während eine relativ robuste ältere Person vielleicht nahe gemäss geltender Richtlinien behandelt werden kann, sollte das medikamentöse Regime bei gebrechlichen Personen, die vielleicht noch zusätzlich eine kognitive Einschränkung haben, anders aussehen. Hier gilt es, die Therapie der funktionellen Situation anzupassen. Solche Anpassungen reichen normalerweise über die Auswahl der Medikamente bis zur optimalen Darreichungsform und dem Versuch Substanzen mit hohem Nebenwirkungsrisiko und geringer therapeutischer Breite auszuschleichen.
Spezielles in Langzeitinstitutionen
Gemäss der aktuellen schweizerischen SOMED Statistik (Alters- und Pflegeheime, Bundesamt für Statistik (admin.ch) lebten im Jahr 2020 rund 150 000 Personen in 1550 Langzeitinstitution. Mit etwas über 100 000 Vollzeitstellen und Kosten von 10.8 Mia sfr. ist der Langzeitbereich der zweitgrösste Markt für medizinische und pflegerische Leistungen in der Schweiz. Die Grundversorgung in Langzeitinstitutionen ist nach wie vor heterogen. Einige Häuser arbeiten mit einem «Heimarzt-System», während andere auf freie Wahl in der Grundversorgung setzen. Hinzu kommen unterschiedliche Anreize, Medikamente zu verordnen, da in 17 von 19 deutschschweizer Kantonen die Selbstdispensation zulässig und politisch verankert ist. Die Personen, die im Langzeitbereich leben, sind aber besonders vulnerabel und meist multidimensional erkrankt. Die durchschnittliche Lebenserwartung ist deutlich kürzer als bei unabhängig lebenden Personengruppen mit einem vergleichbaren Multimorbiditätsmuster. Diese Faktoren haben einen bedeutenden Einfluss auf die Polypharmazie beziehungsweise die Zahl unerwünschter Nebenwirkungen. In einer neueren Publikation aus Deutschland wurden bei 104 Bewohnerinnen und Bewohnern im Alter von rund 86 Jahren und einer medianen Medikamentenzahl von 8 pro Person insgesamt 424 sogenannte «adverse events» entdeckt. Die häufigsten waren: Verstärkung einer bereits bestehenden UrinInkontinenz (20%), gastrointestinale Probleme wie Nausea, Obstipation (13%) und psychische Verhaltensveränderungen wie Delirium, Unruhe, Aggression, Depression (13%) (6). Darum sollte gerade im Langzeitbereich bei plötzlichen Veränderung der Bewohnerinnen und Bewohnern primär an eine unerwünschte Medikamentennebenwirkung gedacht werden.
Negativlisten
Listen, die Medikamente enthalten, die im Alter nicht benutzt werden sollten, gibt es seit geraumer Zeit. Eine der ältesten wurde im Jahr 1991 von Beers speziell für Pflegeheime entwickelt (7). Seitdem wird die Liste anhand von Expertenbefragungen regelmässig, zuletzt 2019 überarbeitet (7). Die Liste eignet sich sehr gut als Nachschalgewerk, ist aber für den klinischen Alltag oder während einer «normalen» Visite in einer Pflegeinstitution relativ aufwändig.
Nationale Qualitätskriterien Medikamente im Langzeitbereich
In den Jahren 2019 bis 2021 entwickelte eine interprofessionelle Arbeitsgruppe in Zusammenarbeit mit der Schweizerischen Fachgesellschaft für Geriatrie im Auftrag des Bundesamtes für Gesundheit medizinische Qualitätsindikatoren für die stationäre Langzeitpflege. Eines dieser Kriterien betrifft die regelmässige Überprüfung (review) der aktuellen Medikation mindestens einmal pro Jahr. Die Überprüfung muss zwischen Pflege und Ärztin/ Arzt stattfinden und nachweisbar dokumentiert werden. Die Arbeitsgruppe nahm zwei Instrumente in die Erstversion des Kriterienkatalogs auf. Diese erfüllen aus Sicht der Arbeitsgruppe die Minimalkriterien für den Langzeitbereich. Bei den beiden Instrumenten handelt es sich einerseits um das NO TEARS Instrument. NO TEARS bildet das Akronym der sieben Faktoren, die im Rahmen der Prüfung untersucht werden sollen (Tab. 1). Mit diesem Instrument kann man die medikamentöse Therapie in wenigen Schritten an die aktuelle Situation der Bewohnerin oder des Bewohners anpassen. Dabei sollten zu jedem Punkt untenstehende Themen mit der Pflege besprochen werden (adaptiert nach (8)):
Zusätzliche Empfehlungen der Schweizerischen Fachgesellschaft für Geriatrie (SFGG)
Im Rahmen der Smarter Medicine Initiative Schweiz hat die SFGG zusätzlich zu obigem Tool generelle Empfehlungen zur Optimierung der Pharmakotherapie bei alten Personen und auch im Langzeitbereich publiziert, diese sind in Tabelle 2 noch einmal zusammengefasst. (www.smartermedicine.ch)
Zusammenfassung und Schlussfolgerung
In der Schweiz leben derzeit rund 150 000 Personen in Langzeitinstitutionen. Diese sind meist multidimensional erkrankt, gebrechlich und vulnerabel. Die Prävalenz der Multimorbidität und der damit verbundenen hohen Zahl an Medikamenten ist hoch. Einer der neuen BAG Qualitätsindikatoren verlangt, dass bei Personen in Pflegeheimen einmal pro Jahr eine systematische Überprüfung der aktuellen Medikation gemeinsam mit der Pflege durchgeführt werden muss. Ein hierfür praktisches Instrument ist das NO TEARS Tool, das in sieben Schritten zur Optimierung der medikamentösen Therapie führen soll.
Die systematische Anwendung eines solchen Instrumentes (und auch anderer) wird zukünftig mit grosser Wahrscheinlichkeit zur Reduktion von unerwünschten Nebenwirkungen und vielleicht sogar unerwünschten Hospitalisationen führen.
Copyright bei Aerzteverlag medinfo AG
PD Dr. med. Thomas Münzer
Geriatrische Klinik St. Gallen AG
Rorschacher Strasse 94
9000 St. Gallen
thomas.muenzer@geriatrie-sg.ch
Der Autor hat keine Interessenskonflikte im Zusammenhang mit diesem Artikel deklariert.
◆ In der Schweiz leben rund 15000 Menschen in Langzeitinstitutionen
◆ Die Prävalenz chronischer Erkrankungen und der Polypharmazie ist dort hoch
◆ Polypharmazie definiert sich als die Einnahme von ≥5 (unerwünschten) Medikamenten
◆ Neue Qualitätsindikatoren für den Langzeitbereich verlangen eine regelmässige Überprüfung der aktuellen Therapie
◆ NO TEARS ist ein praxisorientiertes hierfür gut geeignetes Instrument
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Am 10.-11. Februar fand am Universitätsspital Zürich der 9. Internationale Kongress für Gynäkologie, organisiert durch die Klinik für Gynäkologie unter der Leitung von Prof. Dr. med. Gabriel Schär, statt. Nationale und internationale Experten präsentierten in 4 Symposien aktuelle Daten in den Gebieten Allgemeine Gynäkologie, Gynäkologische Onkologie, Senologie und Urogynäkologie. Im Folgenden wird über ein Referat aus der Urogynäkologie berichtet.
Bei Praxisbeginn habe er wenig von Harnwegsinfektionen verstanden, doch damals war punkto Therapie des Harnwegsinfekts alles klar:
«Antibiotika, was sonst!», berichtete PD Dr. med. Daniele Perucchini, Zürich, eingangs seines Referates. Damals war alles noch in Ordnung. Normaler Urin war steril. Man konnte damit im Militär sogar Wunden reinigen. Heute sind wir wegen der Entwicklung von Antibiotikaresistenzen viel kritischer, was die Behandlungen mit Antibiotika anbelangt. Ein wesentlicher Grund ist die Entwicklung von Antibiotikaresistenzen. 2015 warnte der Ökonom Jim O’Neill, der im Auftrag der britischen Regierung einen Bericht erstellte, dass bis 2050 jährlich mit 10 Millionen Todesopfern zu rechnen ist, also mehr Personen, als derzeit an den Folgen von Krebs sterben.
Am 14. September 2021 beschloss das eidgenössische Parlament, aufgrund einer Motion von Maya Graf, den Kampf gegen Antibiotikaresistenzen zu verstärken. Mittlerweile hatte sich auch ein Paradigmenwechsel ereignet: Urin ist nicht steril. In der gesunden Blase einer asymptomatischen Frau finden sich (fast) immer Bakterien («Kernmikrobiom»). Es gibt «gute» Bakterien, die wahrscheinlich «schlechte» Bakterien unter Kontrolle halten. Es stellen sich daher folgende Fragen: Welche Bakterien sind «Feinde» und welche «Freunde»? Ist es sinnvoll, «krankmachende» Bakterien zu bekämpfen und gleichzeitig auch «gute» Bakterien zu vernichten oder sollen «freundliche» Bakterien vermehrt werden?
Der Referent zeigte eine Studie an Patientinnen mit Restharn, die eine Blasenentzündung hatten. Die Inokulation mit E. coli 83972 schützt vor Harnwegsinfekten durch uropathogene E. coli. Umgekehrt kann eine intraurethrale Inokulation von Gardnerella-Bakterien einen Harnwegsinfekt mit E. coli triggern, wie eine Studie an Mäusen gezeigt hat. Die Kritik gegen Antibiotika fusst also auf 3 Prinzipien: 1. Antibiotikaresistenzen, 2. Paradigmenwechsel Mikrobiom, 3. Antibiotika machen «Kollateralschäden».
Was ist ein Harnwegsinfekt?
Symptome bei jungen Frauen sind Dysurie, Algurie, Pollakisurie, evtl. Makrohämaturie. Mit zunehmendem Alter ändern sich die Symptome. Postmenopausal sind es Brennen nach Miktion, Nykturie, Drangbeschwerden, Inkontinenz (Relatives Risiko ca. 6), Unwohlsein, Unterbauch-/Rückenschmerzen, Frösteln und Nausea. Fakt ist: es gibt keinen Zusammenhang zwischen Symptomausprägung und Bakteriurie. Das ist wichtig zu wissen, so der Referent. Negative Urinkulturen gibt es auch bei symptomatischen Patientinnen, Bakterienwachstum auch bei asymptomatischen Patientinnen («asymptomatische Bakteriurie»). Bei Patientinnen mit rezidivierenden Harnwegsinfekten kann eine persistierende, asymptomatische Bakteriurie vor Rezidiven schützen, wenn keine Antibiotika gegeben werden, wie in einer wegweisenden Studie an 673 Frauen mit asymptomatischer Bakteriurie gezeigt wurde. Nach einem Jahr hatten 47% der Patientinnen, die mit Antibiotika behandelt wurden, einen symptomatischen Harnwegsinfekt und nur 13 % der Patienteninnen ohne Behandlung. Die asymptomatische Bakteriurie sollte nicht gesucht werden und auch nicht behandelt werden, hielt der Referent fest.
Häufigkeit der Harnwegsinfektionen
50% aller Frauen haben einen Harnwegsinfekt im Leben, 20 % davon haben einen weiteren Harnwegsinfekt, 80 % davon haben immer wieder Harnwegsinfekte, das sind 2.4 % aller Frauen. Eine spontane Heilung tritt in 25-50 % ein.
Unterer vs. oberer Harnwegsinfekt, unkomplizierter Harnwegsinfekt: Mehr als 97 % der Infektionen bleiben auf die unteren Harnwege beschränkt. Die Symptome sind akut auftretend, Dysurie, Algurie, Pollakisurie, Schmerzen im Unterleib. Für die Behandlung einer unkomplizierten unteren Harnwegsinfektion sind Antibiotika nicht zwingend notwendig.
Die Symptome beim oberen Harnwegsinfekt sind (klopf-)dolente Nierenlogen, stark reduzierter Allgemeinzustand, Fieber, Schüttelfrost, Kreislaufprobleme. Antibiotika (evtl. intravenös und teilweise Hospitalisation) sind indiziert. In weniger als 3 % der Fälle tritt eine Pyelonephritis auf.
Pathophysiologie von Harnwegsinfekten
Man muss unterscheiden zwischen Prä- und Postmenopause.
Die Scheide vor der Menopause weist eine geringe Biodiversität auf, Sie wird besiedelt durch Laktobazillen, die die Vagina ansäuern und antibakteriell wirkendes H2O2 und Bacteriocine (toxische Peptide/Proteine) produzieren. Laktobazillen heften sich and die Vaginalwände und schützen vor Invasion.
Die Scheide nach der Menopause zeigt eine Zunahme der Biodiversität. Laktobazillen fehlen, wodurch die Scheide basisch wird (pH7). Dies begünstigt Blaseninfekte. Es existiert kein Schutzschild an den Vaginalwänden.
Noch immer werden Antibiotika für eine unkomplizierte Harnwegsinfektion verschrieben – warum?
Viele Frauen glauben, ohne Antibiotika gehe es nicht (dies sei gefährlich), es herrscht Angst vor einer Nierenbeckenentzündung.
Die deutsche Leitlinie HWI 2017 empfiehlt: Die Diagnose einer Harnwegsinfektion und die Indikation zu einer Antibiotikatherapie sollten kritisch gestellt werden, um unnötige Therapien zu vermeiden und Resistenzentwicklungen zu reduzieren (Empfehlungsgrad B).
Sie erlässt folgendes Statement: Bei der Therapie der unkomplizierten Zystitis geht es im Wesentlichen darum, die klinischen Symptome rascher zum Abklingen zu bringen (Evidenzgrad V).
Sie empfiehlt bei der akuten unkomplizierten Zystitis eine antibiotische Therapie. Bei Patientinnen mit leichten/mittelgradigen Beschwerden kann die alleinige symptomatische Therapie als Alternative zur antibiotischen Behandlung erwogen werden. Eine partizipative Entscheidungsfindung mit den Patientinnen ist notwendig (Empfehlungsgrad B, Evidenzgrad Ib).
Antibiotika-sparende Therapie: SSI-Leitlinie
Untere Harnwegsinfektionen: Bis zur Hälfte der Harnwegsinfektionen heilen spontan ab. Antibiotika beschleunigen den Heilungsprozess um 1-2 Tage. Eine unbehandelte Zystitis scheint das Risiko einer Progression zur Pyelonephritis nicht signifikant zu erhöhen.
Für ausgewählte Patientinnen können zuerst Antibiotika-sparende Ansätze versucht werden: Keine Vorgeschichte einer Pyelonephritis, Symptomdauer ≤5 Tage.
37% der Frauen mit unkompliziertem Harnwegsinfekt waren in einer Arbeit vom Jahre 2013 bereit, initial auf ein Antibiotikum zu verzichten. Es existiert ein hoher Bedarf an therapeutischen Alternativen.
Belidorn 2014: Alleinige Therapie mit NSAR: Eine Pilotstudie mit Ciprofloxacin (3 Tage) vs. Ibuprofen (3×400 mg ergab die folgenden Resultate: 65 % der Ibuprofen-Gruppe hatte eine Heilung ohne Antibiotika, 33 % mit Antibiotika innert einer Woche. Am Tag 4 Ibuprofen mit weniger Beschwerden, keine Pyelonephritis.
2015 Gàgyor: Ibuprofen 3x400mg vs. Fosfomycin. Ibuprofen: 67% ohne Antibiotika, aber mehr und länger Beschwerden. Symptomfrei nach einer Woche: Ibuprofen 70% vs. Fosfomycin 82%. Weniger Nebenwirkungen mit Nausea oder Diarrhoe, aber 1x gastrointestinale Blutung. Pyelonephritis in 5 Fällen (2%) vs. 0.4% mit Fosfomycin. Eine Nachbefragung nach 6 Monaten ergab: Verzicht auf Antibiotika hatte keinen negativen Einfluss auf HWI-Rezidivrate (5.8% Ibuprofen vs. 11.1% AB).
2017 Kronenberg: Diclofenac 2×75 mg vs. Norflaxin 2×400 mg; Diclofenac: 38% ohne Antibiotika, aber mehr und länger Beschwerden. Beschwerdefreiheit, Median: 2 Tage Norflaxin vs. 4 Tage Diclofenac. Pyelonephritis in 6 Fällen (5 %) mit Diclofenac vs. 0 Fälle mit Norfloxacin.
2018 Vik: Ibuprofen (3×600 mg) vs. Pivmecillinam. Ibuprofen: 53% ohne Antibiotika, aber mehr und länger Beschwerden. Pyelonephritis in 7 Fällen (4 % vs. 0 mit Antibiotikum).
Diskussion: Antibiotische Therapie ist die beste Behandlung, wir können Behandlung mit Ibuprofen allein nicht empfehlen.
Eine Metaanalyse über 5 Studien ergab, dass bei erwachsenen Frauen
mit Harnwegsinfektionen Antibiotika nachweislich wirksamer sind als NSAR, was das Abklingen der Symptome und Komplikationen betrifft.
D-Mannose: E.-Coli-Bakterien suchen Kontakt zu zuckerhaltigen Andockstellen am Urothel. D-Mannose gaukelt den Bakterien Andockstellen vor, was zur Ausscheidung der Bakterien mit dem Urin führt. Die Leitlinie der DGU, AWMF von 2017 empfiehlt bei häufig rezidivierender Zystitis der Frau D-Mannose. Alternativ können verschiedene Phytopharmaka (z.B. Präparate aus Bärentraubenblättern (max. 1 Monat) Kapuzinerkressekraut, Meerrettichwurzel erwogen werden (Empfehlungsgrad C, Evidenzgrad Ib). In einer Studie zur Prophylaxe bei rezidivierendem Harnwegsinfekt wurde D-Mannose mit Nitrofurantoin und mit keiner Therapie verglichen. 80 % der Patientinnen unter D-Mannose oder unter Nitrofurantoin hatten keinen Harnwegsinfekt vs. 40 % der Patientinnen ohne Therapie. Die wesentlichen Resultate von 8 systematischen Reviews und 3 Studien in einer Metaanalyse zu D-Mannose ergaben, dass D-Manose protektiv für wiederkehrende Harnwegsinfektionen gegenüber Placebo ist, mit einer ähnlichen Wirksamkeit wie präventive Antibiotika. D-Mannose scheint gut verträglich mit minimalen ungünstigen Nebenwirkungen zu sein.
Therapiestrategien
Verzögerter Antibiotikabeginn mit der Absicht, den Antibiotikaverbrauch zu minimieren oder reduzieren: 1. Antibiotikaverschreibung in Reserve («Standby Treatment»). 2. Verzögerte empirische Antibiotikaverschreibung («Delayed Prescription»)
Ganz auf Antibiotika kann nicht immer verzichtet werden. Die Patientin ist in den Therapieplan miteinzubeziehen (Partizipative Entscheidungsfindung).
Der Referent erwähnt ferner, dass Patientinnen mit Harnwegssymptomen einen negativen Uricult aufweisen können.
Alternative Phytotherapien: Die Therapieoptionen bei komplizierten Harnwegsinfekten (Antibiotika), bei unkomplizierten Infekten (Antibiotika, NSAR, D-Mannose, Bärentraubenblätter, Senföle, pflanzliche Dreierkombination) und zur Prophylaxe (Verhaltensmassnahmen, D-Mannose, Cranberry/Preiselbeersaft (?), Senföle, Östrogene vaginal, Immunisierung) wurden bereits erwähnt.
Bärentraubenblätter: In der REGATTA-Studie wurde untersucht, ob die Erstbehandlung mit Bärentraubenblättern eine sichere und wirksame alternative Behandlungsstrategie für Frauen mit Harnwegsinfektionen darstellt und ob die derzeitige Behandlungsstrategie in der Allgemeinpraxis geändert werden könnte, indem sie eine verzögerte Verschreibung von Antibiotika und eine Verringerung des Antibiotikaeinsatzes in der Primärversorgung fördert. Die Studie zeigte, dass bei Frauen mit unkomplizierten Harnwegsinfektionen die Erstbehandlung mit Bärentraubenblättern zu einem geringeren Antibiotikaverbrauch führt, aber zu einer höheren Symptombelastung und mehr Sicherheitsbedenken als mit Fosfomycin.
Senföle: Die Therapie mit dem pflanzlichen Arzneimittel Angocin® in den Indikationen akute Sinusitis, akute Bronchitis und akute Harnwegsinfektion ist hinsichtlich ihrer Wirksamkeit vergleichbar mit der Standardantibiotika-Behandlung. Die Anwendung von unterstützenden Massnahmen und die Verabreichung von Begleitmedikamenten waren in der mit dem pflanzlichen Arzneimittel behandelten Gruppe weniger ausgeprägt. Bei den oben genannten Indikationen zeigte die mit dem pflanzlichen Arzneimittel behandelte Gruppe ein deutlich vorteilhafteres Sicherheitsprofil als die mit Standardantibiotika behandelte Gruppe.
Pflanzliche Dreierkombination: Eine weitere Therapieoption ist das Gemisch aus mehreren Pflanzeninhaltsstoffen (Kombination aus Rosmarinblättern, Tausengüldenkraut und Liebstöckelwurzel), ein traditionelles Arzneimittel, das in der Schweiz seit 2021 auf dem Markt ist. Es wirkt antiphlogistisch, analgetisch, antinozizeptiv und spasmolytisch. Eine multizentrische Studie mit 659 Patientinnen ergab, dass 83,5 % Patientinnen in der Canephron-Gruppe und 89,8 %
Patienten in der Fosfomycin-Gruppe keine zusätzlichen Antibiotika benötigten. Bei einer Nichtunterlegenheitsspanne von 15% war Canephron der Fosfomycingruppe bei der Behandlung von Harnwegsinfektionen nicht unterlegen. Die Raten unerwünschter Ereignisse waren bei beiden Gruppen ähnlich, mit höheren Raten an gastrointestinalen Störungen in der Fosfomycin-Gruppe und Pyelonephritis in der Canephron-Gruppe.
Canephron® kann dazu beitragen, die ambulante Verordnung von Antibiotika bei unkompliziertem Harnwegsinfekt zu reduzieren.
Ein Vergleich der Symptombewertung mit dem Acute Cystitis Symptom Score (ACSS) ergab eine vergleichbare Linderung der typischen Symptome einer unkomplizierten Harnwegsinfektion beim Vergleich von Canephron mit Monouril.
Intravesikale Instillationen: Intravesikale Instillationen mit Hyaluronsäure und Chondroitinsulfat bauen die Glykosaminglykan (GAG) Schicht der Blase auf und können als prophalyktische Behandlung der rezidivierenden Harnwegsinfektion eingesetzt werden. Hyaluronsäure schützt die Blasenschleimhaut und Chondroitinsulfat bindet sich an das Urothel und stellt so die Undurchlässigleit wieder her. Die Behandlung mit ialuril®Prefill wurde im SGGG-Expertenbrief «Akute und rezidivierende Harnwegsinfekte» mit dem Evidenzlevel Ia ausgezeichnet. Die Intravesikalen Instillationen mit ialuril®Prefill erfolgen wie folgt: Während des ersten Monats eine Instillation pro Woche, während des zweiten Monats eine Instillation alle zwei Wochen. Ab dem dritten Monat eine Instillation pro Monat bis zur dauerhaften Beschwerdefreiheit. Eine Metaanalyse von 8 kontrollierten klinischen Studien hat ergeben, dass ialuril®Prefill die Anzahl Harnwegsinfektionen um durchschnittlich 2.56 /Jahr reduziert. In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass unter iauril® signifikant weniger Patientinnen Harnwegsinfektionen aufwiesen als unter Fosfomycin (p < 0.01).
Prävention: Verhalten
Präventive Massnahmen sind ausreichende Flüssigkeitszufuhr, postkoitale Miktion innerhalb einer Stude, Vermeiden von Spermiziden (Kondome) zur Antikonzeption, korrekte Analtoilette, keine Desinfektionsmittel und intravaginale Spülungen, Vermeiden von Unterkühlung (kalte Füsse etc.).
Das orale Immunstimulans OM-89 (Uro-Vaxom®) enthält abgetötete fraktionierte Bakterienextrakte aus 18 verschiedenen uropathogenen Stämmen des Darmbakteriums E. coli, das für über 75 % aller Harnwegsinfekte verantwortlich ist. Eine Metaanalyse über 5 doppelblinde plazebokontrollierte Studien ergab, dass OM-89 (Uro-Vaxom) unter den Bedingungen der täglichen Praxis wirksam war.
Fazit
Aufgrund zunehmender Antibiotikaresistenz gewinnen antibiotikafreie Therapien an Bedeutung.
Intravasale Instillationen, Hyalronsäure und Chondroitinsulfat bauen die Glykosaminglykan-Schicht der Blase auf und können als prophylaktische Behandlung der rezidivierenden Harnwegsinfekte eingesetzt werden.
Die Behandlung mit ialuril ®Prefil wurde im SGGG-Expertenbrief «Akute und rezidivierende Harnwegsinfekte» mit dem Evidenzlevel Ia ausgezeichnet.
Probiotika ergeben dagegen keinen Rückgang von Harnwegsinfekten, wie eine Cochrane Datenanalyse zeigte.
